膽固醇對人體所有器官的功能都是必不可少的，但它卻是導(dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管?。ˋSCVD）病因,。在近一個世紀(jì)的研究過程中，科學(xué)家們尋找到很多證據(jù)來確定二者之間的因果關(guān)系,。

在這些研究的基礎(chǔ)上,，科學(xué)家和制藥業(yè)成功地開發(fā)出了一系列非常有效的降膽固醇藥物，如他汀,、PCSK9抑制劑,、膽固醇吸收抑制劑等。它們在降低血清膽固醇水平,，改善ASCVD患者預(yù)后方面居功至偉,。

筆者在閱讀歷史文獻(xiàn)時，驚訝的發(fā)現(xiàn)，一部膽固醇的認(rèn)識過程,，可謂波詭云譎,、跌宕起伏，先后有11項諾貝爾獎頒發(fā)給了膽固醇研究相關(guān)研究科學(xué)家,，很多藥物的研制過程,，也是篳路藍(lán)縷，或讓人扼腕嘆息,，或讓人拍案驚奇,。

一 膽固醇的發(fā)現(xiàn)及認(rèn)識

現(xiàn)代血脂學(xué)的研究，最早可追溯到17和18世紀(jì),。

1665年Robert Boyle在進(jìn)食時發(fā)現(xiàn),，很多動物的血液顏色與牛奶無異，當(dāng)時人們并不清楚這種現(xiàn)象的背后云因,。直到1774年,，Henson才確定這種牛奶樣的血液，其實是富含油脂所致,。

1784年,，法國醫(yī)生及化學(xué)家Fran?ois Poulletier第一次從膽結(jié)石中分離出膽固醇，但當(dāng)時沒有人知道這種物質(zhì)與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系,。1816年8月26日,，在法國科學(xué)院會議上，Michel E. Chevreul將這種物質(zhì)正式命名為cholesterine,。希臘文中,，這一單詞的的含義為固體的膽汁酸。但在1859年,，Berthelot建議將cholesterine改為cholesterol,，因為前者同樣是一款洋酒的名字。

經(jīng)過1個多世紀(jì)的漫長過程,，人們依然沒有意識到血液中所富含的血脂與動脈粥樣硬化之間的關(guān)系,。直到1889年, Lehzen和Knauss報道宣稱，一名男童3歲起便出現(xiàn)皮膚黃瘤,，又在11歲突然死亡,。其尸檢發(fā)現(xiàn)大動脈及冠狀動脈大量黃瘤樣物質(zhì)沉積，并認(rèn)為這種黃色脂類物質(zhì)為甘油三酯,。這種認(rèn)識雖然有失偏頗,，卻揭開了血脂與動脈粥樣硬化關(guān)系認(rèn)識的先河。

不久之后（1908年）,，Pinkus和Pick等人糾正了之前的錯誤觀點,，指出斑塊內(nèi)成分是膽固醇而不是甘油三酯,，并且推測斑塊和黃瘤是血液中的膽固醇沉積所致。

5年之后,，俄國病理學(xué)家Nikolai Anitschkow應(yīng)用動物模型證實了這一猜想的正確性：他使用富含膽固醇的葵花油喂養(yǎng)兔（139天內(nèi)喂食家兔82.7g）,，成功誘導(dǎo)出動脈粥樣硬化病變。無論大體及顯微鏡下,，這種病變的形態(tài)學(xué)特征均非常類似人類動脈粥樣硬化病變,。至此，膽固醇與動脈硬化的關(guān)系,，才逐漸浮出水面,。

遺憾的是，作為動脈粥樣硬化的第一個實驗產(chǎn)物,，Nikolai Anitschkow的研究結(jié)果并沒有受到人們的重視,，他也沒有采取行動做進(jìn)一步的研究。關(guān)于膽固醇在人類動脈粥樣硬化中的作用的機(jī)制研究,，在20世紀(jì)40年代才真正開始,，因為之前人們普遍認(rèn)為斑塊是衰老的必然后果，無法預(yù)防,。

二  1927年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎

除了與疾病關(guān)系的認(rèn)知外,，膽固醇的確切分子式的研究也耗費了科學(xué)家巨大的時間和精力,。由于膽固醇分子有四個環(huán),，這種四環(huán)骨架使得闡明它的結(jié)構(gòu)具有極大的挑戰(zhàn)性。

1912年德國有機(jī)化學(xué)家Heinrich O. Wieland開始研究膽汁酸,，他不僅確定了膽汁酸的分子結(jié)構(gòu),，還證明了膽酸、膽汁酸與膽固醇的關(guān)系,，并據(jù)此獲得了1927年諾貝爾化學(xué)獎,。

