卵圓孔是心臟房間隔胚胎時期的一個生理性通道,，出生后5～7月左右，大多數(shù)人繼發(fā)隔和原發(fā)隔相互粘連,、融合形成永久性房間隔,，若未融合則形成卵圓孔未閉(PFO )。約25％～34％的成人卵圓窩部兩層隔膜未完全融合,，中間遺留一個永久性的裂縫樣缺損,。由于PFO的分流量太小，長期以來認為PFO不會造成臨床后果,。近年來,，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，PFO患者發(fā)生腦卒中,、偏頭痛,、外周動脈栓塞、減壓病等風險較正常人群呈數(shù)倍升高,，以前被認為無需治療的PFO才引起了廣大專家和學者的關注,，采用封堵PFO的方法來預防腦卒中復發(fā)事件、治療偏頭痛和斜臥呼吸-直立型低氧血癥等,。雖然大多數(shù)研究有較好的效果,，但循證研究仍有爭議。

為規(guī)范PFO封堵術的臨床應用,，國內本領域專家在借鑒國內外相關內容的基礎上,，結合我國具體情況，形成了《卵圓孔未閉處理策略：目前的認識和建議》,，以供開展此項工作時參考,。

構成PFO原發(fā)隔和繼發(fā)隔組織結構不同，原發(fā)隔為纖維樣組織,，薄,、擺動大,，繼發(fā)隔為肌性組織，較厚,。兩隔之間重疊的程度為PFO的長度,，不融合的距離為PFO的寬度或大小。PFO長度范圍為3～18mm,，平均為8mm,。PFO大小范圍從1mm～19mm不等，平均4.9mm,。McKenzie等,，尸檢發(fā)現(xiàn)，PFO第一個10年的大小為3.4mm,，第十個10年為5.8mm,，平均大小為5.1mm，女性為5.6mm,，男性為4.7mm,。

根據PFO的大小，通常將PFO分為大PFO（≥4.0mm）,、中PFO（2.0mm～3.9mm）和小PFO（≤1.9mm）三種類型,，但在臨床實踐中，靜息食道超聲心動圖（TEE）很少發(fā)現(xiàn)大PFO,。根據結構特征可將PFO分為簡單PFO和復雜PFO,。簡單PFO的特征為：長度短（＜8mm）、無房間隔瘤（ASA）,、無過長的歐式瓣（EV）或Chiari網,、無肥厚的繼發(fā)間隔（≤6mm）及不合并房間隔缺損（ASD）。不能滿足上述條件為復雜PFO,。

PFO在功能上與瓣膜相類似，正常人左心房壓力比右心房高3mmHg～5mmHg,，PFO應處于關閉狀態(tài),，一般并不引起血液分流。臨床發(fā)現(xiàn)PFO可伴左向右分流,、右向左分流（RLS）或雙向分流,，后者除外右心壓力容量增加的心臟結構功能改變或先天性心臟病晚期合并肺動脈高壓外，主要見于一過性右房壓高于左房壓如心臟舒張末期,、收縮期始,、咳嗽、大笑,、Valsalva動作等,，左側薄弱的原發(fā)隔被推開而出現(xiàn)RLS,。

反常性栓塞是指靜脈系統(tǒng)和右心房的血栓通過心臟內的交通從右心進入左心系統(tǒng)引起的栓塞。反常性栓塞發(fā)生率占動脈栓塞的2％～16％,。臨床已發(fā)現(xiàn)腦栓塞,、氣體栓塞、脂肪栓塞和潛水時發(fā)生的神經減壓病等都與反常性栓塞有密切關系,。診斷反常栓塞必備的條件是：①存在RLS（主要為PFO）,；②栓塞來源不明；③排除血流動力學異常引起的疾病,。但臨床上懷疑反常性栓塞的患者,，通常檢測發(fā)現(xiàn)下肢和盆腔靜脈血栓發(fā)生率并不高，可能與影像學檢測方法及微小血栓有關,。

