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通信作者：王曉玲，Email:[email protected],；姜玉武,，Email:[email protected] 作者單位：1山西省兒童醫(yī)院（婦幼保健院）藥劑科，太原 030013,；2國家兒童醫(yī)學(xué)中心,，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100045,；3河南省兒童醫(yī)院藥學(xué)部,，鄭州 450018；4復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院安徽醫(yī)院（安徽省兒童醫(yī)院）臨床藥學(xué)部,，合肥 230000,；5深圳市兒童醫(yī)院藥學(xué)部，深圳 518026,；6山東大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（濟(jì)南市兒童醫(yī)院）藥學(xué)部,，濟(jì)南 250022；7四川大學(xué)華西第二醫(yī)院藥學(xué)部,，四川大學(xué)華西第二醫(yī)院循證藥學(xué)中心,，出生缺陷與婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 610041,；8重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部,，重慶 400014；9中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛藥學(xué)部,，沈陽 110004；10大連市婦女兒童醫(yī)療中心（集團(tuán)）藥學(xué)部,，大連 116012,；11電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院，成都市婦女兒童中心醫(yī)院藥學(xué)部,，成都 611731,；12華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院藥學(xué)部，武漢 430016,；13江西省兒童醫(yī)院臨床藥學(xué)科,，南昌 330006；14廣州市婦女兒童醫(yī)療中心藥學(xué)部,，廣州 510620,；15浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院藥劑科，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,，杭州 310052,；16鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥學(xué)部,，鄭州 450052；17上海市兒童醫(yī)院,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部,，上海 200062；18天津市兒童醫(yī)院藥劑科,，天津 300134,；19南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008,；20青島大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院藥學(xué)部,，青島 266034；21首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部,，北京 100070,；22國家兒童醫(yī)學(xué)中心，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心藥劑科 上海 200127,；23湖南省兒童醫(yī)院藥學(xué)部,，長沙 410007；24國家兒童醫(yī)學(xué)中心,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,，北京 100045,；25鄭州大學(xué)人民醫(yī)院，河南省人民醫(yī)院兒科,，鄭州 450003,；26山西省兒童醫(yī)院（婦幼保健院）神經(jīng)內(nèi)科，太原 030013,；27西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科,，西安 710004；28重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,，國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室，兒科學(xué)重慶市重點實驗室,，重慶 400014,；29山東大學(xué)齊魯醫(yī)院兒科，濟(jì)南 250012,；30吉林大學(xué)第一醫(yī)院兒科,，長春 130021；31深圳市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,，深圳 518034,；32華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430016,；33四川大學(xué)華西第二醫(yī)院小兒神經(jīng)科,，出生缺陷與相關(guān)婦兒疾病教育部重點實驗室,，成都 610041；34中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科,，長沙 410008,；35中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛小兒神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110004,；36北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科,，北京 100034；37首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,，北京 