肝癌是全球最普遍且最致命的癌癥之一,，大多數(shù)患者確診時(shí)已是晚期，因此患者可選擇的治療手段很少,，不幸的是,，用于治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）的一線藥物或許并不有效，臨床治療效益也并不高,。在過(guò)去幾年里,，科學(xué)家們一直在嘗試通過(guò)分析特定的遺傳異常以及其影響疾病表現(xiàn)和進(jìn)展的方式來(lái)開發(fā)治療肝細(xì)胞癌的新方法，CTNNB1基因就是肝細(xì)胞癌中最常發(fā)生突變的基因,，其編碼著名為β-連環(huán)蛋白（β-catenin）的特殊蛋白質(zhì),；這種蛋白質(zhì)的突變版本能抵抗降解，從而就會(huì)促使其在受影響的細(xì)胞中不斷積累,，隨著時(shí)間延續(xù),，過(guò)量的β-連環(huán)蛋白就會(huì)促使Wnt信號(hào)通路失調(diào),，從而引起失控的細(xì)胞增殖，然而,，目前尚沒有針對(duì)β-連環(huán)蛋白相關(guān)通路的療法獲批,。

在此背景下，近日,，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Chinese Medical Journal上題為“Oncogenic β-catenin-driven liver cancer is susceptible to methotrexate-mediated disruption of nucleotide synthesis”的研究報(bào)告中,，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過(guò)研究采用了一種不同的方法，他們開始研究確定是否當(dāng)前的化療藥物能有效治療β-連環(huán)蛋白激活的肝癌,。老藥新用時(shí)一種非常具有吸引力的策略,，因?yàn)槠淠芙档退幬镩_發(fā)的總體成本并縮短開發(fā)的時(shí)間。

為了實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo),，研究人員首先利用12種廣泛使用的化療藥物來(lái)進(jìn)行篩選試驗(yàn),，通過(guò)利用培養(yǎng)的遺傳修飾化細(xì)胞以及接種了能表達(dá)突變CTNNB1基因的皮下腫瘤的小鼠進(jìn)行研究后，演技組合發(fā)現(xiàn),，藥物甲氨蝶呤（MTX，methotrexate）或許能有效抵御β-連環(huán)蛋白激活的細(xì)胞,，甲氨蝶呤是一種廣泛用于治療諸如銀屑病,、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和某些類型癌癥的藥物。隨后研究人員還在體外和體內(nèi)對(duì)β-連環(huán)蛋白所激活的人類肝癌細(xì)胞進(jìn)一步研究驗(yàn)證了甲氨蝶呤的有效性和選擇性,。

科學(xué)家有望利用甲氨蝶呤來(lái)治療人類肝細(xì)胞癌,。

圖片來(lái)源：Chinese Medical Journal (2023). DOI:10.1097/CM9.0000000000002816

隨后研究人員調(diào)查了促使甲氨蝶呤有效抵御β-連環(huán)蛋白激活的細(xì)胞背后的分子機(jī)制，有意識(shí)的是,，甲氨蝶呤并不能直接影響β-連環(huán)蛋白信號(hào),，通過(guò)對(duì)該藥物所產(chǎn)生的特定代謝改變進(jìn)行分析后，研究者表示,，其或許能抑制β-連環(huán)蛋白促進(jìn)的核苷酸合成,，而這種合成則會(huì)導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生。研究者Zhang說(shuō)道,，甲氨蝶呤是一種葉酸拮抗劑,，其是核苷酸代謝的抑制劑，能阻斷二氫葉酸向四氫葉酸的轉(zhuǎn)變,，從而阻礙增殖癌細(xì)胞的核苷酸合成,，進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，β-連環(huán)蛋白激活的核苷酸合成的功能失調(diào)本身首先就會(huì)促使突變細(xì)胞對(duì)甲氨蝶呤療法敏感,。

乙肝病毒誘導(dǎo)的慢性肝炎是誘發(fā)肝細(xì)胞癌的主要風(fēng)險(xiǎn)因素,，為了使得動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)更貼近臨床，研究人員開發(fā)出了具有HBV轉(zhuǎn)基因和β-連環(huán)蛋白激活肝臟的小鼠,，三個(gè)月后,，相比未治療的小鼠而言,，接受甲氨蝶呤治療的小鼠機(jī)體中腫瘤發(fā)生率明顯降低了，最大腫瘤的體積縮小了且對(duì)其體重的影響也相對(duì)較小,。研究者認(rèn)為,，甲氨蝶呤有望成為目前治療CTNNB1突變的肝癌的一線療法的替代療法。

綜上,，本文研究結(jié)果表明,，甲氨蝶呤是一種治療β-連環(huán)蛋白過(guò)度激活肝癌的潛在化療制劑，由于對(duì)甲氨蝶呤的重新定向具有風(fēng)險(xiǎn)低,、時(shí)間段,、藥物研發(fā)投入少等優(yōu)點(diǎn)，因此研究人員認(rèn)為很有必要進(jìn)行相應(yīng)的臨床試驗(yàn)來(lái)檢測(cè)β-連環(huán)蛋白突變肝癌的治療療效,。（生物谷Bioon.com）

原始出處：

Liu, Fangming,，Wu, Yuting，Zhang, Baohui, et al. Oncogenic β-catenin-driven liver cancer is susceptible to methotrexate-mediated disruption of nucleotide synthesis, Chinese Medical Journal (2023). DOI:10.1097/CM9.0000000000002816