2023年5月，空白的RSV疫苗賽道接連迎來(lái)GSK,、輝瑞兩家疫苗的獲批,，這一百億賽道“爭(zhēng)奪戰(zhàn)”再次打響。

為什么說(shuō)“再次”,？

早在1956年就被分離出的RSV病毒,，不是應(yīng)該早就有成熟可用的預(yù)防疫苗？

實(shí)際上,，RSV感染預(yù)防的研發(fā)之路并不順利。

1956年,，美國(guó)研究員J.A.Morris等人從出現(xiàn)呼吸道疾病的黑猩猩中分離出一種病毒,。接著在1957年，病毒學(xué)家Robert M. Chanock在嚴(yán)重呼吸窘迫患兒的呼吸道分離出了同樣的病毒,，后被稱為呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus, RSV）,。有關(guān)RSV預(yù)防、治療的研究也隨即展開,。

通常來(lái)說(shuō),，預(yù)防感染性疾病的方法以主動(dòng)免疫的疫苗，和被動(dòng)免疫的特異性免疫球蛋白（或單克隆抗體藥）為主,。最初嘗試研發(fā)的RSV預(yù)防產(chǎn)品是減活或滅活疫苗,，這在當(dāng)時(shí)已經(jīng)是一項(xiàng)成熟的技術(shù)。然而全球第一個(gè)進(jìn)入臨床研究的輝瑞RSV福爾馬林滅活疫苗（FI-RSV）,，并沒(méi)有起到預(yù)想中的作用,。甚至出現(xiàn)了疾病增強(qiáng)作用（ERD）,，導(dǎo)致接種人群在感染RSV后病情加重，以及出現(xiàn)受試兒童死亡的事件,。于是,，F(xiàn)DA緊急叫停了美國(guó)RSV疫苗的臨床研究，RSV疫苗的研發(fā)也進(jìn)入了“蟄伏期”,。

為了盡快重啟疫苗研究,，科學(xué)家們開始尋找出現(xiàn)ERD的原因。研究表明,，可能是因?yàn)镽SV疫苗激活了Th2-CD4+T細(xì)胞,，進(jìn)一步導(dǎo)致了相關(guān)細(xì)胞因子介導(dǎo)的肺炎。這項(xiàng)研究也讓RSV疫苗的熱度重新上升,，阿斯利康/賽諾菲,、默沙東、強(qiáng)生,、GSK,、Novavax、Enanta等巨頭也在賽道中悉數(shù)登場(chǎng),。

但大家還是低估了RSV預(yù)防賽道的風(fēng)險(xiǎn),，Novavax在該賽道經(jīng)歷的多次重大失敗，曾讓公司一度處于破產(chǎn)邊緣,。其研發(fā)的post-F蛋白重組納米顆粒疫苗（ResVax）也曾被譽(yù)為“最具潛力的RSV疫苗”,，在臨床II期的大獲成功讓企業(yè)市值一路攀升至22億美金。但這一成功沒(méi)能延續(xù)到臨床III期結(jié)束,，2016年9月公司宣布針對(duì)11,856 名60歲及以上老年人的III期臨床試驗(yàn)失敗,，結(jié)果未抵達(dá)主次要臨床終點(diǎn)，公司市值當(dāng)即縮水80%至不足3億美元,，并引發(fā)部分裁員,。2019年2月28日，Novavax再度宣布該疫苗在孕婦中的研究未抵達(dá)主要終點(diǎn),，歷經(jīng)為期四年的研究也未能獲得理想結(jié)果,。

2013 年前，RSV 疫苗均是針對(duì)融合后F蛋白（Post-F）設(shè)計(jì)研發(fā)的,。2013 年,，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家Jason McLella, Tongqing Zhou 等對(duì)F蛋白進(jìn)行優(yōu)化改造¹，獲得了穩(wěn)定的融合前F蛋白（Pre-F）,，并發(fā)現(xiàn)了新的中和抗體表位?,。研究發(fā)現(xiàn)，Pre-F特有的抗原表位?產(chǎn)生中和抗體的活性最強(qiáng)，較其他表位產(chǎn)生的抗體中和活性高幾十倍,，這或許解釋了疫苗失敗的原因,。該成果也被評(píng)為2013 年度科學(xué)十大進(jìn)展之一，繼此,，RSV疫苗的研發(fā)策略和種類迅速增多,。

