流行病學

DKD的定義與診斷

DKD評估指標及臨床價值

一、DKD臨床分期

參考2012年改善全球腎臟病預后組織（kidney disease：improving global outcomes,，KDIGO）發(fā)布的CKD評估與管理臨床實踐指南中提出的病因-腎小球濾過率-白蛋白尿（cause-glomerular filtration rate-albuminuria,，CGA）分期^［ 29 ］，G代表eGFR程度,，A代表UACR程度,，診斷分期用G1~5、A1~3表示（ 表3 ）?，F(xiàn)T2DM建議采納多項指南推薦的CGA分期,，T1DM采用Mogensen分期（ 表4 ）。

二,、DKD腎小球病變評估

1.臨床評估：DKD腎小球病變評估主要參考尿蛋白,，如UACR、24 h尿蛋白定量和尿蛋白電泳,。尿蛋白量越多,、分子量越大及大分子蛋白比例越高，反映DKD腎小球病變程度越嚴重,。

2.病理分級：腎小球病變是DKD最具特征性的病理改變,，包括腎小球體積增大、彌漫性腎小球基底膜增厚,、系膜增生、Kimmelstiel-wilson結(jié)節(jié)形成,、足細胞密度和（或）數(shù)量減少及滲出性病變等,。推薦使用2010年腎臟病理學會國際專家組制定的DKD腎小球病理分級標準^［ 30 ］，適用于T1DM和T2DM患者,。根據(jù)腎臟組織光學顯微鏡,、電子顯微鏡、免疫熒光染色的改變對腎小球損害進行分級（ 表5 ）,。

三,、DKD腎小管間質(zhì)及血管病變

研究證實，腎小管間質(zhì)病變在CKD的進展中起著重要作用^［ 31 ］,，其病變與腎臟功能惡化的相關性較腎小球更為密切,，而腎血管病變也與腎臟預后相關^［ 32 ］。病理分級參考2010年腎臟病理學會腎間質(zhì)小管及血管病變的病理分級標準^［ 30 ］,，進行DKD腎間質(zhì)小管及血管病變評分（ 表6 ）,。

四,、DKD腎臟影像學評估

盡管腎活檢是評估和診斷DKD的金標準，但因其有創(chuàng),、風險高,、可重復性差，在實際DKD臨床診療中開展難度較大,。建議采用影像學手段（B超,、CT、MRI等）結(jié)合UACR,、eGFR進行多維度綜合評估腎臟進展,、纖維化程度及血流動力學改變^［ 33 ］。腎臟超聲簡單,、無創(chuàng),，推薦常規(guī)行腎臟超聲檢查評估腎臟形態(tài)，排除尿路梗阻,、腎動脈狹窄等其他疾病,。

一,、分期辨證

1.微量白蛋白尿期：多見于A2,、G1~3期，此期責之糖尿病日久,，氣陰兩虛,，主要病位在脾在腎，全身表現(xiàn)不顯,，腎功能正?；蜉p度下降。

2.臨床蛋白尿期：多見于A3,、G2~3期,，氣陰兩虛日漸加重，濕瘀互結(jié)于腎，腎絡受損,，精微外泄日重,，出現(xiàn)顯性蛋白尿及水腫，腎功能輕~中度損害,。

3.腎功能不全期：多見于A2~3,、G4~5期，病情持續(xù)進展,，陰陽兩虛,，腎臟衰敗，濁毒泛濫,，腎功能重度下降,，病變可累及全身臟腑，大量蛋白尿,、水腫加重,，直至腎衰竭。

二,、常見證型

參考《糖尿病中西醫(yī)結(jié)合診療規(guī)范》^［ 34 ］及《糖尿病中醫(yī)藥臨床循證實踐指南（2016版）》^［ 35 ］中的證候分類,，初步擬定DKD辨證分型，主要有氣陰兩虛證,、脾腎陽虛證,、陰陽兩虛證和腎虛瘀毒證。

（一）主要證候

1.氣陰兩虛證：（1）主癥：①神疲乏力,；②咽干口燥,；③五心煩熱。（2）次癥：①潮熱盜汗,；②納差,；③大便干燥；④形瘦多食,。（3）舌脈：舌質(zhì)紅,，苔少或薄黃而干，脈細數(shù),。（4）證型確定：主癥和舌象必備，加次癥2項以上,，參考脈象,。（5）證機概要：消渴日久，郁熱蘊結(jié),，耗傷津液,，氣陰兩虛。此證多見于早期DKD，微量白蛋白尿期（A2,、G1~3期）,。