PFO的大小,、RLS的多少及其結構特征等與反常性栓塞的發(fā)生密切有關。PFO越大,、RLS分流量越多,，反常性栓塞的發(fā)生率也越高。直徑>4mm的PFO,，一過性腦缺血發(fā)作（TIA）和缺血性腦卒中發(fā)生或復發(fā)危險性均明顯增加,。PFO合并ASA、VE及Chiari網更易發(fā)生反常性栓塞,，RESPECT研究亦證實合并ASA或者大量RLS的PFO患者可從封堵術中獲益,。De Castro等發(fā)現(xiàn)，原發(fā)間隔活動度與腦卒中有關,，活動度>6.5mm或靜息時有PFO-RLS為發(fā)生和再發(fā)腦卒中的高危人群,。

3.1 PFO的超聲診斷

PFO主要通過超聲心動圖診斷，包括經胸超聲心動圖（TTE）,、經食道超聲心動圖（TEE）和經顱多普勒超聲聲學造影（cTCD）,，甚至還可以用CT或核磁共振（MRI）來檢查。

3.1.1 TTE和 cTTE

成人因受各種因素如肥胖,、肺氣過多等的影響,，常規(guī)TTE對PFO檢出率很低。TTE劍下兩房切面,，PFO檢出率最高,，為最佳切面。常規(guī)TTE雖可見原發(fā)隔和繼發(fā)隔呈“搭錯樣改變”,，但即使結合彩色多普勒顯像亦很難準確測量PFO的大小,。TTE疑似PFO者可行經胸超聲心動圖聲學造影（cTTE）檢查，cTTE檢查的敏感性可達63%~100%。

cTTE檢查一般選擇心尖四腔切面,，需要先制備激活鹽水,，多推薦加血生理鹽水。先在靜息狀態(tài)下注射激活鹽水,，觀察右心微泡顯影后左心有無微泡顯影及顯影的時間和多少,；再囑患者深吸氣后，在屏氣狀態(tài)下用力憋氣,，注射激活鹽水,，當微泡進入右心時快速呼氣（Valsalva動作），觀察左心微泡顯影情況,。應注意,，Valsalva動作有效性、推注激活鹽水的時機等對cTTE結果均有影響,。有效Valsalva動作的標志是：呼氣后可觀察到房間隔凸向左心房,。

根據cTTE左心微泡顯影的時間，可判斷RLS來源于心臟內或肺動靜脈通道（PAVMs）,。顯影時間在3～5個心動周期內,，RLS多來源于PFO，超過5個心動周期多考慮為PAVMs,。目前尚沒有一項被廣泛接受的評估RLS的分級方案,，通常按靜止的單幀圖像上左心房內出現(xiàn)的微泡數(shù)量將RLS分級，0級：左心房內沒有微泡,，無RLS,；Ⅰ級：左心房內1～10個微泡/幀，為少量RLS,；Ⅱ級：左心房內10～30個微泡/幀,，為中量RLS；Ⅲ級：左心房內可見＞30個微泡/幀,，或左心房幾乎充滿微泡,，心腔渾濁，為大量分流 ,。

3.1.2 TEE和cTEE

TEE是診斷PFO的“金標準”和首選方法,。高度懷疑有心源性栓塞時行TEE檢查，可能會發(fā)現(xiàn)TTE漏診的病例,。當cTTE發(fā)現(xiàn)PF0存在RLS時,，行TEE檢查可明確房間隔解剖結構,，對PFO進行分類,，指導PFO封堵治療，如明確PFO的形態(tài),、位置,、并發(fā)缺損的數(shù)量和大小,、殘余房間隔長度、軟硬情況以及可能會影響封堵器放置的其它解剖結構,。TEE可比較準確的測量PFO大小,，值得注意的是PFO開放直徑是可變化的，有效Valsalva動作后測量的開放直徑接近其真實大小,。

與cTTE一樣,，cTEE亦可用于判斷RLS的多少。但TEE為半創(chuàng)傷性檢查,，操作過程中病人比較痛苦,，難以配合Valsalva動作，雖然這些不妨礙診斷能力,，但會影響PFO出現(xiàn)RLS敏感性,，cTEE診斷 PFO-RLS檢出率低于cTTE。

