【作者】王松 王志堅

【作者單位】510515 廣州,，南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院婦產(chǎn)科

【通信作者】王志堅，Email：[email protected]

【摘要】妊娠合并糖尿病酮癥酸中毒是產(chǎn)科嚴(yán)重的合并癥,，如未能及時診斷及處理,會造成母兒嚴(yán)重的不良結(jié)局,。本文就妊娠合并DKA的臨床識別及處理進(jìn)行討論。

【關(guān)鍵詞】糖尿病; 糖尿病酮癥酸中毒; 妊娠,，高危 

https://zhckjjdzzz./CN/10.3877/cma.j.issn.2095-3259.2021.01.007

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妊娠本身就是DKA獨立的高危因素。妊娠期間胎盤分泌胎盤泌乳素等多種胰島素拮抗激素,，同時催乳素,、糖皮質(zhì)激素等胰島素拮抗激素也顯著增加，使胰島素與特異性受體結(jié)合能力下降,，體內(nèi)葡萄糖有效利用率降低,、脂肪分解作用增強、酮體產(chǎn)生增多,，增加DKA發(fā)生概率,。胰島素抵抗會隨孕周延長逐漸加強，妊娠期DKA中,，約78％～91％發(fā)生在妊娠中晚期^［3］,。

妊娠期胎兒的主要能量來源是大量葡萄糖，因此孕婦葡萄糖消耗能力較非妊娠期明顯增強,，長時間空腹易出現(xiàn)低血糖,，導(dǎo)致脂肪分解、酮體產(chǎn)生,。

為了供給孕婦自身和胎兒所需氧氣,，妊娠婦女每分鐘肺泡通氣量增加，呈過度通氣表現(xiàn),，存在相對呼吸性堿中毒,，使機體酸堿緩沖系統(tǒng)代償能力下降。當(dāng)機體處于過酸狀態(tài)時,，酸堿緩沖能力嚴(yán)重下降,，易引起DKA。

任何引起和加重胰島素絕對或相對不足的因素,，均可成為妊娠合并DKA的誘因,。極少數(shù)患者可無任何誘因，而以DKA為糖尿病首發(fā)癥狀,。

（1）不規(guī)范產(chǎn)前檢查導(dǎo)致糖尿病漏診：GDM患者常無自覺癥狀,，且大多數(shù)患者空腹血糖正常。如孕期未行口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test,，OGTT）或其他血糖相關(guān)檢查,，僅依據(jù)空腹血糖結(jié)果判斷，容易造成漏診。漏診孕婦發(fā)生DKA 時,，易被醫(yī)務(wù)人員忽視,，治療不及時導(dǎo)致病情發(fā)展嚴(yán)重 。很多妊娠期DKA發(fā)生后,，其糖尿病才被診斷,。

（2）治療不規(guī)范：經(jīng)飲食和運動治療血糖仍不達(dá)標(biāo)者，首先推薦使用胰島素控制血糖,。如患者隨意減少或中止胰島素治療,，造成胰島素相對或絕對不足，可誘發(fā)DKA,。有研究證實,，胰島素治療不當(dāng)和治療中斷是DKA 最重要的誘發(fā)因素^［4］。近年來部分采用胰島素泵治療的妊娠合并糖尿病患者在治療過程中由于泵功能失常而發(fā)生DKA也應(yīng)值得注意,。

（3）胃腸功能紊亂：妊娠劇吐或其他消化道疾病導(dǎo)致患者嘔吐,、腹瀉、食欲不振等,，引起糖尿病患者脫水,、離子紊亂和酸堿平衡異常，易使糖尿病患者尤其是１型糖尿病患者加重病情,，快速誘發(fā)DKA,。

（4）應(yīng)激狀態(tài)：分娩時宮縮疼痛、精神緊張,，剖宮產(chǎn)麻醉及手術(shù)刺激等,，使糖尿病孕婦處于應(yīng)激狀態(tài)，交感神經(jīng)興奮性的加強與兒茶酚胺釋放的增多,，抑制了胰島素分泌并促進(jìn)胰高血糖素分泌,，使血糖波動加大，加上飲食失調(diào)及脫水,，可誘發(fā) DKA,。感染是另一個常見應(yīng)激因素，感染性疾病使機體代謝增強,，胰島素需要量增加,。而感染和發(fā)熱又使胰島素拮抗激素分泌增多，使血糖代謝紊亂誘發(fā)DKA,。

