一,、重啟抗血栓治療的挑戰(zhàn)

顱內(nèi)出血,、心房顫動(dòng)、腦梗死均為常見疾病,，具有抗血栓治療指征的顱內(nèi)出血患者并不少見,，病情通常復(fù)雜危重，由于缺乏高質(zhì)量的臨床研究證據(jù),，臨床醫(yī)師的決策常陷入困境，臨床實(shí)踐中各中心重啟抗血栓治療的患者比例差異巨大^［14］,。日本及歐洲部分國(guó)家通過問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn),，83.3%~91.0%的臨床醫(yī)師擬在腦出血后重啟抗血栓治療，82%的臨床醫(yī)師考慮在出血后1個(gè)月內(nèi)行抗凝治療,，未重啟抗血栓治療的主要原因?yàn)閾?dān)心患者顱內(nèi)出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)^{［15, 16, 17］},。

與問卷調(diào)查中擬行抗血栓治療的高重啟率不同，臨床實(shí)踐中重啟抗血栓治療的比例約為20%,。BRAIN研究發(fā)現(xiàn)華法林相關(guān)腦出血患者在住院期間重啟抗凝治療的比例為32%^［18］,；而腦出血后3個(gè)月內(nèi)重啟抗血小板治療的比例僅為12.7%^［19］。在臨床實(shí)踐中,，患者年齡,、顱內(nèi)出血病因及治療指征均影響抗血栓治療的重啟率,。從降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的角度，臨床醫(yī)師擬在患者顱內(nèi)出血后重啟抗血栓治療的比例高,，但實(shí)踐中重啟比例不足1/3,，差距巨大，可能系臨床證據(jù)缺乏及顧慮再出血風(fēng)險(xiǎn)所致,。我國(guó)的相關(guān)共識(shí)僅針對(duì)腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的患者,，提出在病情穩(wěn)定10 d至數(shù)周后重啟抗血栓治療^［9］，而在我國(guó)真實(shí)世界中顱內(nèi)出血后抗血栓治療的情況尚無相關(guān)報(bào)道,。

二,、顱內(nèi)出血的病因

顱內(nèi)出血包括腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血,、硬膜下出血,、硬膜外出血，病因多樣,，可分為創(chuàng)傷性及自發(fā)性顱內(nèi)出血,。自發(fā)性腦出血的發(fā)病率約為24.6/10萬，發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)^［2］,，其病因按SMASH-U分型分為結(jié)構(gòu)性病變（4.9%）,、藥物（14.1%）、腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy,，CAA；20.2%）,、系統(tǒng)性疾?。?.7%）、高血壓（34.9%）及未知原因（21.0%）^{［3,，20］}?，F(xiàn)將不同病因相關(guān)的顱內(nèi)出血患者的臨床特點(diǎn)簡(jiǎn)要介紹如下，旨在為臨床醫(yī)師重啟抗血栓治療決策提供基線資料,。

（一）高血壓

目前高血壓相關(guān)腦出血的發(fā)病率及患病率均不明確,，但高血壓相關(guān)腦出血是自發(fā)性腦出血最常見的類型，高血壓也是顱內(nèi)出血常見的危險(xiǎn)因素^{［3,，10］},，80%的腦出血患者合并高血壓^［19］。腦葉型及非腦葉型腦出血的危險(xiǎn)因素均包括高血壓^［21］,。

（二）藥物

藥物相關(guān)顱內(nèi)出血為目前研究的熱點(diǎn),。抗凝藥物及抗血小板藥物相關(guān)顱內(nèi)出血研究涉及患者的平均年齡分別為71.5~84.8歲及59~65歲,?？鼓幬锵嚓P(guān)顱內(nèi)出血的年發(fā)病率為0.23%~0.80%^{［22, 23, 24, 25］},，腦出血、硬膜下出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血占比分別為46%,、45%及8%^［25］,。新型口服抗凝藥物相關(guān)的顱內(nèi)出血率（0.23%~0.35%）低于與華法林相關(guān)的顱內(nèi)出血率（0.59%~0.80%）^{［22, 23，25］},；此外,，新型口服抗凝藥物的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)呈劑量依賴性^［25］。但華法林相關(guān)顱內(nèi)出血具有不可預(yù)測(cè)性,，近80%的顱內(nèi)出血發(fā)生于國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）處于治療范圍內(nèi)時(shí)^［22］,。此外，阿司匹林相關(guān)腦出血3個(gè)月及3年的發(fā)病率分別為0.1%~0.3%及0.12%^{［12,，26, 27］},；而聯(lián)用阿司匹林及氯吡格雷后患者3個(gè)月內(nèi)的顱內(nèi)出血率為0.2%~0.3%^{［12，27］},。