3.1.3 三維TEE

實時三維TEE是二維圖像的補充,，可以清楚的顯示PFO的形態(tài)結構,，PFO與周圍組織結構及封堵器的關系。

3.1.4 cTCD

cTCD檢測亦是檢測有無RLS的一個常用方法,，通過觀察靜息狀態(tài)下及Valsalva動作后顱腦循環(huán)出現(xiàn)氣泡的多少,，推測RLS。cTCD微泡數(shù)量分級雙側標準為：0級：沒有微栓子信號,，無RLS,；Ⅰ級：1～20個微泡信號（單側1～10個），為少量RLS,；Ⅱ級：≥20個微泡信號（單側≥10個）,、非簾狀，為中量RLS,；Ⅲ級：栓子信號呈簾狀（curtain）或淋浴型（shower）,，為大量RLS。cTCD最大優(yōu)點是無創(chuàng)傷,，缺點在于難以區(qū)分RLS的來源,。cTCD對RLS敏感性為68%-100%，特異性為65%-100%,，而cTTE特異性為97%-100%,。

3.2 PFO的臨床線索

不明原因腦卒中（Cryptogenic stroke，CS）的診斷是一種排除診斷,，PFO是否為其病因常難以判斷,。腦卒中的影像特點、病人的臨床特征及高危PFO超聲特征可以提供有價值的信息。一項對比心房顫動或PFO導致腦卒中的研究發(fā)現(xiàn),，PFO引起腦卒中更容易發(fā)生單皮層梗死（34.2%:3.1%,；p<0.001）或多發(fā)的小型散在梗死病灶（23.1%:5.9%；p<0.01）,。類似地,，在一個CS和明確PFO患者的大數(shù)據庫中，淺表分布的腦卒中亦證實與PFO的存在相關（OR值1.54,；p<0.001）,。

臨床上對于年輕人（<55歲）、缺乏易患因素,，突然出現(xiàn)的腦卒中應懷疑PFO為其病因,。部分患者有明確誘因，如長時間的空中旅行或自動駕駛后,、體力活動后如洗浴或抬重物等,。妊娠亦是一個誘因，懷孕是靜脈血栓的易患因素,。Kent等用RoPE分值嘗試分析腦卒中與PFO的相關性,，按皮質卒中、無糖尿病,、無高血壓,、不吸煙、無既往腦卒中或TIA計算分值,，發(fā)現(xiàn)RoPE分值高者,，合并PFO的可能性大。對于不明原因的偏頭痛,、特別是先兆性偏頭痛,，斜臥呼吸-直立型低氧血癥及難以解釋的動脈栓塞等都應檢測TTE/cTTE，,除外有無PFO,。發(fā)現(xiàn)PFO,，可進一步行TEE檢查，高危PFO的特征為：PFO合并ASA,、PFO合并原發(fā)間隔活動度過大（>6.5mm）,、PFO較大及有靜息RLS等。

4.1 PFO與不明原因腦卒中

4.1.1 PFO致不明原因腦卒中相關依據

缺血性卒中有 35％～40％的原因不明,。盡管發(fā)現(xiàn)跨PFO血栓支持反常性栓塞導致腦卒中這一概念,，但PFO與CS之間確切的關聯(lián)仍不清楚。Homma和Sacco報道,，46%（93/202）＜55歲的CS患者合并PFO,，而對照組僅為11%（29/271）,。Alsheikh-Ali等病例對照研究發(fā)現(xiàn)CS患者合并PFO總的OR值為2.9，而在＜55歲人群中的OR值5.1,，CS與PFO共患中，僅33%的PFO為“無辜者”,。亦有研究不支持CS與PFO相關,，這可能與腦卒中復發(fā)事件概率低，如在Di Tullio隨訪11年研究,，接近10%的患者出現(xiàn)事件,，小幅度上升的風險很難察覺有關。

4.1.2 關閉PFO預防腦卒中復發(fā)