此后4年里，他繼續(xù)研究膽汁酸的結(jié)構(gòu),，于1932年修正了他以前公布的結(jié)構(gòu)式,，終于總結(jié)出現(xiàn)在國際上一致公認(rèn)的膽汁酸結(jié)構(gòu)式，并于1955年再次獲得奧托·哈恩獎,。

三  1928年諾貝爾化學(xué)獎

1910年德國化學(xué)家Adolf Windaus發(fā)現(xiàn)人體動脈斑塊的膽固醇比血液高25倍,，這激起了他對膽固醇和膽汁酸研究的興趣。當(dāng)時Alfred Fabian Hess認(rèn)為,，血液中的膽固醇應(yīng)該受到陽光照射,，才具備活性。但Adolf Windaus發(fā)現(xiàn),，即便經(jīng)歷陽光照射,，膽固醇的結(jié)構(gòu)似乎沒有任何變化。

他隨即意識到，當(dāng)時人們通過皂化,、重結(jié)晶等方法得到的膽固醇可能含有一定的「雜質(zhì)」,，正是這種「雜質(zhì)」被紫外線照射后，才能轉(zhuǎn)化為治療佝僂病的有效成分：這就是維生素D前體麥角固醇發(fā)現(xiàn)的過程,。

1927年,，Adolf Windaus將這一研究發(fā)表，翌年獲得了諾貝爾化學(xué)獎,。獲獎后的Adolf Windaus認(rèn)為,，如果沒有Alfred Fabian Hess的發(fā)現(xiàn)，自己不可能獲獎,，于是,，他把自己的獎金與其共享。

四  1939年諾貝爾化學(xué)獎

Leopold Ruzicka在德國卡爾斯魯厄工業(yè)大學(xué)獲得博士學(xué)位后,，這個意氣風(fēng)發(fā)的年輕人便迫不及待地回到故土,。然而，當(dāng)時的貝爾格萊德尚在奧匈帝國的統(tǒng)治下,，對學(xué)術(shù)研究等行為有種種限制,。

學(xué)有所成的Leopold Ruzicka博士盡管滿懷報國熱情，在政府那里并不受歡迎,。他的才學(xué)不僅不被賞識,，科學(xué)活動還被肆意阻撓。一怒之下,，Leopold Ruzicka回到了蘇黎世,。

他自籌資金，利用自己學(xué)到的知識建起香水制造廠,，開始研究天然香味化合物,。他發(fā)現(xiàn)麝香酮和香貓酮分子分別含15和17個碳環(huán)。這兩種分子對香料業(yè)有重要意義,。在此之前人們認(rèn)為碳原子數(shù)大于8的碳環(huán)太不穩(wěn)定,，不可能存在。

Leopold Ruzicka的研究不僅徹底改變這種局面,，為人工制作香料提供了可行性,，也讓他在科學(xué)界獲得了一席之地。在同行們越來越重視Leopold Ruzicka時,，新成立的南斯拉夫政府也注意到了這個流落他鄉(xiāng)的科學(xué)家,，并向他發(fā)出邀請。

收到祖國的邀請,，這個背井離鄉(xiāng)的人自然激動不已,。然而,，這顆火熱的報國之心，迅速在邊境哨卡里變得冰涼無比,。因為他香水廠長的身份,，他被拒絕入境。備感屈辱的科學(xué)家,，從衛(wèi)兵手里要回自己的證件,，然后收拾好行李，鉆進(jìn)車?yán)?，按原路返回,，從此再未踏上祖國的土地?o:p>

回到蘇黎世后，失望之極的Leopold Ruzicka開始致力于研究大環(huán)化合物和多萜烯化合物,，在這個過程中,，他不僅確定了異戊二烯規(guī)則，還發(fā)現(xiàn)并合成了許多釋放香氣的物質(zhì),。同時,，經(jīng)過實驗，Leopold Ruzicka確定了類固醇激素,，尤其是睪丸激素等幾種雄性激素的分子結(jié)構(gòu),。

這一系列的成績，最終引起學(xué)界同行的注意,。瑞典皇家科學(xué)院將1939年的諾貝爾化學(xué)獎授予Leopold Ruzicka,，以表彰他對環(huán)狀分子和萜烯的研究。

五  1947年諾貝爾化學(xué)獎

在20世紀(jì)30-50年代研究甾體合成方法時,，Robert Robinson發(fā)現(xiàn)環(huán)己酮的烯酸鈉與各種無環(huán)和環(huán)α,，β-不飽和酮反應(yīng)生成取代環(huán)己烯酮,。

Robinson認(rèn)識到這種環(huán)化轉(zhuǎn)變的普遍性,，今天該反應(yīng)被廣泛地用于復(fù)雜的天然產(chǎn)物的合成。Robert Robinson也因此成為1947年諾貝爾化學(xué)獎得主,。