（三）腦梗死后出血轉(zhuǎn)化

腦梗死后出血轉(zhuǎn)化率差異巨大,，且受干預(yù)措施及疾病嚴(yán)重程度的影響^［28］。通常將其分為無癥狀性出血轉(zhuǎn)化及癥狀性出血轉(zhuǎn)化,。腦梗死靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化率為10%~48%,，血管內(nèi)治療后的出血轉(zhuǎn)化率為38.9%^［9，28］,。溶栓后癥狀性出血的轉(zhuǎn)化率為2%~7%^［29］,，非瓣膜性心房顫動(dòng)相關(guān)腦梗死患者2周內(nèi)的出血轉(zhuǎn)化率為43.2%^［28］。中國(guó)人群無癥狀及癥狀性出血轉(zhuǎn)化的比率為2∶1,，62%的出血轉(zhuǎn)化事件發(fā)生于腦梗死起病后1周內(nèi)^［30］,。

（四）CAA

CAA是自發(fā)性腦出血的重要病因，約占其1/5,，CAA相關(guān)腦出血的年發(fā)病率為7%~12%,，以腦葉出血及腦葉微出血為主^［31］，出血風(fēng)險(xiǎn)與腦微出血灶數(shù)目呈正相關(guān)^［32］,。在隨訪3年的CAA患者中,，皮質(zhì)表面鐵沉積患者的腦出血率為19%，而無皮質(zhì)表面鐵沉積的患者腦出血率僅為6%^［33］,。

（五）創(chuàng)傷性腦出血

我國(guó)目前缺乏創(chuàng)傷性腦出血的相關(guān)數(shù)據(jù),，美國(guó)全年創(chuàng)傷性腦損傷患者約280萬例,，其中80%為輕癥^{［34, 35］},，其表現(xiàn)之一為創(chuàng)傷性腦出血。在創(chuàng)傷性腦出血患者中,，經(jīng)神經(jīng)外科手術(shù)干預(yù)的比例約為6.7%^［36］,。合用抗血栓藥物并未增加創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的發(fā)生率及嚴(yán)重程度^［37］,。創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血患者仍需排查其他非創(chuàng)傷性的危險(xiǎn)因素。

三,、顱內(nèi)出血后血栓栓塞及出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)

顱內(nèi)出血病因各異,，患者出血復(fù)發(fā)率較普通人群明顯增高^［3，10］,。自發(fā)性腦出血患者的年出血復(fù)發(fā)率為1.2%~3.0%^［10］,，約為普通人群腦出血風(fēng)險(xiǎn)的100倍，其中影響顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)的重要因素為高血壓,。但出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)受多種因素影響,，如腦葉出血（4.4%比2.1%）、CAA相關(guān)出血（7.5%比1.1%）及心房顫動(dòng)相關(guān)腦出血（4.2%比0.6%）均增加了患者顱內(nèi)出血的年復(fù)發(fā)率^{［38, 39, 40］},。且CAA相關(guān)腦出血患者的復(fù)發(fā)率與微出血灶數(shù)目呈正相關(guān)^［39］,。此外，腦梗死后出血轉(zhuǎn)化事件可能增加了癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)（2.8%比1.8%）^［41］,。