（5）產(chǎn)科藥物：地塞米松及鹽酸利托君作為晚孕期常用藥物,，會導(dǎo)致孕婦血糖波動，誘發(fā)DKA^［5］,。地塞米松通過促進(jìn)糖原異生、抑制組織葡萄糖利用、降低糖原合酶活性,，升高血糖^［6］,。鹽酸利托君為高選擇性β２受體激動劑，同時也激動β１受體,，可激活肌肉和肝臟中磷酸化酶,，促進(jìn)肌糖原酵解及肝糖原分解，使血糖升高^［7］,。

妊娠合并１型糖尿病較妊娠合并２型糖尿病更易發(fā)生DKA,。約69%的妊娠期DKA見于1型糖尿病患者，2型糖尿病合并妊娠和GDM相對少見^［8］,。１型糖尿病因胰島β細(xì)胞破壞致胰島素絕對缺乏,，更傾向于出現(xiàn)自發(fā)性DKA 。

血糖升高通常＞13.9 mmol/L，而妊娠期處于易生酮狀態(tài),，往往妊娠期血糖達(dá)到11.1 mmol/L甚至更低時即可發(fā)生酮癥酸中毒^［11］,，因此血糖水平并不能作為評判DKA嚴(yán)重程度的指標(biāo)。

血,、尿酮體陽性，血β-羥丁酸升高（＞0.6 mmol/L）,，血酮體定量一般在5 mmol/L以上有診斷意義,。

HCO3-≤18 mmol/L、 血pH≤7.30,，陰離子間隙＞10 mmol/L,。

白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白,、紅細(xì)胞壓積升高,。血鉀、鈉,、氯,、鈣、鎂及磷等均有不同程度降低,。嚴(yán)重脫水及酸中毒情況下,，血鉀可正常或偏高,；嚴(yán)重者并發(fā)腎功能不全可出現(xiàn)尿素氮,、肌酐增高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase, AST）,、肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase,，CPK）和磷酸肌酸激酶心型同工酶(CPK-MB）升高。心電圖檢查有助于了解心臟情況及電解質(zhì)紊亂,。

當(dāng)妊娠期糖尿病患者血糖＞11 mmol/L,，伴尿酮和酮血癥，血pH＜7.3和（或）碳酸氫根＜15 mmol/L可診斷為DKA,。2018年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會根據(jù)血氣pH值,、HCO3-、陰離子間隙及患者精神狀態(tài)將DKA分為輕,、中,、重度。見表1^［12］,。

補液是治療酮癥酸中毒的首要,、關(guān)鍵措施,，能糾正失水、恢復(fù)血容量和腎灌注,、有助于血糖降低和酮體清除,。補液速度應(yīng)先快后慢，第1小時輸生理鹽水,，速度為15～20 ml/(kg·h)(一般成人1.0～1.5 L),。隨后補液速度根據(jù)脫水程度、鈉離子水平,、尿量等決定,，在第1個24小時內(nèi)補足預(yù)估丟失的液體量。補液治療是否奏效,，需根據(jù)血壓,、出入量、臨床表現(xiàn)和實驗室指標(biāo)衡量,。心腎功能不全者,，補液過程中需監(jiān)測血漿滲透壓，并對患者心腎功能和神經(jīng)系統(tǒng)狀況進(jìn)行定時評估以防止補液過多,。當(dāng)患者血糖≤11.1 mmol/L時,，以5％葡萄糖或葡萄糖鹽水加胰島素（葡萄糖∶ 胰島素=4 g∶ 1 IU）代替生理鹽水繼續(xù)靜滴，直至血清酮體,、血糖均得到控制,。