六  1950年諾貝爾化學(xué)獎

在20世紀(jì)40年代以前,，現(xiàn)代波譜和質(zhì)譜技術(shù)以及核磁共振能技術(shù)尚未發(fā)展起來，天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)鑒定還是件相當(dāng)困難的事情,，不僅工作量大,，而且費時，既需要無比的耐心與細(xì)致,，更離不開深厚的化學(xué)功底,。即便如此，錯誤仍然難以避免,。

例如,，1927年諾貝爾獎獲得者HeinrichOtto Wieland在發(fā)表獲諾貝爾獎演講時所給出的膽固醇甾體母核結(jié)構(gòu)也存在錯誤,，至1929、1932年才被Otto

Paul Hermann Diels的脫氫反應(yīng)和X光衍射更正,。

除此以外,，這位德國當(dāng)代化工界的權(quán)威、現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)大師Otto P.H.Diels與他的學(xué)生Kurt Alder,，在化學(xué)研究中取得了很多杰出的成果,，兩人合作發(fā)明的雙烯合成反應(yīng)，更是震動了整個化學(xué)界,，為了表彰他們在化學(xué)合成方面的貢獻(xiàn),，1950年的諾貝爾化學(xué)獎被授予二人。

七  1964年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎

20世紀(jì)50年代,，臨床對膽固醇的興趣促使人們做出了巨大的努力,，以確定體內(nèi)合成膽固醇的途徑。美國哥倫比亞大學(xué)的Konrad Emil Bloch與David Rittenberg長期致力于膽固醇生物合成研究,，也曾一度與“有機(jī)合成之 父”Robert Burns Woodward教授（即下文中1965年諾獎得主）開展共同工作,，并取得了一些成果。

經(jīng)過長期的積累與努力,，Bloch團(tuán)隊成功闡明膽固醇合成的整套機(jī)制：膽固醇生物 合成從原料乙酰輔酶 A 開始,，全部反應(yīng)途徑包括 36 步合成。研究表明膽固醇是體內(nèi)合成性激素,、膽酸 等甾體激素的前體,。

在此期間，德國科學(xué)家Feodor Felix Konrad Lynen確定了合 成膽固醇的原料乙酰輔酶 A 的結(jié)構(gòu)及其與脂肪酸的關(guān)系,。他們的研究證實,，哺乳動物不僅能從食物中獲取膽固醇，還可以自身合成,。

1964年,，Konrad Emil Bloch 與 Feodor Felix Konrad Lynen 分享了當(dāng)年度的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。

八  1965年諾貝爾化學(xué)獎

Woodward曾在醫(yī)學(xué)界和化學(xué)界先后被提名諾貝爾獎130余次,。直到1965年,，諾貝爾化學(xué)獎授予Woodward，以表彰他對有機(jī)合成尤其是天然產(chǎn)物全合成的突出貢獻(xiàn),。

在他的一生中,，先后合成了奎寧(1944年)以及包括膽甾醇(膽固醇)和皮質(zhì)酮(可的松)在內(nèi)的甾族化合物(1951年)、利血平(1956年),、葉綠素(1960年)以及維素B12(1972年)等在內(nèi)的眾多藥物,。

Woodward把有機(jī)合成作為一種藝術(shù)展現(xiàn)在人們面前，代表了當(dāng)時世界上最高的合成水平,，也反映了人們認(rèn)識自然和改造自然的巨大能力,。因此Woodward被譽為“現(xiàn)代有機(jī)合成之父”,。

九  1969年諾貝爾化學(xué)獎

0dd Hassel是挪威物理化學(xué)家，1897年5月17日生于奧斯陸,。1925年在奧斯陸大學(xué)任教,。1934年后任物理化學(xué)系主任。1930年Hassel開始研究環(huán)己烷(6—碳烴分子)及其衍生物的結(jié)構(gòu),，發(fā)現(xiàn)有兩種形式的環(huán)己烷,。同時提出了構(gòu)象分析的基本原則。

1940年挪威被德國占領(lǐng),，1943—1945年Hassel被監(jiān)禁,，使他的重要發(fā)現(xiàn)直到第二次世界大戰(zhàn)結(jié)束也未引起注意。20世紀(jì)50年代中期,，Hassel主要從事有機(jī)鹵化物的結(jié)構(gòu)研究,。1964年Hassel作為奧斯陸大學(xué)物理化學(xué)系主任退休，但仍然從事研究工作,。

由于他在確立用構(gòu)象分析(分子的三維幾何結(jié)構(gòu))把化學(xué)性狀和分子結(jié)構(gòu)系統(tǒng)聯(lián)系起來的工作卓有成效,，而與英國D·巴頓共獲1969年諾貝爾化學(xué)獎。哈塞爾于1981年5月11日在奧斯陸去世,，享年84歲,。 