顱內(nèi)出血后動(dòng)脈血栓事件（3.6%比1.1%）及腦梗死（1.1%~2.3%比0.5%）的年發(fā)病率均上升,，為普通人群的4~6倍^［8，42］,，且在心房顫動(dòng)患者中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增高^［38］,。Murthy等^［8］發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血增加了腦梗死（HR=2.3，95%CI 1.7~3.1）及心肌梗死（HR=1.9,，95%CI 1.2~2.9）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),。在心房顫動(dòng)患者中，腦出血增加了腦梗死,、短暫性腦缺血發(fā)作及系統(tǒng)性血栓的年發(fā)病率［9.59%比2.62%,，率比（rate ratio）=3.67，95%CI 3.12~4.31］^［43］,，且與CHA₂DS₂- VASc評(píng)分呈正相關(guān)（3.2%~11.3%）^［40］,。Lerario等^［44］發(fā)現(xiàn)在不同分級(jí)的CHA₂DS₂-VASc評(píng)分中，腦出血及硬膜下出血均增加了腦梗死的風(fēng)險(xiǎn),。經(jīng)CHA₂DS₂-VASc評(píng)分校正后,，腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在腦出血（HR=2.8，95%CI 2.6~2.9）和硬膜下出血（HR=1.6,，95%CI 1.5~1.7）后均增加^［44］,，其原因可能與停用抗凝藥物相關(guān)，例如癥狀性靜脈血栓中位起病時(shí)間為停用華法林后2周^{［43,，45］},。以上研究涉及的心房顫動(dòng)患者的平均年齡為72.6~76.2歲，中位CHA₂DS₂-VASc評(píng)分為4分。最后,，研究者發(fā)現(xiàn)腦微出血也增加了腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)（9.6%比5.6%）,，且與微出血灶數(shù)目呈正相關(guān)^［32］。

顱內(nèi)出血同時(shí)增加了血栓栓塞及出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),，但可能出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高于腦梗死風(fēng)險(xiǎn)^［38］,。然而，Murthy等^［8］及Li與Murthy^［46］的研究在校正腦血管病危險(xiǎn)因素后,，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血額外增加了血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn),。此外，若將抗血栓治療指征納入分析,，顱內(nèi)出血后血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)將進(jìn)一步增高,，例如顱內(nèi)出血伴心房顫動(dòng)患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)更高。但上述證據(jù)為基于人群研究的結(jié)論,，在臨床實(shí)踐中需要結(jié)合患者的具體情況以進(jìn)一步評(píng)估顱內(nèi)出血后出血復(fù)發(fā)及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),。

四、重啟抗血栓治療的必要性

顱內(nèi)出血增加了額外的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)^［46］,，心房顫動(dòng),、腦梗死、深靜脈血栓等亦均有明確抗凝或抗血小板的治療指征,，血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)在此類患者中進(jìn)一步疊加,，應(yīng)用抗凝治療及抗血小板治療十分必要。

（一）抗凝治療

1.顱內(nèi)出血合并心房顫動(dòng)：一項(xiàng)納入2 452例顱內(nèi)出血伴心房顫動(dòng)患者觀察性研究結(jié)果的薈萃分析發(fā)現(xiàn),，與無抗血栓治療相比,，維生素K拮抗劑明顯降低了腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)（3.2%比6.1%，率比=0.47,，95%CI 0.29~0.77）,，但抗血小板治療并未降低腦梗死風(fēng)險(xiǎn)（9.5%比6.1%，率比=1.06,，95%CI 0.72~1.54）,。進(jìn)一步與抗血小板治療比較，維生素K拮抗劑仍降低了腦梗死風(fēng)險(xiǎn)（率比=0.45,，95%CI 0.27~0.74）,。此研究隨訪期為3個(gè)月以上^［47］。隨訪期延長(zhǎng)至18個(gè)月的MUCH-Italy研究也得出了類似結(jié)論,，并發(fā)現(xiàn)在臨床實(shí)踐中抗凝治療與抗血小板治療的患者比率為3∶2^［48］,。Nielsen等^［49］在隨訪1年的隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)，與未口服抗凝藥物的患者相比,，口服抗凝藥物有降低腦梗死/系統(tǒng)性血栓發(fā)病率的趨勢(shì)（HR=0.59,，95%CI 0.33~1.03）,，且顯著降低了全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.55，95%CI 0.37~0.82）及腦梗死/系統(tǒng)性血栓/全因死亡復(fù)合終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.55,，95%CI 0.39~0.78）。然而,，若以血栓栓塞事件及嚴(yán)重出血為復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo),，口服抗凝藥物并未改善臨床結(jié)局（11.5%比7.9%，P=0.154）,；若改善臨床結(jié)局,，需要求治療達(dá)標(biāo)率（INR為2.0~3.0）≥60%^［50］。

此外,，自發(fā)性顱內(nèi)出血后重啟抗凝治療的研究涉及的藥物多為維生素K拮抗劑,，部分患者接受新型口服抗凝藥物治療。雖然與華法林相比,，新型口服抗凝藥降低了心房顫動(dòng)患者顱內(nèi)首次出血風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.42,，95%CI 0.31~0.58）及住院病死率（OR=0.75，97.5%CI 0.69~0.81）^{［22,，51］},，但兩者降低顱內(nèi)出血后血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)劣尚不明確。