以pre-F為抗原的GSK候選疫苗GSK3003891A在II期臨床開展后不久便宣布終止，同時(shí)由于II期臨床出現(xiàn)早產(chǎn),、流產(chǎn)等風(fēng)險(xiǎn),，公司也于去年宣布停止了對(duì)其疫苗在母體RSV候選者的研究。今年3月底,，強(qiáng)生旗下楊森制藥也宣布,，決定退出RSV成人疫苗項(xiàng)目，終止其正在進(jìn)行的III期臨床EVERGREEN研究,，結(jié)束這項(xiàng)始于2014年的腺病毒載體RSV疫苗管線,。

好消息是，今年5月,，GSK,、輝瑞的兩款RSV疫苗（pre-F蛋白）接連獲批,，60歲及以上老年的RSV預(yù)防終于亮起了“綠燈”,。

與此同時(shí)，被動(dòng)免疫手段——抗體藥物,，也是經(jīng)歷了幾代技術(shù)的更新,。1998年，艾伯維/Sobi開發(fā)的全球第一款單克隆抗體RSV預(yù)防藥物Synagis（Palivizumab）上市,。該藥物僅針對(duì)高危嬰幼兒人群,，如≤35周胎齡的早產(chǎn)兒、支氣管發(fā)育不良,、先天性心臟病等兒科患者,，僅覆蓋待保護(hù)嬰幼兒的近2%。盡管該藥物半衰期較短,，導(dǎo)致需要在一個(gè)典型RSV流行季（5個(gè)月）注射3-5針,，但在當(dāng)時(shí)每年還是能夠創(chuàng)造約10億美金的銷售額。

2022年11月,，阿斯利康與賽諾菲合作開發(fā)的Beyfortus (nirsevimab) 抗體藥在歐盟獲批,，成為全球首個(gè)用于嬰兒人群的長(zhǎng)效RSV預(yù)防手段。Beyfortus只需給予單劑量肌肉注射,，就能夠在整個(gè)RSV流行季持續(xù)保持有效預(yù)防,。

除疫苗和抗體藥外，行業(yè)內(nèi)也在積極研發(fā)小分子抑制劑、干擾素等形式的RSV防治手段,，眾志成城的在攻克這一“研發(fā)黑洞”,。

RSV是全球范圍內(nèi)引起嬰幼兒下呼吸道感染的主要病原體,，2歲以下兒童RSV感染率高達(dá)90%,。據(jù)估計(jì)²，全球每年約有3310 萬(wàn)名5 歲以下兒童因感染RSV而出現(xiàn)嚴(yán)重急性下呼吸道感染癥狀,，并導(dǎo)致其中320萬(wàn)兒童住院以及11.8萬(wàn)兒童死亡,。

除兒童外，老年人和患有慢性肺部疾病的人感染RSV后也有很大概率會(huì)發(fā)展成重癥,，甚至死亡,。根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心（CDC）的數(shù)據(jù)，RSV 每年約導(dǎo)致 6-12萬(wàn)65 歲及以上成年人住院治療,，引起其中6k-1w人死亡,。據(jù)估計(jì)，每年全球65歲或以上成人中亦有5.5%感染RSV,，且老年人感染人群中的致死率較高,，CDC建議社會(huì)應(yīng)對(duì)此引起重視。

幾十年來(lái),，由于RSV感染而導(dǎo)致的住院,、重癥和死亡，不僅造成了嚴(yán)重的生命威脅,，相應(yīng)的醫(yī)療財(cái)政開支也是巨大的負(fù)擔(dān),。因此，一項(xiàng)安全有效的RSV預(yù)防手段,，變得尤為重要和迫切,。