2.脾腎陽虛證：（1）主癥：①尿濁多泡沫；②面足水腫,；③大便溏?。虎苄魏?。（2）次癥：①氣短懶言,；②納呆脘滿；③小便清長或短少,。（3）舌脈：舌質(zhì)淡或淡暗,，舌邊齒痕，脈沉細無力,。（4）證型確定：主癥和舌象必備,，加次癥2項以上，參考脈象,。（5）證機概要：病程遷延,，陰損及陽，脾腎陽虛,，水濕泛溢,。此證可見于臨床期DKD，臨床蛋白尿期（A3,、G2~3期）,。

3.陰陽兩虛證：（1）主癥：①腰酸腰痛；②畏寒肢冷,；③面色蒼白無華,。（2）次癥：①大便泄瀉；②水腫,；③口干欲飲,。（3）舌脈：舌紅胖，脈沉遲,。（4）證型確定：主癥和舌象必備,，加次癥2項以上，參考脈象,。（5）證機概要：病久,，腎臟陰傷陽虧，五臟耗傷,，氣血乏源,。此證多見于晚期DKD，腎功能不全期（A2~3、G4~5期）,。

4.腎虛瘀毒證：（1）主癥：①反復水腫,，伴胸腹腔積液；②惡心,、嘔吐,；③尿少或無尿；④萎靡嗜睡,。（2）次癥：①便秘,；②肌膚瘙癢；③口中穢臭,。（3）舌脈：舌體胖大,，舌質(zhì)紫黯，苔垢膩,，脈沉遲,。（4）證型確定：主癥和舌象必備，加次癥2項以上,，參考脈象,。（5）證機概要：濁毒內(nèi)蘊，瘀血阻滯,，五臟六腑氣化衰敗,。此證候多見于晚期DKD，腎功能不全期（A2~3,、G4~5期）,。

（二）兼夾證

1.濕熱證：兼見胸滿煩悶，納呆泛惡,，小便灼熱澀痛,，口苦口黏，頭沉重,，大便黏膩,，舌苔黃膩，脈滑數(shù),。

2.血瘀證：兼見舌色紫黯,，肢體麻木、刺痛,，舌下靜脈迂曲,，瘀點瘀斑，脈沉弦澀,。

上述DKD分期辨證在臨床上并非絕對，證候可單獨出現(xiàn)，也可相兼出現(xiàn),，臨床應在辨別單一證候的基礎上,，辨別復合證候。對每個患者要進行具體地辨證與辨病,，實行病證合參,、個體化治療。同時,，隨著DKD病情進展,，證候可出現(xiàn)動態(tài)變化，需認真甄別,。

一,、早期篩查

早期篩查、及時診斷DKD對于阻止疾病進展至ESKD至關重要,。研究顯示,，僅UACR篩查即可減少ESKD達28.3%^{［ 36 , 37 ］}。T2DM患者在診斷時即可伴有腎臟病變,，確診T2DM后應立即進行腎臟病變篩查,，包括尿常規(guī)、UACR和eGFR,，以后每年至少篩查1次,。T1DM患者可在糖尿病診斷5年后篩查腎臟病。進行科普宣教,，提高患者監(jiān)測,、隨訪的依從性。

二,、一般治療

改善生活方式,，包括飲食治療、運動,、減重,、戒煙、限酒,、限鹽等,，有利于減緩DKD進展，保護腎功能,。研究顯示,，低蛋白飲食（每日0.6~0.8 g/kg）和正常蛋白飲食（每日>1.0 g/kg）的eGFR及尿蛋白差異無統(tǒng)計學意義^［ 38 ］,。因此，對于非透析DKD患者,，蛋白質(zhì)攝入應約為每日0.8 g/kg,，不主張過度限制蛋白質(zhì)攝入^［ 39 ］。膳食應限制鹽的攝入,，對于是否需要低鈉飲食,，2015年KDIGO會議認為，低鈉飲食能加強ACEI/ARB的降壓及降尿蛋白效應,，增加腎臟保護作用^［ 38 ］,。推薦DKD患者限制鹽的攝入<6 g/d，但不應低于3 g/d^［ 20 ］,。