最后,，如何篩選適合重啟抗凝治療的患者,，目前尚無定論。但部分研究發(fā)現(xiàn)具有下述特點(diǎn)的患者可能從重啟抗凝治療中獲益：（1）CHA₂DS₂-VASc評(píng)分≥6分^［40］,；（2）平均年齡78歲,，CHA₂DS₂-VASc評(píng)分3.9分，HAS-BLED評(píng)分3.2分^［49］,。

2.顱內(nèi)出血合并非心房顫動(dòng)：盡管多數(shù)研究均針對(duì)心房顫動(dòng)人群展開,，但Murthy等^［52］系統(tǒng)分析了所有具有抗凝治療指征的5 306例腦出血患者，包括心房顫動(dòng),、人工心臟瓣膜,、靜脈栓塞及腦梗死患者，平均隨訪時(shí)間在1年以上,，發(fā)現(xiàn)口服抗凝治療顯著降低了患者的血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.34,，95%CI 0.25~0.45）。

3.腦梗死后出血轉(zhuǎn)化：腦梗死后顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化增加了患者的殘疾及死亡風(fēng)險(xiǎn),，逐步受到國(guó)內(nèi)及國(guó)際學(xué)者的重視,。但關(guān)于出血轉(zhuǎn)化后何時(shí)啟動(dòng)抗血栓治療尚無明確推薦意見^［9，29］,。Paciaroni等^［41］發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)患者中腦梗死后出血轉(zhuǎn)化并未增加缺血事件的風(fēng)險(xiǎn)（4.6%比4.9%）,；Nishimoto等^［53］在血管內(nèi)治療相關(guān)出血患者的研究中發(fā)現(xiàn),，無出血轉(zhuǎn)化組、出血性梗死組及腦實(shí)質(zhì)出血組30 d內(nèi)腦梗死的復(fù)發(fā)率分別為3.7%,、6.3%及15.4%,，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但出血轉(zhuǎn)化有增加腦梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì),。而在心房顫動(dòng)相關(guān)的腦梗死后抗凝藥物的選擇方面,，與新型口服抗凝藥相比，維生素K拮抗劑增加了缺血事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（OR=2.89,，95%CI 1.66~4.80）^［41］,。

4.創(chuàng)傷性腦出血：創(chuàng)傷性腦出血與自發(fā)性腦出血的機(jī)制不同。Albrecht等^［54］回顧性分析了10 782例創(chuàng)傷性腦損傷患者的臨床資料,，患者平均年齡為81.3歲,，82%存在心房顫動(dòng)，研究發(fā)現(xiàn)華法林降低了患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)（11.4%比15.6%,，RR=0.77,，95%CI 0.67~0.88），也降低了腦梗死的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)（RR=0.81,，95%CI 0.69~0.95）及靜脈血栓的發(fā)生率（2.6%比5.5%）,。而Nielsen等^［55］建立了平均年齡為77.4歲的伴心房顫動(dòng)的創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血患者隊(duì)列，隨訪9個(gè)月后發(fā)現(xiàn)重啟華法林治療可顯著降低患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn),，并有降低腦梗死/系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)（HR=0.4,，95%CI 0.4~1.11）。

（二）抗血小板治療

心房顫動(dòng)患者腦出血后抗血小板治療并未降低其血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)^{［47,，49］},，抗血小板治療的療效顯著弱于抗凝治療。韓國(guó)一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為2.5年的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),，不論是否存在抗血小板治療病史,，顱內(nèi)出血后抗血小板治療均未降低患者的非致死性腦梗死風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.74，95%CI 0.30~1.80）^［19］,。RESTART研究納入抗血栓治療下的腦出血患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),，其中72%為心房顫動(dòng)患者，在2年的隨訪期中,，抗血小板治療并未降低主要血管栓塞事件的發(fā)生率（15%比14%,，HR=1.02，95%CI 0.65~1.60）,；此外,，在腦出血時(shí)服用抗血小板藥物亞組中，出血后抗血小板治療也未能降低血管栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.21,，95%CI 0.71~2.08）^［56］,。有研究在具有抗凝治療指征的患者中選擇重啟抗血小板治療,，校正混雜因素后發(fā)現(xiàn)抗血小板治療并未降低血栓栓塞事件（心肌梗死、腦梗死,、外周動(dòng)脈血栓,、靜脈血栓及肺栓塞）的風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.99，95%CI 0.75~1.31）,，此研究隨訪期為2.3年^［57］,。