多個臨床研究顯示,，封堵PFO是一種有效,、安全的治療方法。薈萃分析發(fā)現(xiàn),，3819例患者行經皮PFO封堵術后,，腦卒中年復發(fā)率為0.47%，TIA為0.85%,。Wahl等對比分析308例患者PFO封堵與抗凝或抗血小板藥物治療隨訪10年的結果,，發(fā)現(xiàn)封堵治療可明顯降低死亡率（0.4 vs1.1%，P=0.03）,，降低腦卒中50%,，顯著降低TIA。迄今為止,，已完成3項PFO封堵與藥物治療的隨機對照研究,，包括CLOSUREⅠ，PC和RESPECT試驗,，但由于試驗設計,、納入標準不合理，封堵器本身原因等各種因素,，除RESPECT研究結果的次要終點事件顯示,，與單純藥物治療組相比，在符合方案集分析和接受治療患者中,，使用Amplatzer PFO封堵器封堵PFO可腦卒中風險降低63.4%和72.7% 外,，三個試驗意向治療組并未達到具有統(tǒng)計學意義的主要終點。但排除使用Star Flex封堵器的CLOSURE I試驗后,，綜合RESPECT和PC試驗的進一步meta分析發(fā)現(xiàn),，使用Amplatzer PFO封堵器可明顯降低腦卒中的復發(fā)。一項隨機對照研究對Amplatzer,、Star Flex和Helex三種封堵器進行了直接對比研究,，納入2963例共9309例患者隨訪年,，與藥物組比較，Amplatzer封堵組發(fā)生腦卒中最少,，而Star Flex組不增加獲益,。預防卒中的最大可能性：Amplatzer封堵器為77.1%，Helex封堵器為20.9%,，Star Flex封堵器為1.7%,，藥物僅為0.4%。預防CS的復發(fā),，Amplatzer封堵器介入治療PFO優(yōu)于藥物治療,。更多的隨機對照研究如CLOSE、DEFENSEPFO和REDUCE試驗仍在進行中,。

4.2 PFO與偏頭痛

4.2.1 PFO與偏頭痛的相關依據

偏頭痛發(fā)生率男性為6%,，女性可高達15%~17%，但其發(fā)生機理不明,。1998年Del Sette等發(fā)現(xiàn)41%的先兆型偏頭痛及16%的對照組存在PFO-RLS,，提出了偏頭痛與PFO有關的觀點。文獻報道,，偏頭痛患者中PFO發(fā)生率為14.6%~66.5%,，先兆型偏頭痛PFO發(fā)生率可高達26.8%~96.0%。我國楊弋等發(fā)現(xiàn),，約66.1%的先兆型偏頭痛患者,、36.1%的無先兆型偏頭痛患者及28%對照組存在PFO-RLS。Heij等發(fā)現(xiàn),，PFO伴ASA才與偏頭痛相關,。 但亦有不同觀點，Davis等薈萃分析未發(fā)現(xiàn) PFO與偏頭痛存在因果關系,。

4.2.2關閉PFO治療偏頭痛

自2000年Wilmshurst等在封堵PFO預防減壓病/腦卒中時,，偶然發(fā)現(xiàn)可以減輕偏頭痛癥狀或減少發(fā)作以來，對封堵PFO治療偏頭痛進行了大量研究,。單中心報道關閉PFO治療偏頭痛療效差別較大,，先兆型偏頭痛28.6%~92.3%可治愈，4.17%~64.3%改善,；無先兆偏頭痛13.6%~82.9%治愈,，0%~68.2%改善。病例對照研究亦證實,，封堵PFO可改善83%偏頭痛,，對照組僅10%偏頭痛改善。MIST是第一個有關封堵PFO治療偏頭痛的隨機對照研究,，6個月研究結束時未達到主要終點：偏頭痛完全停止,。次要終點顯示封堵器組42%患者偏頭痛天數(shù)減少一半,。由于該研究應用的是Star Flex封堵器，存在潛在設計缺陷等因素,，其爭議頗大,。Butera等薈萃分析包括MIST試驗的11項研究，發(fā)現(xiàn)封堵PFO,，可使46%（95%CI: 25~67%）偏頭痛完全治愈,，83%（95%CI: 78~88%）偏頭痛癥狀明顯改善。2014年TCT會議公布了另一個隨機對照研究-PRIMA研究的結果,，與藥物組相比，應用Amplatzer封堵器封堵PFO后雖不能減少總的偏頭痛天數(shù),，但可明顯減少先兆型偏頭痛的天數(shù),，治愈10%偏頭痛、40%先兆偏頭痛,；亦有40%偏頭痛癥狀明顯減輕,。