根據(jù)灼識(shí)咨詢研究數(shù)據(jù)顯示，2022年RSV 藥物整體全球市場(chǎng)(包括治療藥物及預(yù)防藥物)約為19億美元,， 隨著預(yù)防效果更好,、持續(xù)期更長(zhǎng)、患者覆蓋面更廣的新型預(yù)防藥物在未來(lái)幾年內(nèi)進(jìn)入市場(chǎng),，全球 RSV 預(yù)防藥物市場(chǎng)將會(huì)持續(xù)增長(zhǎng),。預(yù)計(jì)到2032年，這一市場(chǎng)可達(dá)128億美元,，年復(fù)合增長(zhǎng)率為 20.8%,。

而在RSV被動(dòng)免疫制劑領(lǐng)域,，根據(jù)弗若斯特沙利文研究數(shù)據(jù),，目前北美與歐洲RSV單克隆抗體市場(chǎng)規(guī)模約10億美元，隨著RSV單抗管線的發(fā)展，預(yù)計(jì)2030年其市場(chǎng)規(guī)模將擴(kuò)大至約38億美元,。對(duì)于中國(guó)來(lái)說(shuō),，預(yù)計(jì)在2024年會(huì)有RSV單抗預(yù)防藥物獲批上市，有望占領(lǐng)約7億元人民幣的市場(chǎng),，且該市場(chǎng)預(yù)計(jì)在2030年可拓展至約46億元人民幣,。

這一積極的市場(chǎng)增量數(shù)據(jù)吸引到了全球許多創(chuàng)新藥企，截至今日,，全球在研RSV預(yù)防管線已有近70種,。海外大型跨國(guó)藥企的RSV管線進(jìn)展較快，大部分已獲得III期臨床數(shù)據(jù),。國(guó)內(nèi)布局者也眾多,，進(jìn)展較快的有泰諾麥博、艾棣維欣等,，同時(shí)艾美疫苗,、石藥集團(tuán)、智飛生物,、嘉晨西海,、百克生物、藍(lán)鵲生物/沃森生物,、三葉草等企業(yè)也在奮力追趕,。

目前，預(yù)防疾病主要通過(guò)“主動(dòng)免疫”和“被動(dòng)免疫”兩種途徑實(shí)現(xiàn),，常見(jiàn)的預(yù)防手段包括疫苗,、抗體藥物,、特異性免疫球蛋白,、小分子抑制劑、干擾素等,。

從原理上來(lái)說(shuō),，主動(dòng)免疫是機(jī)體接觸“非己”抗原物質(zhì)，通過(guò)自然感染或接種疫苗獲得,，是機(jī)體自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的保護(hù)力,，具有獲得性、特異性,、可變性的特點(diǎn),。被動(dòng)免疫則是機(jī)體被動(dòng)接受抗體、致敏淋巴細(xì)胞或其產(chǎn)物,，進(jìn)而獲得特異性免疫能力,，具有效應(yīng)快、半衰期相對(duì)較短的特點(diǎn)。

也就是說(shuō),，主動(dòng)免疫需要依賴人體自身免疫系統(tǒng)產(chǎn)生,，其免疫效果受免疫系統(tǒng)的能力水平影響。而被動(dòng)免疫受免疫系統(tǒng)的影響則較小,，免疫效果主要由被動(dòng)接受的抗體等物質(zhì)決定,，該物質(zhì)半衰期越長(zhǎng)，免疫效果相對(duì)維持越長(zhǎng),。

對(duì)應(yīng)到具體的受用人群,，往往免疫系統(tǒng)健全的人體才能激發(fā)出理想的主動(dòng)免疫效果。而對(duì)于免疫系統(tǒng)能力較弱或尚在發(fā)育的嬰幼兒,，或免疫系統(tǒng)存在相對(duì)缺陷的特殊群體來(lái)說(shuō),，直接給予抗體等物質(zhì)使其獲得免疫能力，會(huì)是更有效,、安全的選擇,。

全球在研/上市RSV預(yù)防(疫苗+抗體藥)管線進(jìn)展(部分)

