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嬰兒血管瘤（infant hemangioma,，IH）是嬰幼兒最常見的良性腫瘤,，源于血管內(nèi)皮細(xì)胞的異常增生,。常在生后幾周內(nèi)出現(xiàn)，有明確的增殖和消退過程,。雖然IH具有自限性,，但少數(shù)可影響美觀及重要器官功能，甚至危及生命,，需盡早治療,。普萘洛爾是臨床上常用的非選擇性β腎上腺素受體阻滯劑，多項研究已證實(shí)其治療IH安全有效,。其作用機(jī)制主要包括：①由周細(xì)胞介導(dǎo)的血流動力學(xué)的改變及后續(xù)效應(yīng),；②阻滯血管瘤來源的內(nèi)皮細(xì)胞和干細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程從而抑制其增殖，誘導(dǎo)血管瘤來源的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和血管瘤來源的干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化,；③抑制內(nèi)皮祖細(xì)胞的募集,；④降低促血管生成因子的水平，如血管內(nèi)皮生長因子,、基質(zhì)金屬蛋白酶等,。姜集聰?shù)染C述近年普萘洛爾治療IH作用機(jī)制的研究進(jìn)展。普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的研究進(jìn)展 姜集聰 吳建洺 高宇 作者單位：溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 育英兒童醫(yī)院皮膚科 325000 【引用本文】 姜集聰,，吳建洺,高宇. 普萘洛爾治療嬰兒血管瘤的研究進(jìn)展[J]．中華皮膚科雜志,，2020, 53（7）:573-576. doi：10.35541/cjd.20191042 【關(guān)鍵詞】 血管瘤,；嬰兒,；普萘洛爾；血流動力學(xué),；內(nèi)皮細(xì)胞,；血管內(nèi)皮生長因子類；基質(zhì)金屬蛋白酶類 臨床上可觀察到普萘洛爾治療IH起效很快,，大多數(shù)在3 d內(nèi)顏色由紅變紫，質(zhì)地變軟,。這種血管收縮的效應(yīng),，可能主要通過周細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)。普洛萘爾可以通過阻滯周細(xì)胞上的β2-AR引起周細(xì)胞收縮,，而周細(xì)胞可表達(dá)α-平滑肌肌動蛋白,，具有收縮功能。血流的減少會導(dǎo)致剪切應(yīng)力的減少,，這可能與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡相關(guān),。推測在IH中，普萘洛爾引起血管收縮減少IH的血流,，導(dǎo)致剪切應(yīng)力降低，從而促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,，達(dá)到對血管瘤的治療作用,。1. 血管瘤來源的內(nèi)皮細(xì)胞（HemEC）：HemEC能夠比正常內(nèi)皮細(xì)胞更快地增殖和遷移,，更易在體外生成血管,，是IH發(fā)病機(jī)制中的重要因素。普萘洛爾治療IH的機(jī)制可能涉及抑制HemEC增殖以及促進(jìn)其凋亡,。普萘洛爾可能通過抑制血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá),，進(jìn)而激活半胱天冬酶9和3、上調(diào)促凋亡基因p53和Bax以及下調(diào)抗凋亡基因Bcl-xL來促進(jìn)HemEC凋亡,。2. 血管瘤來源的干細(xì)胞（HemSC）：HemSC的血管發(fā)生和生成可能是IH潛在的發(fā)病機(jī)制,。普萘洛爾一方面可以通過抑制性別決定區(qū)Y框18（SOX18）轉(zhuǎn)錄因子阻止HemSC向HemEC的分化，另一方面誘導(dǎo)HemSC分化為脂肪細(xì)胞,，該過程與脂肪生成相關(guān)基因表達(dá)增加相關(guān),，并有可能涉及LIN28/let-7軸。IH可通過動員骨髓來源的內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）促進(jìn)IH的生長,，而在IH患兒的血液和手術(shù)標(biāo)本中也發(fā)現(xiàn)EPC的轉(zhuǎn)運(yùn)介質(zhì)被上調(diào),。普萘洛爾可能通過抑制Akt和MAPK/ERK途徑、下調(diào)趨化因子受體4（CXCR4）的表達(dá)來抑制基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α（SDF-1α）誘導(dǎo)的EPC動員，并干擾這些細(xì)胞的鈣庫操作性鈣離子通道（SOCE）介導(dǎo)的血管生成活性,，進(jìn)而導(dǎo)致IH消退,。增殖期IH中VEGF表達(dá)過量,，而消退期迅速減少,。而普萘洛爾治療后的IH患兒體內(nèi)的VEGF水平明顯下降，提示普萘洛爾的治療作用與VEFG降低相關(guān),。普萘洛爾可能通過抑制eNOS及PI3K/Akt/eNOS/VEGF途徑來治療IH,；還可能通過Akt信號途徑激活西羅莫司復(fù)合物（mTOR）通路，通過HIF-1α/VEGF軸發(fā)揮對血管瘤的抑制作用,。
圖1 涉及上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)的分子通路示意圖 在腎上腺素的激活下腎上腺素能受體（β?AR）會觸發(fā)G蛋白偶聯(lián)信號,，從而刺激cAMP 合成，進(jìn)而激活蛋白激酶A（PKA）和cAMP 直接活化的交換蛋白（EPAC）,，然后通過上調(diào)eNOS/VEGF,、mTOR/p70S6K/HIF?1α/VEGF等通路上調(diào)VEGF的表達(dá) 五、對基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的抑制作用MMP是負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)降解和新血管形成的一類蛋白酶,，其中MMP2和MMP9可通過降解基底膜膠原促進(jìn)新的血管形成,，與IH相關(guān)。應(yīng)用普萘洛爾之后,，IH中MMP2/9的水平明顯降低,。目前普萘洛爾在IH增殖期,、穩(wěn)定期和消退期不同階段的具體作用機(jī)制仍不十分明確,，從上面的機(jī)制我們匯總?cè)缦拢孩僭缙谥饕ㄟ^IH周細(xì)胞及抑制一氧化氮合成等，引起血流動力學(xué)改變,，從而使血管瘤顏色變淺,、質(zhì)地變軟,；②中期主要通過阻斷血管形成的信號通路,，導(dǎo)致血管瘤生長停止；③長期主要以誘導(dǎo)IH內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和IH干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化而引起腫瘤退化等,。綜上所述,，闡明普萘洛爾治療IH的機(jī)制仍是一個挑戰(zhàn)，對其作用機(jī)制的深入研究可進(jìn)一步了解IH的發(fā)病機(jī)制,，也是進(jìn)一步研究其他潛在抗IH藥物的基礎(chǔ),。
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