Goguen等^［13］對DKA患者分別使用低滲、等滲及高滲液體進(jìn)行補液治療的隨機對照研究結(jié)果顯示,，合理使用等滲溶液更易于恢復(fù)血容量,，減少腦水腫發(fā)生。目前大部分指南和專家共識均推薦0.9%氯化鈉溶液,。2018年加拿大糖尿病臨床實踐指南專家委員會提出,，由于高血糖導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)液向細(xì)胞外液轉(zhuǎn)移,，常常導(dǎo)致假性低鈉血癥，當(dāng)血糖濃度超過5.6 mmol/L時,，血糖濃度每增加5.6 mmol/L,，實際血鈉濃度需增加1.6 mmol/L^［14］。因此當(dāng)患者機體低血容量被糾正后,，補液的類型要根據(jù)校正的鈉離子濃度來調(diào)整,，若校正血鈉低于135 mmol/L，則繼續(xù)使用0.9%的氯化鈉溶液,，如果血鈉濃度高于135 mmol/L,，則需要改為低滲0.45%氯化鈉溶液以預(yù)防DKA恢復(fù)期出現(xiàn)高氯血癥^［13］。值得注意的是在治療過程中若臨床癥狀改善后又出現(xiàn)呼吸抑制,、昏迷或意識障礙等癥狀加重，應(yīng)考慮腦水腫可能,，磁共振成像檢查可協(xié)助診斷,，一旦確診應(yīng)給予20%甘露醇靜注。

大劑量胰島素可導(dǎo)致遲發(fā)性低血糖,、嚴(yán)重低血鉀,、高乳酸血癥以及腦水腫，因此各國指南均推薦小劑量胰島素靜脈持續(xù)使用方案,。重度DKA患者先給予常規(guī)胰島素0.1 IU/kg在5～10 min內(nèi)快速靜脈推注,，隨后持續(xù)靜脈滴注0.1 IU/kg/h胰島素。從使用胰島素開始每1～2 h監(jiān)測血糖,、血酮及尿常規(guī),，治療目標(biāo)需達(dá)到血酮下降速度每小時0.5 mmol/L、血糖平均每小時下降2.8～3.9 mmol/L或每小時下降超過10%,，未達(dá)標(biāo)準(zhǔn)者,，增加胰島素速率 1 IU/h直到血糖下降理想。當(dāng)血糖至低于11.1 mmol/L,，調(diào)整胰島素至0.02～0.05 IU/（kg·h）,，改用5%葡萄糖溶液直到酸中毒糾正以避免低血糖，維持目標(biāo)血糖8.3～11.1 mmol/L,。對于輕或中度DKA患者,，皮下注射快速胰島素同樣安全有效，也可以用來替代靜脈注射常規(guī)胰島素,。首先使用0.2～0.3 IU/kg皮下快速胰島素注射,，后予每1～2 h皮下注射0.1～0.2 IU/kg，在血糖下降理想的情況下,，胰島素劑量可每1 h減少至0.05 IU/kg 或每2 h減少0.01 IU/kg直到DKA緩解,。決定停止靜脈滴注前1 h進(jìn)行皮下短效胰島素的注射^［13］,。對于非血糖升高型DKA患者其處理原則與普通DKA患者唯一不同的是在用生理鹽水補液同時，早期使用葡萄糖溶液加胰島素治療^［15］,。

DKA時由于細(xì)胞內(nèi)鉀離子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外,，治療前患者血鉀可正常，甚至輕～中度升高,。補液及胰島素治療后,，鉀離子轉(zhuǎn)移到細(xì)胞內(nèi)使血鉀明顯降低，嚴(yán)重低鉀可導(dǎo)致呼吸抑制或心臟驟停,。血鉀低于5.2 mmol/L時即應(yīng)靜脈補鉀,，一般為每升液體中加氯化鉀1.5～3.0 g，保證血鉀在正常水平,。補鉀時尿量應(yīng)達(dá)到每小時40 ml以上,。血鉀低于3.3 mmol/L時應(yīng)優(yōu)先補鉀，禁止使用胰島素,，速度為0.75～1.5 g/h,，濃度為20～40 mmol/L，當(dāng)血鉀升至3.5 mmol/L后,，再開始胰島素治療,。血鉀達(dá)5.2 mmol/L和(或)每小時尿量少于30 ml時應(yīng)停止補鉀^［16］。治療期間密切觀察血鉀,、心電圖及尿量,，以防止高血鉀或低血鉀的發(fā)生。DKA糾正后能進(jìn)食者,，可改為口服補鉀,，3～6 g/d，持續(xù)5～7 d,。

