隨著肺癌篩查的普及和計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)的臨床應(yīng)用,，肺結(jié)節(jié)的檢出數(shù)量顯著增加,，其中許多是原位腺癌(AIS)、微侵襲性腺癌(MIA)和侵襲性腺癌(IAC),。手術(shù)切除后,，AIS和MIA的5年生存率接近100%，復(fù)發(fā)率為0%,，而IAC則沒有這么好的生存益處,。

幾個(gè)專業(yè)學(xué)會(huì)修訂了肺腺癌(LUAD)及其前體的分類，包括從非典型腺瘤性增生(AAH)到AIS,、MIA,，最后是IAC的逐步進(jìn)化譜,。以前的研究已經(jīng)描述了AIS,、MIA和IAC的基因組、免疫和代謝情況,，這可能有助于癌癥的早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防,。然而,，對(duì)于早期LUAD從MIA到IAC的發(fā)展軌跡背后的確切分子事件仍然缺乏深入的洞察,。

圖片來源：https:///10.1186/s13046-023-02711-3

近日，來自南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院的研究者們?cè)贘 Exp Clin Cancer Res雜志上發(fā)表了題為“B4GALT1 promotes immune escape by regulating the expression of PD-L1 at multiple levels in lung adenocarcinoma”的文章,，該研究揭示了B4GALT1是LUAD早期發(fā)病過程中的關(guān)鍵分子,，可能成為LUAD干預(yù)和免疫治療的新靶點(diǎn),。

侵襲性腺癌(IAC)是早期肺腺癌(LUAD)的主要病理亞型,，通常先于微侵襲性腺癌(MIA)。識(shí)別從MIA向IAC進(jìn)展的分子事件可能提供一個(gè)重要的視角,，并促進(jìn)LUAD早期診斷和治療的新策略的探索,。

為了篩選出β-1,，4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶1(B4GALT1),，對(duì)來自4例多原發(fā)癌患者的4對(duì)MIA和IAC腫瘤進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。通過體外和體內(nèi)功能和機(jī)制實(shí)驗(yàn),，探討B(tài)4GALT1通過調(diào)節(jié)程序性細(xì)胞死亡配體1(PD-L1)調(diào)節(jié)免疫逃避的機(jī)制,。

參與N-多糖生物合成的關(guān)鍵基因B4GALT1在IAC樣品中高表達(dá)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明,，B4GALT1在體內(nèi)和體外都調(diào)節(jié)LUAD細(xì)胞的增殖和侵襲,，并與CD8+T細(xì)胞的抗腫瘤能力受損有關(guān),。從機(jī)制上講,，B4GALT1直接介導(dǎo)PD-L1蛋白的N-連接糖基化,，從而在轉(zhuǎn)錄后水平阻止PD-L1的降解,。

此外,，B4GALT1通過糖基化穩(wěn)定了TAZ蛋白,，從而在轉(zhuǎn)錄水平激活了CD274。這些因素導(dǎo)致肺癌免疫逃逸,。重要的是,，抑制B4GALT1增加了CD8+T細(xì)胞的豐度和活性，并增強(qiáng)了體內(nèi)抗PD-1治療的抗腫瘤免疫,。

抑制B4GALT1增強(qiáng)抗PD-1治療LUAD的療效

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綜上所述,，基于獨(dú)特的MPLC模型，研究者揭示了B4GALT1促進(jìn)早期LUAD的免疫逃避和腫瘤發(fā)生,，并發(fā)現(xiàn)了B4GALT1通過穩(wěn)定TAZ蛋白在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)PD-L1和通過修飾PD-L1直接在翻譯后水平調(diào)節(jié)PD-L1的新機(jī)制,。本研究為B4GALT1作為LUAD潛在治療靶點(diǎn)的應(yīng)用提供了一定的理論依據(jù)。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Yanan Cui et al. B4GALT1 promotes immune escape by regulating the expression of PD-L1 at multiple levels in lung adenocarcinoma. J Exp Clin Cancer Res. 2023 Jun 12;42(1):146. doi: 10.1186/s13046-023-02711-3.