藥物治療主要預防PFO患者腦卒中或TIA的復發(fā)。阿司匹林與華法林孰優(yōu)孰劣尚無定論,，PICSS研究表明,，PFO合并CS患者，服用阿司匹林組2年腦卒中復發(fā)率為13.2%,，華法林治療組2年事件發(fā)生率為16.5%,，兩組間無統(tǒng)計學差異，但是華法林組小出血風險明顯增加,。因此,，推薦抗血小板治療（阿司匹林3~5mg/kg/d或氯吡格雷75mg/d）作為首選治療。對于抗血小板治療中仍有腦卒中復發(fā)者,，或合并深靜脈血栓形成（DVT）及高凝狀態(tài)者,，可改用華法林抗凝治療。目前尚缺乏使用新型口服抗凝藥物的相關數(shù)據或經驗,。

盡管藥物治療無手術風險,，但需長期治療，出血是其最主要的并發(fā)癥,，另外患者的依從性差,。有研究表明，對于PFO合并ASA者,，即使有效的抗血小板治療,，其腦卒中復發(fā)率仍較高。

6.1.1 適應證

①CS或TIA合并PFO,，有中~大量RLS,；或使用抗血小板或抗凝治療仍有復發(fā),；或有明確DVT；②頑固性或慢性偏頭痛合并PFO,有中~大量RLS,；③PFO合并靜脈血栓或下肢靜脈曲張/瓣膜功能不全,，有中~大量RLS；④斜臥呼吸-直立型低氧血癥伴PFO,，有中~大量RLS;⑤高危PFO：PFO合并ASA或間隔活動度過大,、大的PFO、PFO合并靜息RLS,；⑥年齡18-60歲（合并明確CS,，年齡可適當放寬）。

6.1.2 相對適應證

①偏頭痛合并PFO,，有中量RLS,；②PFO伴靜脈血栓形成高危因素（長期坐位或臥床等），有中等量RLS,；③PFO伴顱外動脈栓塞,；④合并PFO的特殊職業(yè)（如潛水員、飛行員等）,；⑤臨床難以解釋的缺氧合并PFO,。

6.1.3 禁忌證

①可以找到任何原因的腦栓塞, 如心源性腦栓塞、血管炎,、動脈硬化,；②抗血小板或抗凝治療禁忌者，如3個月內有嚴重出血情況,，明顯的視網膜病,，有顱內出血病史，明顯的顱內疾??；③下腔靜脈或盆腔靜脈血栓形成導致完全梗阻，全身或局部感染,，敗血癥,，心腔內血栓形成；④ 妊娠,；⑤合并肺動脈高壓或PFO為特殊通道：⑥急性腦卒中2周以內,。

6.2 封堵PFO圍術期管理

6.2.1 術前準備

在簽署知情同意書之后，患者應接受詳細的臨床檢查,，包括臨床癥狀評定,、其他心腦血管疾病、肺動脈壓力評定以及PFO解剖學評估等,，并完善相關實驗室檢查,。應行頭顱CT或MRI檢查,，評價腦卒中；行下肢靜脈超聲檢查,，了解靜脈瓣功能或靜脈血栓狀況,。所有患者均應完成cTTE及TEE檢查，評估PFO-RLS多少,，PFO解剖特征,、有無血栓及與周圍組織的關系。