三,、代謝控制

（一）降糖藥

二甲雙胍對T2DM微血管病變的獲益主要基于其降糖作用。二甲雙胍97%以原形從腎臟排泄,，在腎功能不全時有加重腎臟負擔的風險,，推薦在中國人群中G3a期減量，G3b期禁用^［ 25 ］,。目前認為,，瑞格列奈、那格列奈,、格列喹酮,、利格列汀可全程應用^［ 40 ］。胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist,，GLP-1RA）代表藥物利拉魯肽,、度拉糖肽、司美格魯肽,、利司那肽可以減少蛋白尿等終點^{［ 41 , 42 ］},。SGLT2i如卡格列凈、達格列凈,、恩格列凈具有降糖以外的腎臟保護作用,，可顯著降低腎臟復合終點事件28%~40%，對eGFR<30 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1者不推薦使用^{［ 1 , 2 , 3 ］},。

不同分期DKD患者的口服降糖藥治療路徑見 圖1 ,。

圖1 不同分期DKD患者的常用降糖藥治療路徑

不同腎功能分期患者常用降糖藥物的使用推薦見 表7 。

（二）降壓藥

RASi具有降蛋白尿及腎功能保護作用,，主要降低白蛋白尿,。由于RASi主要通過降低腎小球高濾過而取得腎臟獲益，對腎功能不全的患者,，應注意安全風險,。若用藥2個月內(nèi),，血肌酐升高>30%，應予以停用,。禁用于腎動脈狹窄及其他缺血性腎病患者,。對不伴高血壓，無白蛋白尿且eGFR正常的糖尿病患者,，不推薦使用ACEI或ARB類藥物進行DKD的一級預防^［ 43 ］。

（三）調(diào)脂藥

目前證據(jù)顯示,，良好的血脂控制可以降低糖尿病血管疾病的發(fā)生率,，他汀類藥物對腎功能無不良影響，在患者可耐受的前提下,，推薦DKD患者接受他汀類藥物治療,，但其腎臟獲益臨床價值仍未確定。對于他汀類藥物不能耐受者,，推薦使用中成藥血脂康^［ 44 ］,。DKD患者的調(diào)脂藥治療路徑見 圖2 。

圖2 DKD患者的調(diào)脂藥治療路徑

四,、非類固醇鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

非奈利酮是第3代強效,、高選擇性、非類固醇鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,。FIDELIO-DKD研究中國亞組分析結(jié)果顯示,，非奈利酮在中國T2DM合并CKD患者中，顯著降低主要腎臟復合終點風險達41%,，具有明確的降尿蛋白作用30%,，且持續(xù)48個月^［ 4 ］。臨床使用須滿足eGFR≥25 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1,，血鉀<4.8 mmol/L,，同時監(jiān)測血鉀水平。

五,、替代治療

不能僅根據(jù)eGFR水平?jīng)Q定進行透析治療,。研究顯示，老年ESKD患者早期透析風險增加,，尤其肺部感染與早期透析相關^［ 45 ］,。eGFR<30 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1的DKD患者，若合并嚴重的并發(fā)癥,，如難以糾正的高血壓,、頑固性水腫、心力衰竭,、嚴重貧血,、消化道中毒癥狀,、嚴重的水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂，建議腎臟替代治療,，進行血液透析和腹膜透析^［ 46 ］,。eGFR<15 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，有條件的患者可以選擇腎臟移植^［ 20 ］,。

六,、改善腎性貧血

腎臟病持續(xù)進展，因鐵缺乏,、腎間質(zhì)分泌促紅細胞生成素的不足以及骨髓造血微環(huán)境改變等原因疊加,，CKD包括DKD常合并腎性貧血。當血紅蛋白≤100 g/L時,，建議使用重組人促紅細胞生成素,、羅沙司他和鐵劑等進行治療^［ 47 ］。當血紅蛋白≤60 g/L時,，或合并心力衰竭,、感染或手術時，建議輸注紅細胞^［ 48 ］,。