十  1975年諾貝爾化學(xué)獎

在膽固醇生物合成和調(diào)節(jié)領(lǐng)域作出突出貢獻(xiàn)的還有1975 年諾貝爾化學(xué)獎獲得者 John Warcup Cornforth和英國科學(xué)家 George Joseph Popja?k。

Cornforth早年就和他曾經(jīng)的導(dǎo)師,、1947年諾貝爾化學(xué)獎獲得者 Robert Robinson合作完成了膽固醇的合成,。Cornforth 與 Popja?k 的團(tuán)隊在 20 世紀(jì)五六十年代發(fā)表了一系列以“膽固醇生物合成研究” 為主題的研究論文

這些論文證明，膽固醇的生物合成大致分為3個階段：乙酰輔酶A→甲羥戊酸→鯊烯→膽固醇,，由 888個氨基酸組成的羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)則是膽固醇合成過程的關(guān)鍵酶,。膽固醇生物合成的研究成果，尤其是 HMG-CoA 還原酶功能的發(fā)現(xiàn)為調(diào)血脂藥物的研發(fā)奠定了基礎(chǔ),。

十一  1985年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎

20世紀(jì)60-80年代,，美國的幾位科學(xué)家對膽固醇代謝的調(diào)控進(jìn)行了廣泛的研究。人體中的膽固醇可以從飲食中吸收的膽固醇和體內(nèi)合成的膽固醇中提取出來,，主要是由肝臟產(chǎn)生的,。前者在不滿足所需水平的情況下由后者補(bǔ)充,，但如果前者的“外源性”膽固醇達(dá)到其所需水平,，則肝臟的合成功能受到抑制，以防止膽固醇的過度產(chǎn)生,。

1985年諾貝爾獎獲得者,，Michael S Browm和Joseph LGoldstein的研究對此作出了最突出的回答。他們的驚人發(fā)現(xiàn)和創(chuàng)造性理論,，為ASCVD的的治療開拓了新途徑,。

膳食膽固醇對肝臟膽固醇合成的反饋抑制是通過HMG-CoA還原酶活性的變化來介導(dǎo)的,，HMG-CoA還原酶活性的變化與總膽固醇合成速率的變化密切相關(guān)。在人類中,，肝臟中產(chǎn)生的膽固醇超過了從飲食中吸收的膽固醇,，即使攝入了大量的膽固醇。這些發(fā)現(xiàn)提示HMG-CoA還原酶的抑制是降低人體膽固醇的有效手段,。

十二  2013年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎

Thomas C. Südhof于1955年出生于德國G?ttingen,，他曾就學(xué)于哥廷根大學(xué)，1982年從該校獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位并于同年獲得該校神經(jīng)化學(xué)博士學(xué)位,。

1983年,，他加入美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心，作為Michael Brown和Joseph Goldstein的博后（即前文中1985年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者）,。

Südhof在接受博士后訓(xùn)練期間,，從事神經(jīng)遞質(zhì)釋放機(jī)制的研究。他描述了可釋放腎上腺素,、去甲腎上腺素,、內(nèi)啡肽的腎上腺髓質(zhì)內(nèi)嗜鉻細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞受交感神經(jīng)支配,，可在動物面對威脅時誘發(fā)戰(zhàn)斗或逃跑行為,。

完成博士后訓(xùn)練后，ThomasC.Südhof在德克薩斯西南醫(yī)學(xué)中心分子擁有了自己的實驗室,，開始階段繼續(xù)和兩位導(dǎo)師合作,，并確定了LDL基因中負(fù)責(zé)產(chǎn)生甾醇介導(dǎo)終產(chǎn)物的序列，這一序列就是甾醇調(diào)節(jié)序列,，該序列直接參與甾醇生物合成的調(diào)節(jié),。甾醇是一類非常重要的生物分子，例如人體內(nèi)的膽固醇和甾體激素,。LDL受體功能和甾醇調(diào)節(jié)序列的發(fā)現(xiàn)是導(dǎo)致他汀類藥物發(fā)現(xiàn)的重要基礎(chǔ),。2013年Thomas C. Südhof因上述突出的研究工作，獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎,。

十三 結(jié)語

300多年來,，膽固醇從發(fā)現(xiàn)、分離,、合成,、代謝等方面均取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)展。無數(shù)的化學(xué)家,、生物醫(yī)學(xué)家,、藥學(xué)家、遺傳學(xué)家投身其中,，為整個認(rèn)識大廈添磚加瓦,。包括日本學(xué)者遠(yuǎn)藤章在內(nèi)的學(xué)者,，未來仍是諾貝爾獎強(qiáng)有力的競爭者。

而從膽固醇的認(rèn)識過程看,，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及藥學(xué)的發(fā)展,，完全離不開自然科學(xué)的進(jìn)步。醫(yī)學(xué)也只有緊緊與現(xiàn)代科學(xué)結(jié)合在一起,，才有可能取得實質(zhì)性進(jìn)步,。