在一項(xiàng)新的研究中,，來自美國斯坦福大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡的方法，這種方法對大約50%的癌癥有效,。他們描述了一類名為轉(zhuǎn)錄/表觀遺傳鄰近化學(xué)誘導(dǎo)劑（transcriptional/epigenetic CIP, TCIP）的新分子,，這類分子可以借助癌細(xì)胞內(nèi)癌癥生長基因的表達(dá)激活細(xì)胞凋亡。相關(guān)研究結(jié)果于2023年7月26日在線發(fā)表在Nature期刊上,，論文標(biāo)題為“Rewiring cancer drivers to activate apoptosis”,。

這些作者設(shè)計(jì)了能將特定轉(zhuǎn)錄抑制劑（transcriptional suppressor）與轉(zhuǎn)錄激活劑（transcription activator）結(jié)合在一起的小分子。他們構(gòu)建的最有效的分子是TCIP1,，它通過將結(jié)合BCL6的小分子與結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活劑BRD4的小分子連接起來而發(fā)揮作用,。

癌細(xì)胞之所以會癌變，其中一個(gè)原因是它們無視周圍健康組織發(fā)出的停止生長,、啟動細(xì)胞凋亡的信號,。這種細(xì)胞凋亡途徑仍然存在，但在某些類型的癌癥中被主動阻斷：轉(zhuǎn)錄因子BCL6與凋亡基因的啟動子結(jié)合,，并通過表觀遺傳機(jī)制抑制它們的表達(dá),。

這些作者將結(jié)合 BCL6 的小分子與結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活劑 BRD4 的分子連接起來，開發(fā)出了 TCIP,。轉(zhuǎn)錄激活劑（如 BRD4）在癌細(xì)胞中的正?；钚允谴龠M(jìn)癌細(xì)胞的快速生長和增殖,。當(dāng)與 BCL6 連接在一起時(shí)，BRD4 將激活 BCL6 所結(jié)合的任何東西,，激活癌細(xì)胞試圖用 BCL6 抑制的任何基因表達(dá),，包括凋亡基因。

TCIP1 成功殺死了大 B 細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系,，包括化療耐藥的 TP53 突變系,，并表現(xiàn)出細(xì)胞特異性和組織特異性效應(yīng)。細(xì)胞凋亡的激活到細(xì)胞死亡只需 72 小時(shí),。

BCL6 對淋巴系統(tǒng)至關(guān)重要,，沒有 BCL6 基因的小鼠會因復(fù)雜的炎癥反應(yīng)而死亡。BRD4 在許多過程中都與基因組功能和穩(wěn)定性密切相關(guān),。這項(xiàng)新的研究解決了人們對利用這些重要基因表達(dá)及其如何影響脫靶健康組織的擔(dān)憂,。

TCIP1 以一種環(huán)境特異性的方式發(fā)揮作用，需要同時(shí)存在 BRD4 和 BCL6 的表達(dá),，才能與它們結(jié)合,，并在僅占BCL6總分子的一小部分的濃度下起作用。

在小鼠模型中,，這些作者發(fā)現(xiàn) TCIP對缺乏 BCL6 的細(xì)胞無毒性,。沒有 BCL6 的三陰性乳腺癌細(xì)胞系不受 他們設(shè)計(jì)的TCIP的影響。

TCIP1在脾臟中誘導(dǎo)了巨大的轉(zhuǎn)錄組變化,，特別是FOXO3基因的上調(diào),，這反映了靶癌細(xì)胞中的活性。盡管脾臟的轉(zhuǎn)錄組發(fā)生了顯著變化,，但 TCIP1 的耐受性很好,，沒有不良反應(yīng)，小鼠體重沒有明顯差異,，也沒有出現(xiàn)炎癥浸潤或細(xì)胞凋亡等明顯異常,。

圖片來自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06348-2。

TCIP 僅通過將每個(gè)細(xì)胞中的部分癌癥驅(qū)動分子重新連接在一起來產(chǎn)生作用,。在這項(xiàng)新研究中使用的劑量濃度下,，TCIP1能使BCL6位點(diǎn)的BRD4升高1.5倍，對其他位點(diǎn)的常規(guī)活性幾乎沒有干擾,，同時(shí)還能在癌細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮強(qiáng)大的基因激活和細(xì)胞殺傷作用,。這表明TCIP可能能夠被開發(fā)成一種治療藥物，但還需要更多的研究來證明它們的安全性,。

這些作者認(rèn)為,，小分子 TCIP對基因的激活作用可能會應(yīng)用于生物學(xué)和醫(yī)學(xué)的許多其他領(lǐng)域。例如,，TCIP可能經(jīng)設(shè)計(jì)后用于激活衰老細(xì)胞的死亡途徑,，激活治療基因或單倍不足的基因的表達(dá),，激活人類免疫療法中新抗原的表達(dá)，或調(diào)節(jié)細(xì)胞或生物中的基因表達(dá)以便用于合成生物學(xué)應(yīng)用,。

雖然在開發(fā)的早期階段很難評估一種新方法的治療潛力,，但這種方法顯然具有創(chuàng)新性，在各種病理學(xué)中都很容易獲得和使用,。（生物谷 Bioon.com）

參考資料：

Sai Gourisankar et al. Rewiring cancer drivers to activate apoptosis. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06348-2.

James D. Phelan et al. Double-headed molecule activates cell-death pathways in cancer cells. Nature, 2023, doi:10.1038/d41586-023-02213-4.