一,、COVID-19概述

冠狀病毒

     冠狀病毒是在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的一組病毒，可發(fā)生于人類,、蝙蝠和鳥類;

     病毒膜上的刺突蛋白 (S蛋白)與“王冠”相似;

     已確定影響人類健康的七種冠狀病毒株,，其中四種主要導(dǎo)致輕癥疾病，三種導(dǎo)致嚴(yán)重的,、潛在的致命性疾病;

    229E,、NL63、OC43和HKUI通常會引起人類輕微的類似感冒的癥狀;

     SARS-CoV,、MERS-CoV及SARS-CoV-2可導(dǎo)致嚴(yán)重疾病

二,、COVID-19感染神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制

SARS-CoV-2感染的細(xì)胞機(jī)制

SARS-CoV-2與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)的有很高的親和力;SARS-CoV-2膜上的SI亞基與ACE2受體結(jié)合,，使其RNA進(jìn)入健康細(xì)胞，進(jìn)行復(fù)制,、翻譯等過程,，從而攻擊有機(jī)體。

SARS-CoV-2對各個系統(tǒng)的攻擊

ACE2受體不僅存在于支氣管上皮細(xì)胞,，心肌細(xì)胞,，胃腸道、腎臟及膀胱上皮細(xì)胞也廣泛存,。也存在嗅覺上皮細(xì)胞,、血管內(nèi)皮細(xì)胞、腦神經(jīng)元,、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞中,。

COVID-19感染神經(jīng)系統(tǒng)的機(jī)制

SARS-CoV-2對神經(jīng)系統(tǒng)的直接作用

1.與嗅覺系統(tǒng)上皮細(xì)胞的支持細(xì)胞和干細(xì)胞的ACE2 受體結(jié)合

    通過反向軸突轉(zhuǎn)運到下一級神經(jīng)元,，最后感染神經(jīng)系統(tǒng);SARS.CoV,、MERSCoV和HCOVOCR43也可通過以下方式侵入大腦嗅覺神經(jīng)元，間接為SARSCoV-2通過嗅覺通路進(jìn)入大腦提供了證據(jù)

2與血管內(nèi)皮細(xì)胞中的ACE2受體結(jié)合

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的主要成分;·有研究電子顯微鏡圖像顯示SARSCoV-2還可通過胞吞和胞吐作用進(jìn)入血管內(nèi)皮細(xì)胞,，實現(xiàn)病毒細(xì)胞間轉(zhuǎn)移,。

3與免疫細(xì)胞中的ACE2 受體結(jié)合

利用參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞.粒細(xì)胞和單核細(xì)胞通過血腦屏障;

“特洛伊木馬”機(jī)制: 病毒感染引起的免疫反應(yīng)后，巨噬細(xì)胞攜帶病毒通過血腦屏障,，錨定在特定的細(xì)胞中

SARSCoV-2對神經(jīng)系統(tǒng)的間接作用

     炎癥風(fēng)暴是指一種不受控制的過度炎癥反應(yīng),，從局部開始在體循環(huán)內(nèi)進(jìn)一步擴(kuò)散。當(dāng)人體免疫系統(tǒng)不能對SARSCoV2產(chǎn)生適當(dāng)?shù)倪m應(yīng)性免疫反應(yīng)時,，病毒的持續(xù)存在和固有免疫機(jī)制的作用,，可導(dǎo)致細(xì)胞因子處于高炎癥狀態(tài)風(fēng)暴。

     與SARS·CoV 和 MERS-COV 一樣,，感染了SARS-CoV-2 的患者的促炎因子水平升高包括TNFa,、IFN-y 和 IL-6.特別是COVID·9 患者的抗炎因子水平也表現(xiàn)出了升高的趨勢，例如IL-2,、IL-4 和IL-10,。這可能是因為 IL-6 可以下調(diào)內(nèi)皮內(nèi)粘附和緊密連接蛋白，增加微血管內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞旁通透性從而影響血腦屏障的完整性,。

三,、COVID-19急性期或亞急性期神經(jīng)系統(tǒng)改變

中神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)表現(xiàn)

腦血管疾病

      一項1683名COVID-19患者的研究顯示,，23人 (1.4%) 發(fā)現(xiàn)腦血管疾病。其中17名患者為腦缺血 (73.9%),，5例為腦內(nèi)出血 (21.7%),，1例為可逆性后部白質(zhì)腦病綜合癥(PRES)。

各國報告的腦血管疾病發(fā)病率存在顯著差異,，可能有以下原因：

這6項研究為回顧性研究,，數(shù)據(jù)選擇存在偏差，未來需要更多的前瞻性研究來驗證這一結(jié)果;其中有兩項急性缺血性卒中發(fā)生率較低的研究,，他們對所有住院患者或100%的重癥監(jiān)護(hù)患者和 75% 的普通病房進(jìn)行了預(yù)防性抗血栓治療,。

其他神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)

嗅覺障礙是COVID-19 急性期患者最常見的癥狀之一，其特點是病毒感染后嗅覺減弱或喪失,，研究發(fā)現(xiàn)嗅覺障礙可能不僅是呼吸道癥狀之前的首發(fā)癥狀,，但是，各國報告的嗅覺障礙發(fā)生率不同;