七,、注意事項

1.慎用或禁用腎毒性藥物：非甾體類抗炎藥、氨基糖甙類,、兩性霉素B,、大劑量袢利尿劑以及抗病毒藥物等謹慎使用^［ 49 ］。

2.評估對比劑使用：建議糖尿病患者在造影前接受專業(yè)醫(yī)師的仔細評估,，避免對比劑腎病的發(fā)生,。正常人使用對比劑發(fā)生對比劑腎病的可能為3%，糖尿病患者為5%~10%,，CKD患者為10%~20%,，DKD患者為20%~50%^{［ 50 , 51 ］}。推薦所有eGFR<60 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1患者擇期靜脈內(nèi)含碘對比劑造影時應堅持以下原則^{［ 17 ,， 52 ］},，包括：（1）對比劑無安全劑量，應滿足檢查要求的最小劑量使用,；（2）盡量使用低滲非離子型對比劑,，如碘普胺、碘海醇,、碘佛醇,，除非無可替代品，不推薦G5期患者應用含釓對比劑,；（3）造影后48~72 h注意監(jiān)測腎功能變化,；（4）檢查前后暫停具有潛在腎毒性的藥物,；（5）檢查前、中和檢查后充分水化,。

一,、治未病

1.未病先防：糖尿病患者通過良好的生活方式干預,，早期積極預防，才能防止DKD的發(fā)生,。飲食有節(jié)，無使有過,；喜好有度,；起居有常，不妄作勞,；虛邪賊風,，避之有時，未病先防,，加強健康教育,，綜合管理。

2.既病防變：早期診斷和治療,，以延緩DKD腎損傷的持續(xù)進展,，防止疾病加重。臨床研究結(jié)果顯示,，六味地黃丸聯(lián)合銀杏葉片較安慰劑組能降低T2DM患者的微量尿白蛋白水平,，且與下調(diào)炎癥因子相關^［ 53 ］。

二,、辨證論治

DKD中醫(yī)辨證論治流程圖見 圖3 ,。

圖3 DKD中醫(yī)辨證論治流程圖

（一）氣陰兩虛證

1.治則：益氣養(yǎng)陰，滋陰潤燥,。

2.代表方：參芪地黃湯（《沈氏尊生書》）加減^{［ 54 , 55 , 56 ］},。黃芪、黨參,、山藥,、熟地、山萸肉,、茯苓,、丹皮,、澤瀉。

（二）脾腎陽虛證

1.治則：補腎健脾,，益氣溫陽,。

2.代表方：附子理中丸（《太平惠民和劑局方》）合真武湯（《傷寒論》）加減^{［ 57 , 58 ］}。熟附子,、干姜,、人參、白術,、茯苓,、白芍、甘草,。

（三）陰陽兩虛證

1.治則：滋陰補陽,。

2.代表方：濟生腎氣丸（《濟生方》）加減^［ 59 ］。熟地,、山藥,、山萸肉、茯苓,、丹皮,、澤瀉、附子,、肉桂,、牛膝、車前子,。

（四）腎虛瘀毒證

1.治則：活血化瘀,，泄?jié)崤哦尽?/span>

2.代表方：桃紅四物湯（《醫(yī)宗金鑒》）合五苓散（《金匱要略》）加減。桃仁,、紅花,、川芎、赤芍,、當歸,、熟地黃、茯苓,、豬苓,、大黃、杜仲,、牛膝,。若濁毒犯膚，皮膚瘙癢可聯(lián)合五味消毒飲（《醫(yī)宗金鑒》）止癢潤膚；濁毒犯胃,，飲食不下,、惡心嘔吐可聯(lián)合旋覆代赭湯（《傷寒論》）、小半夏湯（《金匱要略》）降逆止嘔,；濁毒犯腦,，神昏則合用菖蒲郁金湯（《溫病全書》）；濁毒凌心,，心慌心悸則聯(lián)合葶藶大棗瀉肺湯（《金匱要略》）加減,。

（五）兼夾證

1.濕熱證：（1）治法：清熱利濕。（2）代表方：可用四妙丸（《成方便讀》）加減^［ 60 ］,，臨床常用中藥有黃柏,、蒼術、車前子,、澤瀉,、澤蘭、豬苓,、薏苡仁,、六月雪、白花蛇舌草,、鳳尾草、黃蜀葵花等,。

2.血瘀證：（1）治法：活血化瘀,。（2）代表方：可用桃紅四物湯（《玉機微義》）或抵當湯（《傷寒論》）加減^{［ 61 , 62 ］}，臨床常用中藥為桃仁,、紅花,、大黃、當歸,、生地黃,、赤芍、丹參,、鬼箭羽,、川牛膝、川芎,、水蛭,、地龍。