（數(shù)據(jù)來(lái)源：全網(wǎng)公開數(shù)據(jù)）

結(jié)合免疫原理與全球管線布局形態(tài)，我們欣慰的看到,，經(jīng)歷了60余年的坎坷探索,，全球的RSV預(yù)防管線基本已經(jīng)找到了適宜的研發(fā)思路，且同樣在不斷進(jìn)行創(chuàng)新探索,。

目前,，全球在研、上市管線在技術(shù)工藝,、免疫對(duì)象,、免疫形式等方面均體現(xiàn)出明顯差異化布局?？梢钥吹降氖?，目前進(jìn)展較快的管線主要針對(duì)老年人、孕婦和嬰兒,，且主動(dòng)免疫的疫苗管線主要覆蓋前兩者,，被動(dòng)免疫的抗體藥則主要覆蓋嬰兒群體。

成功獲得注冊(cè)上市批準(zhǔn)的兩款疫苗均為以pre-F蛋白為抗原的重組蛋白疫苗,。GSK開發(fā)針對(duì)60歲以上老年人的GSK3844766A在FDA以12:0的有效性支持率,、10:2的安全性支持率成功獲批，該疫苗針對(duì)50-59歲成年人的臨床試驗(yàn)也將在推進(jìn)中,，計(jì)劃將在今年實(shí)現(xiàn)適應(yīng)人群的拓展,。Pfizer的疫苗目前僅批準(zhǔn)用于預(yù)防60歲及以上的人群使用，其針對(duì)母體人群的臨床試驗(yàn)已獲得正面頂線數(shù)據(jù),，美國(guó)FDA也基于此接受了該管線的優(yōu)先審評(píng)申請(qǐng),，并將PDUFA日期定在了今年8月,。這意味著，該疫苗有望在明年RSV流行季到來(lái)以前獲批,，實(shí)現(xiàn)自嬰兒“首次呼吸”開始,，就擁有了抵抗RSV感染的能力。

在研疫苗管線中,，目前進(jìn)展較快的是來(lái)自Moderna的mRNA疫苗,，已進(jìn)入全球臨床三期。而丹麥公司Bavarian Nordic于近期宣布其RSV疫苗產(chǎn)品MVA-BN RSV研發(fā)失敗,。在三期VANIR研究中,，MVA-BN RSV未能顯著降低下呼吸道疾病（LRTD）的發(fā)生率,，故公司決定放棄該疫苗項(xiàng)目,。MVA-BN RSV疫苗屬于病毒載體RSV疫苗，采用病毒載體（改良型痘苗病毒安卡拉株）技術(shù)路線,，同時(shí)表達(dá)F,、G（A、B亞型）,、M2,、N五種抗原。值得注意的是,，在MVA-BN RSV宣布研發(fā)失敗之前,，強(qiáng)生、GSK,、Vaxart的RSV疫苗同樣折戟在病毒載體疫苗這條技術(shù)路線上,。

另一方面，以Sanofi SP0125管線為首的嬰幼兒疫苗也在持續(xù)探索中,。該疫苗采用鼻內(nèi)給藥設(shè)計(jì),，目前的臨床研究已經(jīng)得出積極的抗體應(yīng)答和安全性，預(yù)計(jì)將在2024年上半年進(jìn)入III期臨床試驗(yàn),。

目前上市的被動(dòng)免疫制劑有兩種,，來(lái)自Medlmmune的人源化lgG1K單抗Synagis，和Astra Zeneca與Sanofi聯(lián)合開發(fā)的Nirsevimab單抗Beyfortus,。Synagis僅用于早產(chǎn)或先天性疾病的嬰兒，且半衰期短,，每間隔約20天就需要進(jìn)行一次注射,，整個(gè)RSV流行季約需注射6-8針。

