Hope S.Rugo教授：內(nèi)分泌治療（ET）耐藥后的最佳治療策略尚未明確,。在某些情況下,，我們通常使用序貫單藥化療或聯(lián)合化療，但我們觀察到緩解率通常較低,，且隨時間推移緩解率變差的同時毒性增加,。因此，這確實是一個亟需關注和解決的重要課題,。

戈沙妥珠單抗（sacituzumab govitecan,，SG）是一種靶向Trop-2的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在多個國家獲批用于既往接受過≥1次全身治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者,，在美國獲批用于接受過內(nèi)分泌治療及至少另外兩線全身治療的HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）患者,。本研究報告了TROPiCS-02（NCT03901339）的總生存期（OS）探索性分析結(jié)果[1]。

研究納入既往接受過紫杉烷,、ET,、CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）和2-4線既往化療的HR+/HER2-mBC患者，以1:1的比例隨機接受SG或醫(yī)生選擇的化療（TPC）,。主要終點為無進展生存期（PFS）,，關鍵的次要終點包括OS和安全性。在探索性分析中,，研究者通過HER2免疫組織化學（IHC）評估OS,。

結(jié)果顯示，SG組（n = 272）與TPC組（n = 271）相比,，OS持續(xù)改善（中位數(shù),，14.5 vs 11.2個月；HR = 0.79,，95%CI：0.65 ~ 0.95,；P = 0.01）。12個月時,，兩組的OS率分別為60.9%和47.1%,，18個月OS率分別為39.2%和31.7%，24個月OS率為分別25.7%和21.1%,?？傮w而言，92%的患者可通過IHC評估HER2狀態(tài)（HER2 IHC 0,，n = 217; HER2低表達,，n = 283）。與TPC相比，SG在HER2 IHC 0和HER2低表達人群中表現(xiàn)出OS改善,。SG組常見的不良事件為中性粒細胞減少,、腹瀉和貧血。未出現(xiàn)新的安全性信號,。約13個月的延長隨訪證實了SG相較于TPC的持續(xù)獲益,。這一結(jié)果表明 SG 未來或?qū)⒊蔀轭A治療ET耐藥HR+/HER2-mBC患者的重要新療法。

龔成成醫(yī)生：請問在治療中,，哪些人群可以從SG治療中獲得最大益處？既往CDK4/6i治療的持續(xù)時間或HER2表達水平是否重要,？
 
Hope S. Rugo教授：關于這一問題,，我們正在開展相關研究，但目前還沒有獲得最終的數(shù)據(jù),。目前的結(jié)果顯示,，大多數(shù)患者（約60%）接受CDK4/6i治療的時長不超過6個月,，這一數(shù)據(jù)非常值得關注,。因為在CDK4/6i一線治療的臨床研究中，中位治療時間通?？梢赃_到24個月,。而在真實世界中，可能存在更復雜的情況,。在我們開展TROPiCS-02研究時,，入組患者大多在二線或更后線接受CDK4/6i治療，治療持續(xù)時間也較短,。通過OS的森林圖可以發(fā)現(xiàn),，CDK4/6i治療時間少于12月的患者反而表現(xiàn)得比用藥超過12個月的患者更好。造成這一現(xiàn)象的原因尚不清楚,，可能與化療敏感性改變有關,。但非預設的亞組分析顯示，在接受CDK4/6i治療超過12個月的患者中,，SG組的PFS依然優(yōu)于化療組,。這表明，無論患者既往接受的CDK4/6i治療如何,，都不影響SG優(yōu)于化療的療效,。

龔成成醫(yī)生：由于SG在中國市場上推出的時間較短，許多醫(yī)生對其不太熟悉,。因此,，我想請教胡教授在選擇SG的適用人群方面有哪些經(jīng)驗？

胡夕春教授：鑒于SG這款ADC在中國問世不久，中國的臨床醫(yī)生對這一藥物可能不夠熟悉,，缺乏使用經(jīng)驗,。國內(nèi)許多Trop-2 ADC臨床研究才到Ⅰ期階段。至于納入和排除標準,，目前相關研究的入組患者既往都已經(jīng)歷過多線治療,，有些甚至能達到四線及以上，這些患者在臨床實踐中也沒有標準治療,，故而都是SG的候選人群,。

龔成成醫(yī)生：您何時會考慮在既往接受CDK4/6i治療但疾病進展的HR+/HER2-mBC患者或TNBC患者中使用SG,？是越早使用越好嗎？

Hope S. Rugo教授：針對TNBC患者,，考慮到其中相當一部分群體都存在耐藥性,，我們一直在嘗試將ADC治療前移。如果這些患者在一線或者二線就接受ADC治療,，那么中性粒細胞減少癥的發(fā)生率將會大大降低,。在HR陽性患者中也是如此，F(xiàn)DA此前批準SG用于既往接受過內(nèi)分泌治療及至少另外兩線全身治療的HR+/HER2-mBC患者,。我認為,，更早的使用ADC藥物，將有效降低毒性的發(fā)生率,。至于HER2-0或IHC 1+或2+的人群,，對德曲妥珠單抗（trastuzumab deruxtecan，T-Dxd）無效,，或者不適合接受,，比如既往間質(zhì)性肺疾病病史的患者，對于這部分患者也可以嘗試SG,。

總的來說,，大家對于一線激素治療后換用ADC都很感興趣，但鑒于目前還沒有這方面的數(shù)據(jù),，我并不推薦這種方案,。ADC的毒性似乎總是高于ET或聯(lián)合ET治療，所以我們更傾向于在至少一次化療后再使用ADC,，通常還是會把基于卡培他濱（capecitabine）的化療方案作為一線的選擇,。
 
胡夕春教授：我同意Rugo教授的看法。一線宜優(yōu)先使用化療方案,，其后再考慮SG等其它新型治療策略,。在一線治療中,，還曾有臨床研究嘗試用創(chuàng)新化療藥物艾立布林（eribulin）挑戰(zhàn)卡培他濱，最終并未取得積極結(jié)果,。

龔成成醫(yī)生：感謝兩位教授的解答,。過去我們認同優(yōu)先使用最佳藥物的策略。但現(xiàn)有部分研究結(jié)果發(fā)表,，如SONIA研究[2]顯示CDK4/6i一線使用相較于二線而言并未獲益,。那么，我們該如何選擇CDK4/6i的用藥順序?