但是，一項(xiàng)納入觀察性研究的薈萃分析結(jié)果提示,，抗血小板治療可降低腦梗死的發(fā)生率（RR=0.61，95%CI 0.48~0.79）^［58］,，其有效性及安全性有待隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證,。

五、重啟抗血栓治療與顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

從預(yù)防血栓栓塞事件或腦梗死的角度出發(fā),，顱內(nèi)出血后應(yīng)在具有抗血栓治療指征的患者中,，根據(jù)指南意見啟動(dòng)抗凝或抗血小板治療^［16］。但在臨床實(shí)踐中,，顱內(nèi)出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)則成為不啟動(dòng)抗血栓治療的最大障礙^［17］,。目前研究結(jié)果傾向于抗凝或抗血栓治療并未增加顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究得出不同結(jié)論,。

（一）抗血栓治療的安全性

CHIRONE研究納入了顱內(nèi)出血后重啟抗凝治療的患者267例,，中位年齡為73.9歲，中位隨訪時(shí)間為2年,，患者的首次出血病因中自發(fā)性出血占38.5%,，抗凝治療指征各異（心房顫動(dòng)占45.3%），重啟抗凝治療后顱內(nèi)出血的年復(fù)發(fā)率為2.56%,，其中25%的患者死亡,，復(fù)發(fā)相關(guān)因素?zé)o法明確；出血復(fù)發(fā)距重啟抗凝治療的中位時(shí)間為28.5 d（1~ 333 d）^［59］,。但2.56%的年出血復(fù)發(fā)率并不明顯高于前述顱內(nèi)出血后的自然復(fù)發(fā)率,。多項(xiàng)觀察性研究結(jié)果提示：（1）心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜,、靜脈血栓及腦梗死患者重啟抗凝治療均未增加顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)^{［47,，52，60］},；（2）心房顫動(dòng)患者重啟抗凝治療的安全性不受首次顱內(nèi)出血類型（腦出血,、硬膜下出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血）的影響（HR=0.46，95%CI 0.11~1.88）^［60］,；（3）維生素K拮抗劑及新型口服抗凝藥均未增加顱內(nèi)出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)^［57］,。

此外,，觀察性研究的薈萃分析結(jié)果證實(shí)了顱內(nèi)出血后長(zhǎng)期抗血小板治療的安全性（RR=0.77，95%CI 0.47~1.25）^［47］,。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)RESTART研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí),，抗血小板治療未增加顱內(nèi)出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（4.0%比9.0%，HR=0.51,，95%CI 0.25~1.03）^［56］,，該結(jié)論與真實(shí)世界中的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果一致^{［19，40］},。

再次,，臨床實(shí)踐中更大的挑戰(zhàn)為是否在高出血風(fēng)險(xiǎn)患者中重啟抗血栓治療。Nielsen等^［49］發(fā)現(xiàn)在平均HAS-BLED評(píng)分為3.2分的患者中重啟抗凝（8.0%比8.6%）及抗血小治療（5.3%比8.6%）均未增加顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),。

最后,，多項(xiàng)研究結(jié)果均提示自發(fā)性顱內(nèi)出血后啟動(dòng)抗凝及抗血小板治療均未增加全身嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)（2.5%~7.0%比0~9.0%）^{［19，43,，48,，50，56, 57］},。

（二）抗血栓治療的風(fēng)險(xiǎn)

另有多項(xiàng)研究結(jié)果提示重啟抗凝治療增加了顱內(nèi)出血的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),。Majeed等^［45］發(fā)現(xiàn)在平均年齡76歲的華法林相關(guān)腦出血患者中，重啟華法林治療增加了患者的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)（HR=5.6,，95%CI 1.8~17.2）,。Little等^［61］則納入了消化道出血（63.3%）、顱內(nèi)出血（11.9%）及其他類型出血（25.0%）的患者,，中位年齡為82歲,，平均HAS-BLED評(píng)分為3.3分，隨訪82~83周,，其中57%的患者接受華法林治療,，43%接受新型口服抗凝藥治療，結(jié)果提示重啟口服抗凝治療增加了患者的全身出血風(fēng)險(xiǎn)（HR=2.20,，95%CI 1.36~3.56）,，其中顱內(nèi)出血占比32.5%。Park等^［50］研究發(fā)現(xiàn)腦出血的復(fù)發(fā)均發(fā)生于重啟抗凝治療組中,，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。腦梗死出血轉(zhuǎn)化后啟動(dòng)抗凝治療可能增加了癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)，但也有研究認(rèn)為新型口服抗凝藥并未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)^{［41,，53］},。