針對(duì)該抗體藥在經(jīng)濟(jì)成本,、受眾覆蓋和注射頻率等方面的痛點(diǎn),，Beyfortus被開發(fā)了出來(lái),。在針對(duì)所有嬰兒的臨床IIb試驗(yàn)與MELODY臨床III期試驗(yàn)中，與單一劑量的安慰劑組相比,，在接種Beyfortus的150天后,，因RSV感染所造成需醫(yī)療照護(hù)的下呼吸道感染發(fā)生率顯著降低，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降79.5%,。該藥物在試驗(yàn)中所顯示的安全性與安慰劑組相似,，且在MEDLEY試驗(yàn)當(dāng)中，Beyfortus展現(xiàn)了與Synagis相似的安全性與耐受性,。Beyfortus是目前針對(duì)所有嬰兒的全球首款RSV單劑被動(dòng)免疫制劑,，也是目前獲批上市的唯一一款。

Merck正在推進(jìn)的人源中和抗體Clesrovimab（處于III期臨床）將是值得期待的,。該藥物有望再次拓寬RSV被動(dòng)免疫的適應(yīng)人群至健康的早產(chǎn)兒,，現(xiàn)有臨床研究已經(jīng)證實(shí)，該藥物半衰期最高可達(dá)到85天,，肌注后最快6天內(nèi)能達(dá)到最大藥血濃度,。

目前國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的抗體藥管線由泰諾麥博推進(jìn)，其自主研發(fā)的全人源中和抗體藥TNM001注射液正在針對(duì)健康早產(chǎn)兒和足月嬰兒進(jìn)行II期臨床試驗(yàn),。該藥物有望成為國(guó)內(nèi)首款針對(duì)嬰幼兒的RSV抗體藥物,。另外，國(guó)內(nèi)還有兩款RSV預(yù)防藥物即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,，分別為瑞陽(yáng)生物的RB0026注射液和愛(ài)科百發(fā)的AK0610注射液,。

整體來(lái)說(shuō)，從主動(dòng)免疫與被動(dòng)免疫的基本原理出發(fā),，現(xiàn)有上市/在研的RSV預(yù)防產(chǎn)品以適應(yīng)人群劃分,，形成鮮明的互補(bǔ)格局。目前來(lái)講,，主動(dòng)免疫與被動(dòng)免疫在RSV賽道的競(jìng)爭(zhēng)格局,，更多是與自己的競(jìng)爭(zhēng)。身處主動(dòng)免疫的研發(fā)企業(yè)更多,，快速推進(jìn)管線以搶占各地市場(chǎng)將會(huì)是該部分企業(yè)的工作重點(diǎn),。而被動(dòng)免疫賽道中的企業(yè)不僅需要開發(fā)出安全的長(zhǎng)效抗體，更需要從早產(chǎn),、先天性疾病,、年齡等多個(gè)維度進(jìn)行突破，將更大數(shù)量的嬰幼兒人群納入適應(yīng)癥,。

群體多樣,、時(shí)間有限，“臨床研究”是下一塊硬骨頭

技術(shù)理論,、市場(chǎng)格局已經(jīng)清晰，但在實(shí)際推進(jìn)中,，不管是哪種免疫形式,，RSV預(yù)防的相關(guān)臨床試驗(yàn)都并不好做。

其中最主要的原因,，是此類試驗(yàn)“一年只能做一次”,，臨床團(tuán)隊(duì)需要趕在每年RSV流行季開始前完成全部受試人員的入組。且作為預(yù)防類管線,，其臨床指南對(duì)受試者數(shù)量要求均在千人以上,，患者招募難度遠(yuǎn)高于治療類試驗(yàn)。更重要的是,，很多國(guó)家對(duì)RSV感染的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)還不夠完善,，各地的準(zhǔn)確流行時(shí)間不易獲得。

GSK,、輝瑞兩款針對(duì)老年人的疫苗能夠率先“撞線”,，一方面原因或許也是該適應(yīng)人群的招募難度相對(duì)較低，且依從性相對(duì)較高,。

另一成年群體——孕婦,，其預(yù)防原理是通過(guò)給母體接種疫苗，使母體產(chǎn)生抗體后呈遞給體內(nèi)胎兒,。所以對(duì)母體來(lái)說(shuō)注射疫苗是主動(dòng)免疫,，但胎兒依舊是以被動(dòng)免疫形式獲益。理論上,，單次接種該疫苗不僅能夠讓母體具備抵抗RSV感染的能力,，更是能夠讓在胎兒出生時(shí)就具備RSV免疫效力，絕對(duì)是一種高回報(bào),、高時(shí)效的RSV預(yù)防手段,。