癲癇是一種病因復(fù)雜的疾病,，從生理機(jī)制的角度將其定義為一種由腦神經(jīng)元過度放電引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病;

(1)無癲癇病史和家族史,。病毒感染后可出現(xiàn)癲癇癥狀，可伴有腦血管疾病,。(2)患者有控制良好的癲癇病史,，感染后復(fù)發(fā)。

四,、COVID-19短期隨訪神經(jīng)系統(tǒng)改變

大腦微結(jié)構(gòu)改變

輕癥(MG) 19人,，重癥(SG) 32人;

31名年齡和性別匹配的健康對照(NC)。

與NC組比較,，SG組左側(cè)島葉,、海馬和顳上回的皮質(zhì)厚度均顯著減少，NC組與MG組,，MG組與SG組之間均無顯著性差異(P>0.05);左側(cè)海馬皮質(zhì)厚度與PCT呈負(fù)相關(guān),。

有研究表明海馬體積對壓力的嚴(yán)重程度很敏感，所以海馬的損傷可以部分歸因于應(yīng)激事件的影響,，部分歸因于缺氧或其他過程;

左側(cè)腦島,、海馬和顳上回均為邊緣系統(tǒng)的重要組成部分，因此邊緣系統(tǒng)可能存在新冠肺炎感染的脆弱性,，這可能與邊緣系統(tǒng)富含ACE2受體有關(guān),。

全腦血流量

相比于NC，SG組CBF明顯減低,，峰值位于左側(cè)腦島,，且左側(cè)島葉的平均CBF值與PCT呈正相關(guān)

相比于MG，SG組在雙側(cè)額上內(nèi)側(cè)回及雙側(cè)島葉CBF值明顯降低N(組與M(i組之間無顯著差異

     血腦屏障的破壞或功能障礙可伴隨缺氧,，從而導(dǎo)致整體皮質(zhì)血流量減少并且住院時炎癥反應(yīng)越重,，對腦區(qū)腦血流影響越嚴(yán)重,。

大腦微結(jié)構(gòu)改變一皮層下核團(tuán)體積及血流量

      預(yù)處理獲得了14個皮層下核團(tuán)，即雙側(cè)尾狀核,、殼核,、丘腦、蒼白球,、海馬,、杏仁核及伏隔核.

COVID-19長期隨訪神經(jīng)系統(tǒng)改變

     在新冠患者康復(fù)一年后，其放射冠,、胼胝體及上縱束存在持續(xù)性的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的改變,。

     相較于沒有ICU住院史的患者，總性期有ICU住院史的患者存在脅脹休體部的白質(zhì)異常,。

     住院時間越長,，隨訪時間越短的患者其白質(zhì)越趨于異常

    本研究揭示了新冠康復(fù)患者一年后腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的異常，探討了造成白質(zhì)微結(jié)構(gòu)異常的預(yù)測因子,，對新冠康復(fù)患者的預(yù)后及護(hù)理具有重要意義

      無論最初的疾病嚴(yán)重程度如何,，患者的身體和心理健康都會隨著時間的推移而改善。隨訪 2年時,，出院康復(fù)者中至少出現(xiàn)1種新冠肺炎長期影響的比例為 55%(650/1190),，相較于6個月時明顯下降 (68%,，777/1149),，其中疲勞或肌肉無力最常見的癥狀

      隨訪 6個月時，存在呼吸困難 (mMRC 評分21)比例為 26%(288/1104),，到2 年時這一比例明顯降低至 14%(168/1191):存在焦慮或抑移癥狀比例從 6個月時23%(256/110) 降低至2 年時的 12%(143/1191),。

與普通人群相比，新冠康復(fù)者在初次感染 2 年后的健康狀況往往較差,，這表明一些患者需要更多時間才能完全康復(fù)

約半數(shù)新冠康復(fù)者出院 2 年仍存在新冠肺炎長期影響,，例如疲勞和睡眠困難。且存在新冠肺炎長期影響人群的生活質(zhì)量,、運動能力,、心理健康狀況相對較差，醫(yī)療保健服務(wù)使用頻率更高,，

總結(jié)

     神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能為COVID-19感染的首發(fā)癥狀,，提高對其認(rèn)識有利于COVID-9感染患者早發(fā)現(xiàn)、早診斷,、早隔離,、早治療:

     傳統(tǒng)的成像序列(FLAIR、DWI)在急性期很重要,，而非傳統(tǒng)的成像序列 (DTIDKINODDI,、BOLD)對于檢測長期神經(jīng)精神后遺癥更有意義,。大部分COVID-19肺炎患者在從急性或亞急性疾病中恢復(fù)良好，但隨訪發(fā)現(xiàn)COVID-19康復(fù)患者不僅出現(xiàn)了腦微結(jié)構(gòu),、功能改變,，同時也發(fā)生了多種神經(jīng)精神認(rèn)知后遺癥持續(xù)關(guān)注及全面了解病毒對神經(jīng)系統(tǒng)的長期影響，對于制定有效的后遺癥預(yù)防和管理策略具有重要意義,，并可能為未來公共衛(wèi)生危機(jī)中神經(jīng)系統(tǒng)損傷提供重要線索,。