|
長(zhǎng)期以來(lái),，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（CRC）患者的結(jié)局存在顯著的性別差異。轉(zhuǎn)移性CRC是癌癥死亡的第二大常見(jiàn)原因,，男性通常比女性發(fā)病率更高,，預(yù)后更差,。人們認(rèn)為這些差異的潛在機(jī)制主要?dú)w因于生活方式的差異和可能的性激素。 雖然生活方式的改變可以使部分患者受益,，但許多評(píng)估激素干預(yù)以改善男性CRC預(yù)后的臨床研究已經(jīng)產(chǎn)生了陰性或不確定結(jié)果,，強(qiáng)調(diào)了需要對(duì)導(dǎo)致男性更具侵襲性疾病的分子細(xì)微差別進(jìn)行更深入的機(jī)制理解。 近日,，MD安德森癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表文章“Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer”,，不僅解釋了CRC性別特異性差異，而且揭示了組蛋白去甲基化酶在控制免疫系統(tǒng)基因的超級(jí)增強(qiáng)子中調(diào)節(jié)組蛋白乙?；娜律δ?。 研究發(fā)現(xiàn)，Y染色體的一個(gè)基因KDM5D在KRAS突變CRC中上調(diào),，增加了男性CRC患者腫瘤細(xì)胞的侵襲力,，降低了抗腫瘤免疫力,。該臨床前研究為導(dǎo)致CRC男性轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后增加的分子和細(xì)胞機(jī)制提供了新的見(jiàn)解，突出了Y染色體基因KDM5D（ 編碼組蛋白去甲基化酶）或可作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn),，并揭示了其在調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)中的非典型功能,。 
文章發(fā)表在Nature上 文章第一作者、DePinho實(shí)驗(yàn)室的Jiexi Li博士領(lǐng)導(dǎo)了該研究,，并構(gòu)建了基因工程小鼠CRC模型,，這些模型密切反映了人類CRC轉(zhuǎn)移進(jìn)展的演變，包括具有致癌性KRAS突變以及失活A(yù)PC和p53腫瘤抑制因子的模型,，這些抑制因子是CRC患者中最常見(jiàn)的突變蛋白,。研究發(fā)現(xiàn)，只有KRAS突變的模型顯示出性別差異,，雄性小鼠比雌性小鼠表現(xiàn)出更高的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移頻率和更短的總生存期,。這使得研究團(tuán)隊(duì)假設(shè)KRAS可能是這些性別差異的驅(qū)動(dòng)因素。跨物種和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示,，KDM5D在這些模型中高度上調(diào),，KDM5D參與了抑制控制細(xì)胞粘附和抗腫瘤免疫的基因，表明KDM5D在雄性CRC小鼠中通過(guò)驅(qū)動(dòng)腫瘤侵襲,、幫助免疫逃逸造成性別差異,。
圖1.KDM5D與性別特異性KRAS突變CRC轉(zhuǎn)移相關(guān)。 腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的最早步驟之一是細(xì)胞間連接的喪失,，癌細(xì)胞過(guò)渡到遷移狀態(tài),。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞連接基因AMOT在KRAS突變的轉(zhuǎn)移癌癥模型中下調(diào),。在患者樣本中,，男性腫瘤中AMOT和KDM5D表達(dá)呈負(fù)相關(guān)；男性KRAS突變型CRC細(xì)胞系中AMOT的表達(dá)低于女性,。進(jìn)一步分析表明，KDM5D在表觀遺傳學(xué)上抑制AMOT,，損害這些細(xì)胞連接,，使癌細(xì)胞進(jìn)入轉(zhuǎn)移狀態(tài)。圖2.AMOT在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移中下調(diào),，被KDM5D負(fù)調(diào)控,。在模型中敲除KDM5D可以恢復(fù)實(shí)驗(yàn)室模型和CRC患者癌細(xì)胞中的AMOT水平，修復(fù)細(xì)胞連接并降低癌細(xì)胞的侵襲性,，使癌細(xì)胞更容易被免疫細(xì)胞識(shí)別,。相反，在缺乏致癌KRAS的情況下,，使用轉(zhuǎn)基因來(lái)增強(qiáng)KDM5D的表達(dá)可以促進(jìn)腫瘤侵襲,。 圖3.KDM5D缺失抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移,。研究顯示，在轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中,，被稱為超級(jí)增強(qiáng)子的特定基因組元件的活性下降,，這些元件參與激活某些基因簇的轉(zhuǎn)錄。具體來(lái)說(shuō)是主要組織相容性復(fù)合體I（MHC-1）中參與抗原呈遞的基因表達(dá)較低,，這是免疫系統(tǒng)識(shí)別腫瘤的關(guān)鍵機(jī)制,。先前的研究表明，MHC缺陷可以促進(jìn)腫瘤免疫逃逸,。該研究揭示,，KDM5D抑制TAP1和TAP2基因，這些基因通常有助于處理和呈遞抗原,，這些抗原向T細(xì)胞發(fā)出信號(hào),，以消除異常細(xì)胞。因此,，KDM5D能夠使癌細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的檢測(cè)和破壞,，促進(jìn)癌細(xì)胞的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。
性別對(duì)癌癥的發(fā)病率,、范圍和結(jié)果有著深遠(yuǎn)的影響,，這種性別差異在CRC中尤為突出，男性CRC患者的轉(zhuǎn)移率和死亡率更高,。然而這種性別差異的分子和遺傳基礎(chǔ)尚不明確,，并被推定為X染色體基因和性激素所致。這項(xiàng)最新研究發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致CRC性別差異的基因可能在Y染色體上,，該基因?qū)Π┌Y的發(fā)展和轉(zhuǎn)移有著重要影響,。該研究成果為理解癌癥的性別差異提供了生物學(xué)證據(jù)，有助于引導(dǎo)新型癌癥免疫治療方法和潛在癌癥生物標(biāo)志物的開(kāi)發(fā),，降低與性別相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn),。文章通訊作者、MD安德森癌癥中心Ronald DePinho教授表示：“利用新的CRC模型的實(shí)驗(yàn)優(yōu)點(diǎn),，我們的綜合計(jì)算和功能分析揭示了致癌KRAS調(diào)節(jié)Y染色體基因KDM5D,，該基因促進(jìn)男性CRC患者的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和免疫逃逸。我們現(xiàn)在有了一個(gè)值得進(jìn)一步研究的可操作目標(biāo),，為降低KRAS突變CRC男性患者的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)提供了可行的治療策略,。”參考資料： 1.Li, J., Lan, Z., Liao, W. et al. Histone demethylase KDM5D upregulation drives sex differences in colon cancer. Nature (2023). https:///10.1038/s41586-023-06254-7 2.How the Y chromosome makes some cancers more deadly for men https://www./articles/d41586-023-01987-x
|