（三）特定病因的顱內(nèi)出血

CAA相關(guān)腦出血后是否啟動(dòng)抗凝治療更具爭(zhēng)議。在CAA相關(guān)腦出血患者的自然隊(duì)列中,，顱內(nèi)出血的復(fù)發(fā)率顯著高于其他病因的顱內(nèi)出血^［39］,，年復(fù)發(fā)率可達(dá)8.9%^［62］,。HAS-BLED評(píng)分無法預(yù)測(cè)抗凝治療后CAA患者的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)^［63］。因此,，即使CAA并未增加心房顫動(dòng)患者自發(fā)性腦出血的死亡風(fēng)險(xiǎn)^［64］,，但相關(guān)研究結(jié)果提示不建議在CAA患者中啟動(dòng)抗血栓治療，甚至提示在微出血灶≥2個(gè)的CAA患者中應(yīng)謹(jǐn)慎評(píng)估出血風(fēng)險(xiǎn)^［65］,。

創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血患者重啟抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)同樣不容忽視,。納入創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血患者的CHIRONE研究未發(fā)現(xiàn)抗凝治療增加了患者顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Nielsen等^［55］甚至發(fā)現(xiàn)重啟華法林治療可降低腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.51,，95%CI 0.37~0.71）,。Albrecht等^［54］也得出類似結(jié)論，但同時(shí)發(fā)現(xiàn)抗凝治療增加了患者全身嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)（12.0%比8.6%）,。Staerk等^［65］發(fā)現(xiàn)維生素K拮抗劑增加了嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.30,，95%CI 1.03~1.64），但是新型口服抗凝藥并未增加嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.15,，95%CI 0.81~ 1.63）^［66］,。

（四）顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)研究的局限性

臨床醫(yī)師將重啟抗血栓治療視為顱內(nèi)出血的關(guān)鍵因素,，但顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)受多種因素影響,，包括患者年齡、首次出血病因,、抗凝治療指征,、抗血小板治療指征、出血風(fēng)險(xiǎn)及血壓管理等^{［62,，67］},。Yeh等^［68］發(fā)現(xiàn)根據(jù)SMASH-U分型，大部分復(fù)發(fā)性腦出血與首次腦出血的病理類型一致（81.6%）,，而藥物原因可能只占12.5%,。因此，出血復(fù)發(fā)的具體病因需要進(jìn)一步分析,，而目前研究均將出血復(fù)發(fā)歸因于抗血栓治療,，可能造成了抗血栓治療增加了顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的假象。但另一方面,，重啟抗血栓治療的實(shí)際比例與臨床醫(yī)師的重啟意愿存在巨大差距,，真實(shí)世界中可能僅在低出血風(fēng)險(xiǎn)患者中重啟了抗血栓治療，造成了重啟抗血栓治療未增加出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的假象,。雖然多因素分析及薈萃分析結(jié)果均證實(shí)了抗血栓治療的安全性,，但證據(jù)級(jí)別偏低^{［16，69］},，在臨床實(shí)踐中仍需謹(jǐn)慎解讀,。最后,，既往研究均未明確出血復(fù)發(fā)源于首次出血的后遺效應(yīng)還是源于抗血栓治療。若后續(xù)研究能進(jìn)一步明確其因果關(guān)系,，將有助于此類患者的個(gè)體化治療,。