100020,；38天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 300134,；39江西省兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,，南昌 330006；40國家兒童醫(yī)學(xué)中心,復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院神經(jīng)科,，上海 201102,；41中國人民解放軍總醫(yī)院兒科醫(yī)學(xué)部,中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心兒科，北京 100853,；42首都醫(yī)科大學(xué)腦重大疾病研究中心,，北京腦重大疾病研究院，北京 100069 秦倩倩和丁倩對本文有同等貢獻(xiàn) 本文刊發(fā)于 中華實用兒科臨床雜志,2023,38(10):740-748. 引用本文：秦倩倩,丁倩,劉曉玲,等.兒童常用抗癲癇發(fā)作藥處方審核建議[J].中華實用兒科臨床雜志,2023,38(10):740-748.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20230829-00136. 抗癲癇發(fā)作藥（anti-seizure medications,，ASMs）是癲癇治療中最重要的手段,，然而ASMs種類繁多，作用機(jī)制復(fù)雜,，且兒童ASMs的選擇受諸多因素影響,。目前國內(nèi)已有《臨床診療指南——癲癇病分冊（2023修訂版）》［3］、《新診斷兒童癲癇的初始單藥治療專家共識》［4］等臨床指南和共識,，但仍缺乏專門針對兒童ASMs處方審核的指導(dǎo)性文件,。為進(jìn)一步規(guī)范ASMs兒科處方審核工作，促進(jìn)臨床合理用藥,、保障患兒用藥安全,，特制定本建議，供廣大醫(yī)師,、藥師參考,。  建議1：根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物是癲癇治療的基本原則,，臨床診療指南——癲癇病分冊（2023修訂版）［3］根據(jù)不同發(fā)作類型和綜合征推薦了一線藥物,、添加藥物、可以考慮的藥物和可能加重發(fā)作的藥物,。 處方審核時應(yīng)注意,，失神發(fā)作、肌陣攣發(fā)作和強(qiáng)直/失張力發(fā)作通常不宜選用卡馬西平,、奧卡西平等,；約80%的Dravet綜合征患兒可發(fā)現(xiàn)鈉離子通道SCN1A基因，編碼電壓門控離子通道α1亞單位發(fā)生變異,，不建議使用鈉離子通道阻滯劑,，包括拉莫三嗪、卡馬西平,、奧卡西平等,；丙戊酸是多種發(fā)作類型和綜合征的首選藥，但其具有致畸性,，可引起高雄激素綜合征,，對女性生殖和內(nèi)分泌系統(tǒng)有不良影響,，慎重應(yīng)用于需要治療至生育年齡的女性［3-5］；由于嚴(yán)重的甚至致命性的皮膚反應(yīng),，不推薦卡馬西平用于人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B*1502陽性患兒,，除非獲益明顯大于風(fēng)險。 問題2：劑型選擇是否適宜,？ 建議2：對于兒童口服ASMs劑型的選擇,，歐盟推薦新生兒、嬰幼兒和學(xué)齡前兒童首選溶液劑,、糖漿劑,、混懸劑等口服液體劑；隨著年齡增長,，吞咽功能增強(qiáng),，可逐步使用片劑、膠囊劑等口服固體劑型［6］,；ASMs的注射劑型常用于頻繁發(fā)作或癲癇持續(xù)狀態(tài)患兒,。對于合并智力障礙、癲癇性腦病,、肌病等致吞咽功能差,、易嗆咳窒息的患兒，可以選用口服液體劑型,，必要時需采取鼻飼給藥,。 問題3：用法、用量是否合理,？ 建議3：多數(shù)ASMs需要從小劑量開始,，逐漸增加劑量直至發(fā)作控制或最大可耐受劑量，治療劑量強(qiáng)調(diào)個體化［7］,。用法,、用量可參考表2、3,，具體可查閱處方藥品說明書,、中國國家處方集（化學(xué)藥品與生物制品卷·兒童版）［8］、英國國家處方集（兒童版）［9］和癲癇相關(guān)診療指南,。   問題4：聯(lián)合用藥是否合理,，如何判斷？ 建議4：ASMs的藥物相互作用可以發(fā)生在機(jī)體對藥物處置過程的任何階段,，特別是由于ASMs在代謝途徑上的復(fù)雜性，相當(dāng)大的程度上影響了ASMs的選擇,，在治療方案增加和撤除藥物時需格外注意,。ASMs的代謝與排泄特點見表4,。  建議5：選擇ASMs時盡可能單藥治療，在第1種ASM治療失敗后,，可試用另一種藥物,，并加量至足夠劑量后將第1種用藥緩慢減停；如果第2種單藥治療仍無效,，推薦合理的聯(lián)合用藥［3］,。建議選擇作用機(jī)制不同的ASMs，聯(lián)合使用的藥物療效協(xié)同,、無不良的相互作用,，且無藥物不良反應(yīng)疊加/增強(qiáng)。ASMs聯(lián)合使用時可能發(fā)生的相互作用見表5,。  建議6：癲癇患兒需要合并使用非ASMs,，可能與ASMs間發(fā)生藥物相互作用。因此醫(yī)師在為癲癇患兒選擇治療藥物時,，應(yīng)當(dāng)考慮患兒同時服用的非ASMs可能產(chǎn)生的影響,，必要時進(jìn)行劑量調(diào)整。兒童常用藥物與ASMs間的相互作用見表6,。  問題5：是否存在用藥禁忌,？ 建議7：ASMs禁忌證的差異較大，建議根據(jù)處方藥品的說明書確定患兒是否有禁忌證,，同時應(yīng)注意患兒的藥物及食物過敏史,。 ASMs的禁忌證可大致分為幾種情況：（1）與藥理用相關(guān)，如巴比妥類,、苯二氮?類藥物禁用于重癥肌無力患兒,。（2）與代謝相關(guān)，如苯二氮?類藥物,、卡馬西平禁用于嚴(yán)重肝功能損害的患兒,，丙戊酸鈉禁用于有嚴(yán)重肝炎、急慢性肝炎病史患兒,、肝性卟啉癥患兒以及已知患有尿素循環(huán)障礙疾病的患兒,。（3）與循環(huán)相關(guān)，如鈉離子通道阻滯劑苯妥英鈉,、奧卡西平,、拉考沙胺等禁用于房室傳導(dǎo)阻滯患兒。