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目前臨床治療失眠藥物主要包括苯二氮卓類受體激動(dòng)劑（BZDs）、非苯二氮卓類受體激動(dòng)劑（z-類藥物）,、褪黑素受體激動(dòng)劑,、具有催眠效果的抗抑郁藥和其他類。其中 BZDs 和 z-類藥物是治療原發(fā)性焦慮癥和焦慮性抑郁癥的首選藥物,，在治療激越,、緊張癥和酒精戒斷方面也有較好的療效。但是長(zhǎng)期連續(xù)使用此類藥物可產(chǎn)生依賴,，包括精神依賴和軀體依賴,，估計(jì)連續(xù)用藥半年以上者依賴發(fā)生率為 5%-50%。撤藥癥狀是軀體依賴的主要表現(xiàn),。1. 復(fù)發(fā),，即原有焦慮障礙或失眠，在停藥數(shù)周至數(shù)月內(nèi)再次出現(xiàn),。2. 反跳,，是原疾病的焦慮、失眠等癥狀在停藥后幾天至幾周內(nèi)比治療前更嚴(yán)重,，可持續(xù)長(zhǎng)達(dá) 3 周。3. 停藥綜合征,，是患者在停藥后出現(xiàn)了治療前不存在的新的自主神經(jīng)癥狀以及軀體功能紊亂的表現(xiàn),。停用短效苯二氮卓后，撤藥綜合征可在,；使用某些高效價(jià),、高脂溶性,、短半衰期的苯二氮卓，如阿普唑侖,，可出現(xiàn)服藥間隙的撤藥癥狀,。驟停長(zhǎng)效苯二氮卓后，可能在 1-2 周后才出現(xiàn)撤藥癥狀,。短效苯二氮卓類藥物 (如阿普唑侖) 在停藥數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)撤藥癥狀,，如反跳性焦慮，表現(xiàn)為服藥期間的焦慮或不安,、頻繁看時(shí)間,，常被誤以為是藥物依賴。三唑侖停藥后,，反跳性失眠更頻繁且嚴(yán)重,，并且夜間會(huì)出現(xiàn)自動(dòng)癥伴次日遺忘。超短效苯二氮卓（如咪達(dá)唑侖）,，撤藥癥狀以逆行性遺忘為主要表現(xiàn),。停藥后的反跳性失眠由內(nèi)源性褪黑激素節(jié)律失調(diào)而加劇。停藥綜合征通常在停止常規(guī)劑量苯二氮卓類藥物治療 4-8 個(gè)月后出現(xiàn),，如果使用更高劑量治療可能在半個(gè)月后出現(xiàn),。苯二氮卓類藥物戒斷的輕微體征和癥狀包括出汗、心動(dòng)過(guò)速,、惡心,、肌陣攣、不安,、視覺(jué)變化,、震顫、逆行性遺忘和意識(shí)模糊,。主要癥狀包括癲癇發(fā)作,、精神病性癥狀和譫妄。癲癇發(fā)作在具有誘發(fā)因素 (如腦電圖異?；蚰X損傷) 的患者中更常見(jiàn),，以及聯(lián)用可降低驚厥閾值的藥物等。在一些病例報(bào)告中,，停用唑吡坦,、扎來(lái)普隆、佐匹克隆和右佐匹克隆與復(fù)雜的睡眠行為 (包括睡眠駕駛) 有關(guān),，導(dǎo)致受傷,，或少數(shù)人因車(chē)禍、體溫過(guò)低,、用藥過(guò)量,、跌倒和槍傷而死亡,。對(duì)于服用右佐匹克隆的患者，反彈性失眠相比其它藥物更常見(jiàn),。急性停藥綜合征通常持續(xù) 2-4 周,，在使用高效、短至中等半衰期的苯二氮卓類藥物時(shí)更為常見(jiàn)和嚴(yán)重,。在停用長(zhǎng)半衰期的苯二氮卓類藥物數(shù)月后,，停藥癥狀可能持續(xù)更久。停用長(zhǎng)期使用的苯二氮卓類藥物后出現(xiàn)的持續(xù)性停藥綜合征包括焦慮,、抑郁,、精神病、認(rèn)知障礙,、失眠,、感覺(jué)現(xiàn)象 (如耳鳴、感覺(jué)異常,、疼痛,、麻木、刺痛等),、運(yùn)動(dòng)現(xiàn)象 (肌肉疼痛,、痙攣、虛弱,、震顫,、顫抖、肌陣攣) 和胃腸道癥狀 (如食物不耐受,、腹脹),。這種特征在長(zhǎng)期治療后更常見(jiàn)，可能持續(xù) 6-12 個(gè)月,，有時(shí)甚至數(shù)年,。這種綜合征很少見(jiàn)，尚缺乏確切的患病率以及易感因素?cái)?shù)據(jù),。有研究表明,，慢性失眠癥患者長(zhǎng)期服用苯二氮卓類藥物，與睡眠質(zhì)量呈負(fù)相關(guān),，提示失眠患者服用苯二氮卓類藥物時(shí)間越長(zhǎng)其睡眠質(zhì)量更差,，甚至?xí)霈F(xiàn)藥物依賴性失眠。因此,，在患者服用苯二氮卓類藥時(shí),，醫(yī)生要注意對(duì)患者進(jìn)行病情、療效以及藥物副反應(yīng)多方面的綜合評(píng)估，對(duì)療效欠佳的患者及時(shí)進(jìn)行替代治療,。即使有一定療效的患者，也應(yīng)及早替換其他治療,。在換藥,、減藥、停藥方面,，有專家學(xué)者們給出如下建議：1. 先短后長(zhǎng)：如服用兩種及以上 BZDs,，先撤短效藥，后撤長(zhǎng)效藥,，因?yàn)槎绦幍某匪幏磻?yīng)更嚴(yán)重,。2. 先快后慢：每 1～2 周減少劑量的 10%－25%，通常藥物減量的前半部分（減到初始劑量的 50%）較容易,，后半部分需要更長(zhǎng)時(shí)間,，可采用間斷服藥的方式。3. 以長(zhǎng)代短：服用短效藥物治療時(shí),，為減輕撤藥癥狀,，可以使用相當(dāng)劑量的長(zhǎng)效藥物替代，再逐漸減停,。如以長(zhǎng)半衰期的地西泮替代阿普唑侖,。一些臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)等效劑量氯硝西泮的替代有助于撤銷(xiāo)阿普唑侖的最終劑量，但證據(jù)尚不確切,。4. 其他藥物替代：逐漸減停過(guò)程中如仍出現(xiàn)明顯的撤藥癥狀,，可采用具有鎮(zhèn)靜作用的藥物，如褪黑激素激動(dòng)劑,、卡馬西平,、曲唑酮或米氮平替代，之后再逐漸減停,。5. 其他輔助治療：包括 CBT 及睡眠衛(wèi)生宣教,。1. Dubovsky SL, Marshall D. Benzodiazepines Remain Important Therapeutic Options in Psychiatric Practice. Psychother Psychosom. 2022;91(5):307-334. doi: 10.1159/000524400. Epub 2022 May 3. PMID: 35504267.2. 向小軍, 劉鐵榜, 王傳躍, 劉鐵橋, 周云飛, 阮燦軍. 苯二氮卓類藥物的不良反應(yīng)及處理 [J]. 中國(guó)藥物濫用防治雜志,2017,23(05):256-260.3. 尚正君, 張哲, 李宏偉. 慢性失眠癥藥物治療臨床分析 [J]. 中國(guó)健康心理學(xué)雜志,2021,29(02):197-200.
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