六、重啟抗血栓治療的時(shí)機(jī)及方案

若顱內(nèi)出血患者存在抗血小板或抗凝治療的指征,，現(xiàn)有觀察性研究的證據(jù)支持重啟抗血栓治療,，但更重要的臨床問題是何時(shí)啟動(dòng)抗血栓治療及抗血栓治療的方案。以心房顫動(dòng)患者臨床實(shí)踐證據(jù)為例,，抗凝治療與抗血小板治療比率為（0.3~1.5）∶1^{［40,，48, 49，70］},，極少數(shù)同時(shí)啟動(dòng)抗凝及抗血小板治療^［57］,。其中，部分顱內(nèi)出血前接受華法林治療的患者可能調(diào)整為接受新型口服抗凝藥治療^{［57,，61］},，在重啟抗凝治療方案中，華法林與新型口服抗凝藥治療比率為（2~15）∶1^{［48,，57］},。而出血后重啟抗血小板治療中單抗與雙抗的比率為10∶1^［70］。目前研究均未詳細(xì)報(bào)道抗凝或抗血小板治療的具體方案,。

早期或晚期啟動(dòng)抗凝治療的核心問題是如何平衡出血與血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn),，但顱內(nèi)出血后患者血栓栓塞事件及顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)的時(shí)間并不明確^［46］。Murthy等^［52］研究發(fā)現(xiàn)臨床實(shí)踐中重啟抗凝的平均時(shí)間為10 d至2個(gè)月,；Majeed等^［45］則提出顱內(nèi)出血后10~30周為最佳重啟時(shí)間,，而在臨床實(shí)踐中，中位重啟時(shí)間為5.6（2.6,，17.0）周,。丹麥的一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果則提示，重啟抗凝治療的中位時(shí)間為34 d^［49］,，而CHIRONE研究中患者重啟抗凝治療的中位時(shí)間為60 d^［59］,。但抗凝治療的重啟時(shí)間也受出血原因及抗凝治療指征的影響：（1）出血原因方面：腦出血患者抗凝治療的中位重啟時(shí)間為4.4周，硬膜下出血患者為6.4周^［45］,，腦梗死后出血轉(zhuǎn)化患者的重啟時(shí)間為3~23.3 d,，比無出血轉(zhuǎn)化患者晚12 d^{［41，53］},；（2）抗凝治療指征方面：抗凝治療的中位重啟時(shí)間在靜脈血栓,、二尖機(jī)械瓣、主動(dòng)脈機(jī)械瓣及心房顫動(dòng)患者中依次延長(zhǎng)，為2.3~9.2周^［45］,。但多項(xiàng)研究結(jié)果提示患者的抗凝治療均于顱內(nèi)出血后半年內(nèi)啟動(dòng),。

此外，多數(shù)學(xué)者以2周為界區(qū)分早期及晚期抗凝治療,，抗凝治療通常不在出血后1周內(nèi)重啟,，而2周內(nèi)重啟抗凝治療又增加了出血風(fēng)險(xiǎn)^{［50，71］},。但Kuramatsu等^［71］認(rèn)為對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)心臟機(jī)械瓣患者,，例如同時(shí)合并心房顫動(dòng)或二尖瓣修復(fù)等，可考慮出血后第6天重啟抗凝治療,。部分學(xué)者也提出根據(jù)血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn),，在出血2周或4~6周后重啟抗凝治療，但需要考慮顱內(nèi)微出血灶數(shù)目及CAA背景^{［16,，67］},。重啟華法林治療時(shí)，建議INR值控制在2~3^［50］,。

在重啟抗血小板治療的時(shí)機(jī)方面,，丹麥有研究結(jié)果顯示其中位時(shí)間為24 d^［49］，但RESTART研究結(jié)果提示為76 d^［50］,。韓國(guó)的隊(duì)列研究結(jié)果則提示抗血小板治療的中位重啟時(shí)間為229 d^［19］,，但其他顱內(nèi)出血后抗血小板的研究未明確記錄重啟時(shí)間^［58］。

然而在臨床實(shí)踐中,，創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血或CAA相關(guān)腦出血后何時(shí)啟動(dòng)抗凝或抗血小板治療目前缺乏臨床報(bào)道,，正在進(jìn)行的研究多設(shè)定在創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血后2周或1~4周后重啟抗血栓治療^［72］,，其有效性及安全性有待進(jìn)一步明確,。

