過(guò)去的研究表明，衰老會(huì)擾亂大腦中原本穩(wěn)定的基因表達(dá)模式,，開(kāi)啟調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)的基因,，關(guān)閉負(fù)責(zé)蛋白質(zhì)和膠原蛋白合成的基因。炎癥和免疫反應(yīng)會(huì)影響髓鞘的完整性,，髓鞘是神經(jīng)周圍的絕緣層,，負(fù)責(zé)在大腦中傳遞信號(hào)。在衰老研究中,，白質(zhì)（white matter）一直是一個(gè)相當(dāng)被忽視的領(lǐng)域,，通常關(guān)注的是像皮層（cortex）或海馬體（hippocampus）這樣的神經(jīng)元密集區(qū)域。,，在這篇文章中,，白質(zhì)作為一個(gè)特別容易衰老的區(qū)域出現(xiàn)，這一事實(shí)開(kāi)啟了新的,、有趣的假設(shè),。

記憶力下降，空間感變差,，學(xué)習(xí)新東西的速度變慢……上了年紀(jì),，這些信號(hào)常常提醒我們大腦正在老化，有時(shí)還是阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的癥狀,。而在認(rèn)知能力衰退的背后,，大腦內(nèi)部以及腦細(xì)胞里發(fā)生了哪些變化？怎樣可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)這些分子變化？

日前,，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院知名神經(jīng)科學(xué)家Tony Wyss-Coray教授的研究團(tuán)隊(duì)在頂尖學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》發(fā)表論文,，根據(jù)小鼠研究得到了一個(gè)頗為令人意外的答案。他們發(fā)現(xiàn),，大腦老化時(shí),，最明顯的基因表達(dá)變化發(fā)生在白質(zhì)中。此外,，他們還測(cè)試了兩種備受關(guān)注的延壽方法——熱量限制,、輸注年輕血液，如何影響與衰老相關(guān)的基因表達(dá)變化,。

大腦根據(jù)顏色大致可以分為“灰質(zhì)”和“白質(zhì)”,，灰質(zhì)是神經(jīng)元胞體集中的區(qū)域，被認(rèn)為對(duì)大腦的高級(jí)功能至關(guān)重要,，因此備受關(guān)注,。相比之下，更為深層的大腦白質(zhì)得到的關(guān)注沒(méi)有那么多,。白質(zhì)主要由包裹著白色髓鞘的神經(jīng)纖維組成,，像海底光纜一樣，負(fù)責(zé)在整個(gè)大腦傳遞神經(jīng)信號(hào),。用Wyss-Coray教授的話說(shuō),，在衰老研究領(lǐng)域，白質(zhì)是常被忽視的區(qū)域,。

在這項(xiàng)研究中,，科學(xué)家們分析了年齡從3個(gè)月到27個(gè)月不等的近60只小鼠，將它們的大腦半球細(xì)分為15個(gè)區(qū)域,，使用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)分析出了每個(gè)腦區(qū)的細(xì)胞基因表達(dá),。通過(guò)這種方法，研究人員確定了在這些腦區(qū)最為常見(jiàn)且表達(dá)量存在差異的十幾個(gè)基因,，并由此開(kāi)發(fā)了一套衰老評(píng)分體系,，用來(lái)評(píng)估各個(gè)腦區(qū)的基因活動(dòng)如何隨年齡增長(zhǎng)而變化。

▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

結(jié)果發(fā)現(xiàn),，小鼠的大腦白質(zhì)是最早出現(xiàn)基因表達(dá)變化的區(qū)域,，在小鼠12~18個(gè)月大（相當(dāng)于人類50歲左右）就顯示出明顯的基因表達(dá)變化。相比之下,，白質(zhì)區(qū)域的膠質(zhì)細(xì)胞群體有更明顯的老化加速現(xiàn)象,，而灰質(zhì)的神經(jīng)元群體在基因表達(dá)的變化上更多顯示出區(qū)域特異性。

盡管還不能確切地知道白質(zhì)中的基因表達(dá)變化如何影響記憶和認(rèn)知,，不過(guò)研究人員推測(cè),，這可能與調(diào)節(jié)炎癥和免疫反應(yīng)的基因被開(kāi)啟有關(guān),，導(dǎo)致髓鞘的完整性受到破壞。這些推測(cè)有待后續(xù)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證,。

在先前的研究中,，Wyss-Coray教授的團(tuán)隊(duì)曾開(kāi)展過(guò)一組經(jīng)典的實(shí)驗(yàn)，就是給老年小鼠輸注年輕小鼠的血漿,，發(fā)現(xiàn)有助于老化的大腦恢復(fù)活力,。此次利用新的基因表達(dá)評(píng)估方法，研究團(tuán)隊(duì)再度驗(yàn)證了這種方法帶來(lái)的效果,，還與另一種常用的抗衰老策略——飲食干預(yù)進(jìn)行了比較,。

研究人員在小鼠邁入老年階段時(shí)開(kāi)始采取干預(yù)措施，持續(xù)4周,，然后重點(diǎn)檢查了隨衰老發(fā)生基因表達(dá)變化的腦區(qū),。結(jié)果顯示，熱量限制導(dǎo)致了與晝夜節(jié)律相關(guān)的基因開(kāi)啟,，而輸注年輕血液開(kāi)啟了參與干細(xì)胞分化和神經(jīng)元成熟的基因。

有趣的是,，他們發(fā)現(xiàn)兩種干預(yù)衰老的方法似乎作用于完全不同的大腦區(qū)域,。研究作者認(rèn)為，這表明要提高老年的認(rèn)知能力,，大腦中可能存在多個(gè)區(qū)域的多條通路,。

研究團(tuán)隊(duì)還考察了與三種神經(jīng)退行性疾病——阿爾茨海默病、帕金森病和多發(fā)性硬化——相關(guān)的基因如何隨年齡增長(zhǎng)發(fā)生表達(dá)變化,，這三種疾病通常影響特定的腦區(qū),。他們觀察到，幾種疾病相關(guān)基因的表達(dá)分布都在老年小鼠的大腦中發(fā)生了變化,，然而并不限于該疾病通常影響的典型腦區(qū),。事實(shí)上，有大量神經(jīng)退行性疾病患者并非家族性遺傳,，這些新發(fā)現(xiàn)或?qū)槔斫夂透深A(yù)散發(fā)性病例帶來(lái)啟發(fā),。

參考資料：

[1] Oliver Hahn et al., (2023) Atlas of the aging mouse brain reveals white matter as vulnerable foci. Cell Doi: https:///10.1016/j.cell.2023.07.027

[2] Stanford Medicine-led research identifies gene 'fingerprint’ for brain aging. Retrieved Aug. 18, 2023 from https://med./news/all-news/2023/08/brain-aging-genes.html