所有患者術前48h口服阿司匹林3~5mg/kg,每日1次,，氯吡格雷75mg,，每日1次，術前1h可給予預防性抗生素,。

6.2.2 植入操作

PFO封堵過程與ASD封堵過程基本相似,，但有其特殊性。PFO封堵難點之一就是導管如何通過PFO通道,。1/3的患者導絲或導管就可直接通過PFO,。1/3的患者需多功能導管引道,，當導管頭端位于肝靜脈水平以下,，且指向脊柱方向時，將導絲朝向房間隔方向前送,，可通過PFO,。如果將導絲J形頭端拉直仍不能通過PFO，則需要在后前位透視下,，用多功能導管頭端沿房間隔中部滑動尋找PFO,。一旦導管頭端到達卵圓窩區(qū)域，則從8點到2點的位置,，前后旋轉導管,，以使其通過PFO。亦可在右心房的下部,，先將導管指向患者左側（3點鐘方向）,，邊前送導管邊順時針向后旋轉導管大約1/4圈（6點鐘方向），操作應輕柔連續(xù)完成,，有時需要重復這一操作,。僅在極少數(shù)情況下需要使用直頭泥鰍導絲或可操控的冠狀動脈導絲通過PFO。一般不主張經房間隔穿刺通過卵圓孔,。

封堵PFO與ASD另一不同點在于對大小的判斷,。封堵ASD時，需測量最大徑,，但封堵PFO更注重其結構特點,。應用Star Flex和Helex封堵器時,，要根據PFO最大直徑選擇封堵器，需用球囊測量PFO伸展經,。應用Amplatzer 封堵器,，一般不考慮PFO開放直徑，故不需要球囊測量,。但對于PFO合并ASA或巨大PFO,，考慮應用ASD封堵器，根據球囊測量伸展經能更合理選擇封堵器,。

雖然國外臨床先后使用CardioSEAL/Star Flex 封堵器,、Amplatzer ASD或PFO封堵器、Helex封堵器和PremereTM PFO封堵系統(tǒng)等,，但我國僅批準Amplatzer PFO封堵器或國產類似封堵器用于臨床,。Amplatzer PFO封堵器形態(tài)類似于ASD封堵器，其型號有18/18mm,、18/25mm,、30/30mm和25/35mm，封堵器右盤大于左盤,。

封堵PFO推薦使用專用封堵器,。ASD封堵器由于大小難以選擇，易過大選擇封堵器等原因,，不推薦應用于PFO封堵,。但對于PFO合并房間隔瘤及巨大PFO者有優(yōu)勢。大多數(shù)PFO,，可先常規(guī)嘗試選擇18/25mm中等大小封堵器,，如用力不大就將左房傘拉人右房，則需換25/35mm封堵器,。對于PFO合并巨大ASA,；長管形的PFO；第二間隔特別厚或粗大的主動脈根部凸出并緊靠卵圓窩,，而擔心封堵器的盤片對主動脈造成侵蝕,，則直接選擇25/35mm或30/30mm的PFO封堵器。成人很少使用18/18mm封堵器,。大的封堵器能完全覆蓋整個PFO裂隙,，但不能緊貼房間隔，易與主動脈之間相互摩擦,，有侵蝕心房壁的可能,。小的封堵器與房間隔緊貼好，可避免侵蝕心房游離壁，但有可能部分覆蓋PFO的裂隙,，尤其是封堵器位置放偏時,，常有殘余分流。 因此,，選擇合適額封堵器非常重要,。

6.2.3 術后用藥與隨訪

術后常規(guī)肝素抗凝48小時，口服阿司匹林3～5 mg/kg/ｄ,，6個月及氯吡格雷75mg/ｄ,，3個月。有心房顫動者口服華法林,。術后3個月,、6個月和1年應復查超聲心動圖，除了解封堵器位置,、有無封堵器血栓及心臟結構外,，重點應作cTTE或cTCD檢查，判斷有RLS,。封堵器并發(fā)癥與ASD一樣,，但更少見和安全。主動脈侵蝕很罕見,，主要警惕有無新發(fā)心律失常,，文獻報道，應用Star Flex封堵器術后新發(fā)心房纖顫7.5%,，而Amplatzer封堵器為3.1%,，封堵器觸發(fā)心房纖顫約1%,。

大部分外科修補PFO已被經皮封堵所替代,，現(xiàn)多應用在特殊情況下，如在其他心臟疾病的外科治療中發(fā)現(xiàn)PFO的存在,。

對于臨床上確診PFO的患者,，可按下列流程選擇治療方案。

PFO患者建議治療方案

*高危因素：PFO合并ASA或房間隔活動度過大,、PFO伴有靜息RLS及PFO較大,、PFO合并Chiari網或過長的EV等解剖特征。