（4）與藥品輔料相關(guān),，如地西泮注射液輔料中含苯甲醇,，兒童患者禁止肌內(nèi)注射，吡侖帕奈片輔料中含乳糖而禁用于乳糖過敏、罕見的遺傳性半乳糖不耐受以及Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患兒,。（5）與患兒基因相關(guān),，如丙戊酸禁用于已知患有核基因編碼的線粒體酶聚合物γ突變引起的線粒體疾病的患兒和2歲以下疑似患有POLG相關(guān)疾病的兒童。（6）與過敏相關(guān),，既往有相關(guān)藥物嚴(yán)重過敏史的患兒,。 問題6：長期處方審核主要包括哪些內(nèi)容？ 建議8：除上述處方審核要點外,，癲癇患兒長期處方審核中還應(yīng)關(guān)注：（1）處方時限應(yīng)根據(jù)《處方管理辦法》［31］結(jié)合本醫(yī)療機(jī)構(gòu)相關(guān)規(guī)定進(jìn)行審核,；（2）處方醫(yī)師資質(zhì)是否符合要求；（3）推薦優(yōu)先選擇國家基本藥物,、國家組織集中采購中選藥品及國家醫(yī)保目錄藥品,；（4）基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)可嘗試由醫(yī)聯(lián)體內(nèi)上級醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥師通過互聯(lián)網(wǎng)遠(yuǎn)程進(jìn)行處方審核，審核內(nèi)容及要點同線下要求,。 對于用藥方案穩(wěn)定,、依從性良好、病情控制平穩(wěn),、可長期使用相對固定ASMs（特殊管理藥品及對儲存條件有嚴(yán)格要求的藥品除外）治療的癲癇患者,，按照國家衛(wèi)生健康委員會2021年8月發(fā)布的《長期處方管理規(guī)范》（試行）［32］和醫(yī)院相關(guān)管理要求，開具處方量可延長至4～12周,?！短幏焦芾磙k法》［31］規(guī)定：第二類精神藥品一般每張?zhí)幏讲坏贸^7日常用量；對于慢性病或某些特殊情況的患者,，處方用量可以適當(dāng)延長,，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)注明理由?！夺t(yī)療機(jī)構(gòu)第二類精神藥品管理專家共識》［33］推薦為精神心理疾病患者或癲癇患者開具非注射劑型精二藥品,，經(jīng)主診醫(yī)師雙簽名后可延長至4周常用量。建議藥師參考上述推薦意見并結(jié)合本醫(yī)療機(jī)構(gòu)關(guān)于處方時限的規(guī)定進(jìn)行審核,。醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格判斷患兒是否符合開具長期處方的條件,，確定用藥方案安全、有效,、穩(wěn)定的情況下方可為患兒開具長期處方,。隨著分級診療制度的推進(jìn)，慢病患者在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診比例逐步上升［34］,，研發(fā)適用于互聯(lián)網(wǎng) 的處方審核系統(tǒng),，根據(jù)線上處方審核中發(fā)現(xiàn)的問題制訂適宜互聯(lián)網(wǎng) 的處方審核規(guī)則是下一步處方審核相關(guān)研究中值得關(guān)注的問題。 問題7：患兒肝,、腎功能損害時ASMs應(yīng)如何使用,？ 建議9：兒童長期使用ASMs需定期查肝、腎功能、血常規(guī)等,，應(yīng)注意丙戊酸在年齡<2歲或有遺傳代謝病的兒童發(fā)生肝損害的危險性增加,，托吡酯、唑尼沙胺有發(fā)生泌尿系結(jié)石的可能等,。肝、腎功能損害時,，根據(jù)ASMs藥代動力學(xué)特點盡量避免選擇經(jīng)損傷臟器代謝或排泄的藥物，必要時調(diào)整給藥劑量［35］,，透析患兒應(yīng)結(jié)合血藥濃度個體化治療［24］,。詳見表7。  問題8：合并常見癲癇共患病時的藥物選擇,？ 建議10：癲癇共患其他疾病非常常見,，癲癇共患病的存在不僅影響癲癇的治療康復(fù)，也降低患兒的生活質(zhì)量［3］,。同時治療癲癇共患病時應(yīng)根據(jù)共患病種類及治療藥物調(diào)整ASMs,。兒童癲癇合并常見共患病時的ASMs藥物選擇見表8。  隨著對神經(jīng)生理,、癲癇病理學(xué)研究的深入，癲癇的治療理念逐漸從以控制癲癇發(fā)作為主要目的轉(zhuǎn)變?yōu)獒槍χ虏∫蛩丶翱刂乒不疾?，未來新研發(fā)的藥物不僅旨在控制癲癇發(fā)作的癥狀,，而且專門針對癲癇的潛在生理病理機(jī)制并改變其病程，是具有疾病修飾作用的“非常規(guī)抗癲癇發(fā)作藥”［44］,。 處方審核建議參考了已發(fā)表的癲癇相關(guān)指南,、專家共識、科學(xué)研究數(shù)據(jù),，在使用過程中，需要結(jié)合醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥品配備情況,、醫(yī)師,、藥師評價反饋和新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷對處方審核形式、內(nèi)容與方法進(jìn)行總結(jié)，形成更為科學(xué)合理的處方審核模式,，處方審核建議需要定期修訂和完善。 處方審核建議的內(nèi)容是處方審核的概括性建議,，在具體某一處方審核中需綜合患兒的診療需求,、具體病情、治療特點及本醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥品供應(yīng)情況做出判斷與評價,。建議藥師加強(qiáng)與?？漆t(yī)師間的溝通,，有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)配備神經(jīng)?？婆R床藥師，建立醫(yī)師-藥師協(xié)商會診制度,，實現(xiàn)癲癇患兒治療的個體化和藥學(xué)服務(wù)全程化。 |
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