控制血糖和糾正低血容量后,，脂肪分解被抑制，酸中毒大多可以糾正,，不推薦常規(guī)補堿,，否則可能引起堿中毒，降低腦組織和胎兒氧供,，致意識障礙加重,。

若酸中毒嚴(yán)重或合并心功能障礙、休克,、敗血癥時可考慮應(yīng)用碳酸氫鹽,。我國2014年關(guān)于妊娠合并糖尿病指南中提出，當(dāng) pH＜7.1、二氧化碳結(jié)合力＜10 mmol/L時,，使用5% NaHCO3 100 ml+注射用水400 ml,，以200 ml/h速度靜滴，每小時測定1次pH值,，至pH≥7.2 或二氧化碳結(jié)合力＞15 mmol/L時停止補堿,。

如停用糖皮質(zhì)激素、β１-受體激動劑,；治療休克,、感染、心律失常,、心力衰竭,、腦水腫、腎衰竭等,。

治療初期需每小時檢查一次尿糖,、尿酮體、血糖及電解質(zhì)和血氣分析等生化指標(biāo),，確保治療措施得當(dāng),。病情緩解標(biāo)準(zhǔn)：血糖＜11.1 mmol/L，血清酮體＜0.3 mmol/L,，血pH 值＞7.3，血清HCO3-≥15 mmol/L,，陰離子間隙≤12 mmol/L,。不能完全依靠尿酮值來確定 DKA緩解，尿酮在DKA緩解時仍可持續(xù)存在,。如果治療過程中未達(dá)到目標(biāo)值,，則需要檢查靜脈通道通暢性，重新核實胰島素治療和補液治療速度,，再次排查是否伴隨其他病理性原因,，重新評估體液狀態(tài)，調(diào)整胰島素用量和補液量,。DKA一般處理流程見圖1^［17］,。

早孕期病情不嚴(yán)重的DKA，酸中毒糾正后可以繼續(xù)妊娠,，長時間未得到糾正的酸中毒有引起胎兒畸形可能,，建議在酸中毒糾正后終止妊娠。中晚孕DKA患者,，在積極治療母體DKA的同時需進(jìn)行吸氧,、左側(cè)臥位等宮內(nèi)復(fù)蘇及持續(xù)胎心監(jiān)測。胎心監(jiān)護(hù)多出現(xiàn)變異減少或消失、加速消失或晚期減速等胎兒窘迫表現(xiàn),，隨著母體酸中毒好轉(zhuǎn)胎心可恢復(fù)正常,，另外在DKA未糾正時終止妊娠可加重母體DKA病情，因此不主張以胎兒窘迫立即終止妊娠,，應(yīng)等到母體DKA糾正后再依據(jù)胎兒情況決定終止妊娠時機,，原則上建議37周后適時終止妊娠^［18］。但當(dāng)酸中毒不能及時糾正或滅酮糾酸后胎兒窘迫持存在,，則需及時終止妊娠,。DKA不是剖宮產(chǎn)指征，分娩方式應(yīng)根據(jù)母胎情況決定,，剖宮產(chǎn)雖可能對胎兒有益,，但可引起孕婦病情進(jìn)一步加重，增加母體死亡率,。

陰道分娩過程中患者情緒緊張,、進(jìn)食減少、嘔吐等可加重DKA病情,，因此嚴(yán)格控制分娩過程中血糖水平對母兒十分重要,。臨產(chǎn)后仍需采用糖尿病飲食,，產(chǎn)程中停用皮下胰島素,，靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液加胰島素,，每小時監(jiān)測血糖,、尿酮體,、根據(jù)產(chǎn)程中測得血糖值調(diào)整靜脈輸液速度和胰島素用量,，持續(xù)胎心監(jiān)護(hù),，積極預(yù)防感染，縮短產(chǎn)程,，必要時可適當(dāng)放寬剖宮產(chǎn)指征,。

在糾正酸堿失衡,、電解質(zhì)紊亂,、大量補液的同時,，術(shù)前持續(xù)靜脈滴注胰島素，使血糖維持在7.8～10.0 mmol/L^［19］,。術(shù)中靜脈滴注葡萄糖+胰島素,，需根據(jù)血糖變化及時調(diào)整葡萄糖與胰島素的比例,。術(shù)后持續(xù)靜脈胰島素輸注,，監(jiān)測每1～2小時的血糖及酮體變化,，血糖控制在7.8～10.0 mmol/L范圍內(nèi)較為安全,。繼續(xù)糾正酸中毒及電解質(zhì)紊亂，恢復(fù)正常飲食后,，建議行血糖大輪廓試驗調(diào)整皮下注射胰島素的用量，鼓勵母乳喂養(yǎng),。