但研究人員們發(fā)現(xiàn)，在具體的臨床研究中,，胎兒被動(dòng)免疫的效果主要取決于母體產(chǎn)生抗體的水平,，母體的個(gè)體差異將直接影響預(yù)防效果，且可能出現(xiàn)早產(chǎn)等負(fù)面情況,。更重要的是,，胎兒體內(nèi)的抗體具有時(shí)效性，僅有出生在RSV流行季的嬰兒能夠從該療法中獲益,，那些錯(cuò)過(guò)流行季的嬰兒在下一個(gè)流行季來(lái)臨時(shí),，將依舊面臨極高的感染風(fēng)險(xiǎn)。

由此看來(lái),，對(duì)于嬰兒這一弱勢(shì)群體,，被動(dòng)免疫依舊是最佳選擇。但抗體藥的研發(fā)難度較大,，一方面是需要開發(fā)出能夠覆蓋整個(gè)RSV流行季（150天+）的長(zhǎng)效抗體,，另一方面則是克服來(lái)自臨床試驗(yàn)的種種挑戰(zhàn)。除前文提到的RSV預(yù)防臨床試驗(yàn)的共有難點(diǎn)外,，如何以中立的態(tài)度向嬰兒家長(zhǎng)傳達(dá)試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)并完成患者招募,，也是頗具挑戰(zhàn)。并且對(duì)于嬰兒來(lái)說(shuō),，體質(zhì),、體重等因素將直接影響給藥劑量、頻率,，如何完成精準(zhǔn)的人群分組并配合適宜的試驗(yàn)方案,，也是對(duì)企業(yè)臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)力的考驗(yàn)。

由此分析看來(lái),，主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫在互補(bǔ)格局下催生出的療法多樣性,，讓整個(gè)賽道的“玩家”有了更多大膽探索的可能，但在臨床研究這關(guān)鍵一環(huán)依舊存在重重挑戰(zhàn),。上一個(gè)60年,，科學(xué)家們?cè)诨狙芯亢图夹g(shù)原理方面打下了基礎(chǔ)，那么接下來(lái),，臨床研究的快速推進(jìn)或許將會(huì)成這“和諧互補(bǔ)”格局下,，企業(yè)需要共同攻堅(jiān)的目標(biāo)。

2023年注定是RSV預(yù)防取得突破的一年,。在流感病毒、新冠病毒和RSV病毒的“三重大流行”下,，全球各地衛(wèi)生監(jiān)管機(jī)構(gòu)也開始加大對(duì)RSV預(yù)防的重視,。

目前，GSK,、輝瑞的兩款老年人RSV疫苗,，以及阿斯利康與賽諾菲的嬰兒抗體藥已在海外上市，但國(guó)內(nèi)的RSV預(yù)防領(lǐng)域依舊一片空白,。

不論是針對(duì)成年人的主動(dòng)免疫,，還是利好嬰兒的被動(dòng)免疫，加快推進(jìn)現(xiàn)有管線研發(fā)上市已是國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企的必然之勢(shì),。樂(lè)觀來(lái)看,，我國(guó)藥企在這一領(lǐng)域的“敏銳度”比以往有所提升，目前儲(chǔ)備RSV預(yù)防管線的企業(yè)不在少數(shù),，且臨床研究進(jìn)展順利,。就目前的發(fā)展態(tài)勢(shì),，我國(guó)的RSV預(yù)防產(chǎn)品并未完全脫節(jié)于全球整體的研發(fā)進(jìn)展，未來(lái)將有極大希望參與到國(guó)際化市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中,。

新冠之后,，國(guó)內(nèi)民眾對(duì)疾病預(yù)防的意識(shí)得到極大提高，這對(duì)藥物研發(fā)和商業(yè)推廣來(lái)說(shuō)都是積極信號(hào),。接下來(lái),，且看國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企如何攻下這一“百億賽道”。

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