腫瘤的形態(tài)和形式多種多樣,，可治愈或致命，固體或液體,，存在于大腦,，骨骼或其他組織內(nèi)部。他們都有一個(gè)共同點(diǎn),，那就是分子欺騙的訣竅,。通常，通過假扮成正常細(xì)胞或劫持它們,，癌細(xì)胞可以促進(jìn)其對(duì)生物系統(tǒng)的接管,，并學(xué)會(huì)生長(zhǎng)，存活和擴(kuò)散至新器官,。

2020年,，9月30日，洛克菲勒大學(xué)的科學(xué)家在Nature上在線發(fā)表題為"Tumoural activation of TLR3–SLIT2 axis in endothelium drives metastasis"的研究論文,，他們發(fā)現(xiàn)乳腺和肺部腫瘤可能適合神經(jīng)元轉(zhuǎn)移的信號(hào)通路,，描述了這些癌細(xì)胞如何吸引附近的血管來獲取該神經(jīng)信號(hào)，最終使它們從原發(fā)腫瘤中逃逸并進(jìn)入血液,。

這些發(fā)現(xiàn)除了揭示腫瘤與周圍環(huán)境的關(guān)系以前看不見的方面外,，這一發(fā)現(xiàn)還可能導(dǎo)致診斷和治療的新策略。

研究人員使用乳腺癌和肺癌的小鼠模型研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞在癌癥的傳播中是否也具有積極的“指導(dǎo)性”作用,。從高度和不良轉(zhuǎn)移腫瘤中純化了基因標(biāo)記的內(nèi)皮核糖體及其相關(guān)的轉(zhuǎn)錄本,。深度測(cè)序表明，轉(zhuǎn)移性腫瘤誘導(dǎo)了軸突指導(dǎo)基因Slit2在內(nèi)皮中的表達(dá),，從而在內(nèi)皮（高Slit2表達(dá)）和腫瘤（低Slit2）之間建立了差異表達(dá),。

具有從原發(fā)性乳腺腫瘤擴(kuò)散的癌細(xì)胞形成的轉(zhuǎn)移灶（綠色）的小鼠肺

內(nèi)皮來源的SLIT2蛋白及其受體ROBO1促進(jìn)了癌細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管的浸潤(rùn)。在乳腺癌和肺癌的小鼠模型中,，刪除內(nèi)皮Slit2抑制了轉(zhuǎn)移擴(kuò)散,。

相反，刪除腫瘤Slit2增強(qiáng)轉(zhuǎn)移進(jìn)程,。我們確定了源自腫瘤細(xì)胞的雙鏈RNA作為上游信號(hào),，通過作用于RNA感應(yīng)受體TLR3來誘導(dǎo)內(nèi)皮SLIT2的表達(dá)。

SLIT2的內(nèi)皮細(xì)胞特異性缺失抑制了轉(zhuǎn)移

因此,，一組內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒元件RNA在轉(zhuǎn)移細(xì)胞中被上調(diào)并在細(xì)胞外被檢測(cè)到,。因此，癌細(xì)胞會(huì)選擇先天RNA感應(yīng)來誘導(dǎo)內(nèi)皮中的趨化性信號(hào)傳導(dǎo)途徑,，從而驅(qū)動(dòng)血管的內(nèi)插和轉(zhuǎn)移,。這些發(fā)現(xiàn)表明，內(nèi)皮細(xì)胞在驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中具有直接的指導(dǎo)作用，并證明單個(gè)基因（Slit2）可以促進(jìn)或抑制癌癥的進(jìn)展,，具體取決于其細(xì)胞來源,。

腫瘤海盜戰(zhàn)術(shù)的經(jīng)典例子是其吸引附近血管并將自身與人體中樞氧和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)掛鉤的能力。幾年前,，Sohail Tavazoie實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家觀察到,，最終轉(zhuǎn)移的腫瘤傾向于招募比未轉(zhuǎn)移的腫瘤更多的血管，這使人們長(zhǎng)期以來一直懷疑,，滲入脈管系統(tǒng)不僅有助于腫瘤存活和生長(zhǎng),，可能還參與了一個(gè)鮮為人知的過程，通過該過程,，某些癌細(xì)胞能夠離開其起源部位,，并在體內(nèi)其他地方播種新的腫瘤。

Tavazoie說：“我們假設(shè)血管內(nèi)壁的細(xì)胞會(huì)發(fā)出信號(hào),，指示原發(fā)性腫瘤中的癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移,。”

實(shí)驗(yàn)室研究助理,，最新論文的第一作者Bernardo Tavora著手結(jié)合復(fù)雜的遺傳,，分子和生化方法尋找信號(hào)，包括改良的TRAP形式,，納撒尼爾·亨氏（Nathaniel Heinz）的實(shí)驗(yàn)室,，這使得查明其他相似細(xì)胞與其產(chǎn)生的蛋白質(zhì)之間的細(xì)微差異成為可能。最終,，Tavora和他的同事們將信號(hào)識(shí)別為Slit2,，這是神經(jīng)元通常產(chǎn)生的一種蛋白質(zhì),。此外,，他們還能夠解釋癌細(xì)胞是如何獲得成功的。

當(dāng)它第一次出現(xiàn)在搜索中時(shí),，Slit2立即響起了鈴聲,。在神經(jīng)系統(tǒng)中，這種信號(hào)分子有助于引導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞從大腦的一部分延伸到另一部分,。例如,，洛克菲勒的科里·巴格曼實(shí)驗(yàn)室的先前工作表明，它可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間的連通性,。蠕蟲中的神經(jīng)元,。

研究人員發(fā)現(xiàn)，乳腺癌和肺癌細(xì)胞利用Tavazoie所謂的“復(fù)雜而優(yōu)雅的機(jī)制”來誘使血管細(xì)胞制造和釋放Slit2,，其劑量足以幫助癌細(xì)胞開始遷移,。他說：“這些細(xì)胞首先激活通常沉默的DNA，產(chǎn)生雙鏈RNA，而RNA又反過來又是一種信號(hào),，觸發(fā)了它們自身從原發(fā)腫瘤進(jìn)入血液的運(yùn)動(dòng),，并從那里擴(kuò)散到其他器官?！?/span>

在此途徑中鑒定出的Slit2和其他分子可能具有診斷作用,，例如，通過幫助醫(yī)生鑒定癌癥已經(jīng)離開原發(fā)腫瘤而為時(shí)已晚的患者,，可以進(jìn)行干預(yù),。塔沃拉說：“抑制這些途徑也有可能為遏制轉(zhuǎn)移的新型抗癌藥物打開大門?！?/span>

論文鏈接：

https:///10.1038/s41586-020-2774-y