（六）隨癥加減

1.伴水腫明顯：可用茯苓,、澤瀉,、豬苓、大腹皮、桑白皮等^［ 63 ］,。

2.伴腰膝酸軟：可用杜仲,、牛膝等^［ 64 ］。

3.伴貧血：可用當歸,、生地,、芍藥、黃芪,、黨參,、白術、阿膠等^［ 65 ］,。

4.伴性功能減退：可用巴戟天,、肉蓯蓉、補骨脂,、熟地黃,、山萸肉、肉桂等^［ 35 ］,。

三,、中成藥治療

DKD的中成藥治療藥物見 表8 。

四,、DKD中西醫(yī)結(jié)合治療

尿蛋白是DKD臨床診斷,、危險分層的主要依據(jù)，是DKD腎臟病變進展的主要驅(qū)動因素,。建議根據(jù)蛋白尿水平選用具有降低蛋白尿療效的中西藥物,。微量蛋白尿期選用黃蜀葵花、蟲草制劑（包括金水寶膠囊和百令膠囊）或渴絡欣,，大量蛋白尿建議選用火把花根片或雷公藤多苷片聯(lián)合黃葵膠囊^［ 74 ］,。基于腎保護作用的降糖藥物選擇應根據(jù)具體情況選用,，結(jié)合eGFR水平,，eGFR≥30 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1首選具有腎保護作用的SGLT2i，若不耐受或存在禁忌證,，選擇GLP-1RA,。eGFR≥25 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，血鉀<4.8 mmol/L可同時選用非奈利酮,。

DKD中西醫(yī)結(jié)合治療蛋白尿流程參考 圖4 ,。

五、特色治療

多項臨床研究表明,，中藥灌腸,，通腑泄?jié)?，?lián)合血液透析，可減緩慢性腎功能衰竭的進一步惡化^［ 75 ］,。對中國知網(wǎng)篩選的276首中藥灌腸方的數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn),，高頻灌腸藥物前五位者是“大黃、牡蠣,、蒲公英,、丹參、附子”（推薦等級Ia）^［ 76 ］,。

六,、避免使用具有潛在腎毒性的中藥^［ 77 ］

1.含生物堿類：如草烏、川烏等,。

2.含蛋白類：如巴豆,、黑豆等。

3.含苷類：皂苷類（如土牛膝,、貫眾等）,，其他苷類（如蒼耳子、鴉膽子,、使君子等）,。

4.含酸、醇類：如馬兜鈴,、關木通,、廣防己、威靈仙等,。

5.動物類：斑蝥,、蟾酥等。

6.含砷,、汞、鉛及其他金屬：如朱砂,、雄黃,、皂礬、爐甘石,、代赭石等,。

編寫顧問組

趙家軍 山東大學省立醫(yī)院 

方祝元 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

林蘭 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院

編寫組組長

余江毅 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

執(zhí)筆者

余江毅 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

編寫專家組（按姓氏漢語拼音排序）

陳惠萍 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 

陳秋 成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

常寶成 天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院 

范冠杰 廣州中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

方朝暉 安徽中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

高天舒 遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

桂定坤 上海市第六人民醫(yī)院 

何偉明 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

黃菲 南京中醫(yī)藥大學蘇州中醫(yī)醫(yī)院 

黃莉吉 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

李平 中日友好醫(yī)院 

李惠林 廣州中醫(yī)藥大學深圳市中醫(yī)院 

李凱利 新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)院 

李顯筑 黑龍江省中醫(yī)藥科學院 

劉蘇 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

陸灝 上海中醫(yī)藥大學曙光醫(yī)院 

陸西宛 南京中醫(yī)藥大學無錫市中醫(yī)院 

馬建華 南京市第一醫(yī)院 

馬麗 新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)院 

倪青 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院 

邵加慶 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 

孫子林 東南大學附屬中大醫(yī)院 

唐偉 江蘇省省級機關醫(yī)院 

唐政 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 

王斌 天津中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

王世東 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 

王顏剛 青島大學附屬醫(yī)院 

王智明 南京中醫(yī)藥大學徐州市中醫(yī)院 

汪年松 上海市第六人民醫(yī)院 

魏軍平 中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院 

肖新華 中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院 

謝毅強 海南醫(yī)學院 

楊曉暉 北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院 

楊一文 南京中醫(yī)藥大學常州市中醫(yī)院 

于世家 遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

余江毅 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

趙進喜 北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院 

周希喬 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

統(tǒng)計學專家

李國春 南京中醫(yī)藥大學

編寫秘書組

黃莉吉 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

李楠 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

余旭 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

陳娟 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院 

查敏 南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院

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