在何時(shí)啟動(dòng)抗血栓治療方面，多數(shù)學(xué)者推薦個(gè)體化治療,。部分學(xué)者提議在心房顫動(dòng)患者中采用CHA₂DS₂-VASc評(píng)分及HAS-BLED評(píng)分來評(píng)估血栓栓塞及出血風(fēng)險(xiǎn)^［16］,。研究發(fā)現(xiàn)在臨床實(shí)踐中，臨床醫(yī)師更傾向于在低HAS-BLED評(píng)分的患者中重啟抗凝治療（2分比3分）^［66］,，但無明確評(píng)分界值,。Nielsen等^［49］則認(rèn)為在中位HAS-BLED評(píng)分超過3分的顱內(nèi)出血患者中重啟抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn)可控。但Ward等^［63］發(fā)現(xiàn)HAS-BLED評(píng)分在CAA患者中失去預(yù)測(cè)價(jià)值,。各項(xiàng)研究結(jié)論并不一致,，因此，目前尚無推薦用于預(yù)測(cè)出血復(fù)發(fā)及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的量表,。

七,、目前研究的特點(diǎn)及未來方向

目前，有關(guān)顱內(nèi)出血后重啟抗血栓治療的研究多集中于心房顫動(dòng)或華法林相關(guān)腦出血患者,，大部分為觀察性研究,，患者的平均年齡為70~80歲,，研究?jī)?nèi)容主要為評(píng)估抗凝或抗血小板治療是否有效降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)及增加顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，也評(píng)估抗血栓治療對(duì)死亡結(jié)局的影響,，隨訪期為數(shù)月至數(shù)年不等,；部分研究涉及重啟抗血栓治療的時(shí)機(jī)，但關(guān)于具體治療方案的介紹較少,。推測(cè)在觀察性研究中,，臨床醫(yī)師基于風(fēng)險(xiǎn)原則選擇了低出血風(fēng)險(xiǎn)患者群體重啟抗血栓治療，存在選擇偏倚,，因此可能低估了重啟抗血栓治療的顱內(nèi)出血復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),。此外，由于多數(shù)臨床試驗(yàn)均排除了顱內(nèi)出血患者,，因此目前指南缺乏高級(jí)別的推薦意見,。

此外，關(guān)于非華法林相關(guān)顱內(nèi)出血后重啟抗血栓治療的研究較少,，不同病因的顱內(nèi)出血（例如蛛網(wǎng)膜下腔出血及硬膜外出血）后抗血栓治療的必要性,、風(fēng)險(xiǎn)及具體方案尚無深入研究，本綜述亦無法提供推薦意見,。創(chuàng)傷性腦出血,、CAA相關(guān)腦出血及腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的重啟抗血栓治療在臨床實(shí)踐中并不少見，但存在巨大爭(zhēng)議,，亦缺乏深入研究^{［72, 73］},。其次，在真實(shí)世界中,，我國(guó)顱內(nèi)出血患者重啟抗血栓治療的比例,、時(shí)機(jī)、方案及預(yù)后尚不明確,。既往研究均以老年患者為主,，重啟抗血栓治療的策略無法外推至青年人群。再次,，首次顱內(nèi)出血的原因,、部位、出血量,、重啟抗血栓治療的指征與顱內(nèi)再出血及血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚不明確,，顱內(nèi)出血的其他高危因素如微出血、INR值監(jiān)測(cè)及血壓管理等亦未納入研究,。最后,，顱內(nèi)再出血的病理機(jī)制可能與首次出血相關(guān)，但其與首次出血部位的關(guān)系尚無研究涉及，再次出血與首次出血的因果關(guān)系尚不明確,。

八,、總結(jié)

不同原因的顱內(nèi)出血后具有抗凝或抗血小板治療指征的患者并不少見，是否重啟抗血栓治療及何時(shí),、如何重啟抗血栓治療是臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn),。從降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)的角度分析，臨床實(shí)踐中重啟抗血栓治療有重要作用,，但臨床實(shí)際應(yīng)用比例偏低,。抗凝治療可明確降低血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn),，很可能并未增加顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn),；但抗血小板治療在降低血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面很可能為安全但無效的方案。何時(shí)重啟抗凝治療目前尚無定論,，但出血2周后啟動(dòng)可能更為安全,，在多數(shù)研究中，患者的抗凝治療在出血后半年內(nèi)啟動(dòng),。而臨床實(shí)踐中抗血小板治療的啟動(dòng)時(shí)間可能為顱內(nèi)出血3~11周之后,。但顱內(nèi)出血后重啟抗血栓治療的最優(yōu)時(shí)間及最優(yōu)治療方案尚需高質(zhì)量研究進(jìn)一步明確。臨床實(shí)踐中顱內(nèi)出血后重啟抗血栓治療時(shí)仍需謹(jǐn)慎權(quán)衡利弊,。