Hope S. Rugo教授：SONIA研究表明,，一線或二線使用CDK4/6i的獲益基本一致,，這對于CDK4/6i在乳腺癌中治療順序提出了疑問。但我們?nèi)圆皇乔宄虢M的患者在接受CDK4/6i治療進展后的藥物治療選擇,?？梢赃x擇口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD），新型靶向藥物,，如依維莫司（everolimus）或阿培利司（alpelisib）這樣的藥物,。

至于如何選擇CDK4/6i的治療線數(shù)，則是一個非常棘手的問題,。因為不僅需要考慮當前治療方案的療效,，還需要考慮患者發(fā)生疾病進展后的選擇。就目前而言,，CDK4/6i仍被作為一線治療優(yōu)選,，因為患者在CDK4/6i治療后,，還可以考慮其他靶向治療方案,。而在開展SONIA研究時，還沒有那么多的后續(xù)治療選擇,，所以需要結(jié)合當前的情況辯證看待這一研究結(jié)果,。

龔成成醫(yī)生：TROPiCS-02研究顯示，在經(jīng)過多線治療的HR+/HER2-mBC患者中SG優(yōu)于TPC,。相較于西方國家,，中國更常采用聯(lián)合化療。雙藥化療方案,，如吉西他濱（gemcitabine）+紫杉醇（paclitaxel）也被證明在該人群中有效且安全性可耐受,。您在臨床實踐中如何權衡SG與聯(lián)合化療的治療選擇？

胡夕春教授：臨床實踐中,，相較于西方國家,，我國更常采用聯(lián)合化療。我們中心針對聯(lián)合化療方案也開展了一系列探索性研究,，首先比較了吉西他濱聯(lián)合順鉑（cisplatin）方案和吉西他濱聯(lián)合紫杉醇方案,，其次評估了白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑或吉西他濱聯(lián)合順鉑的療效。在TNBC中，中國目前僅獲批了SG這一款ADC,，免疫治療藥物帕博利珠單抗（pembrolizumab）也才剛剛獲批乳腺癌適應證,，靶向治療奧拉帕利（olaparib）在乳腺癌領域還不可及。因此,，考慮到中國藥物可及性與西方的差距,，聯(lián)合化療仍是國內(nèi)TNBC患者重要的一線治療選擇，尤其是有癥狀,、需要系統(tǒng)治療的患者,。

Hope S. Rugo教授：我認為，聯(lián)合化療的毒性高于SG,，累積毒性可能導致患者無法長時間使用聯(lián)合化療,。因此，我在臨床實踐中會更傾向于選擇SG,。當然,，藥物的可及性和可負擔性的確是需要兼顧的因素。

龔成成醫(yī)生：TROPiCS-02研究的次要終點表明,，SG治療具有顯著的OS獲益。近期,，F(xiàn)DA發(fā)布一篇文章探討了緩解率,、PFS和OS之間的差異，并指出,，PFS的改善有可能與更差的預后相關,，該文章還通過淋巴瘤臨床試驗的例子說明了這一點[3]?；诩韧?jīng)驗,，免疫治療等方案也可能顯示出OS獲益而無PFS改善。因此,，作為乳腺癌領域的專家,，您將如何解讀這篇文章？
 
Hope S. Rugo教授：我認為PFS仍然是最合適的主要研究終點,。因為觀察臨床試驗的OS結(jié)果不僅需要評價治療效果,，還需要確保對患者進行適當?shù)碾S訪。在TROPiCS-02研究中,，HR陽性患者既往接受過大量治療,，更容易隨訪到終點時間。但在某些內(nèi)分泌治療的研究中,，患者可以持續(xù)治療并且生存期很長,，這需要更長時間和更多精力進行隨訪,。例如，PALOMA-2研究（NCT01740427）由于難以追蹤患者生存,，導致OS有許多失訪數(shù)據(jù),。因此，選擇PFS作為主要終點和OS作為次要終點,，可以確保足夠的把握度,、避免數(shù)據(jù)缺失和失訪。另外一個有趣發(fā)現(xiàn)是我們觀察到OS獲益大于PFS獲益的情況,，如曲妥珠單抗（trastuzumab）,、帕妥珠單抗（pertuzumab）和ADC藥物的相關研究，這可能與激活機體免疫系統(tǒng)有關,。

胡夕春教授：OS獲益大于PFS獲益的情況確實非常值得關注,，這一現(xiàn)象在HER2+mBC患者的治療中也有體現(xiàn)。相關研究表明,，曲妥珠單抗,、帕妥珠單抗和恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）等ADC藥物,，在OS獲益方面表現(xiàn)更出色,，例如CLEOPATRA試驗（NCT00567190）的結(jié)果。此外,，在SG治療TNBC方面,，研究結(jié)果也顯示OS獲益高于PFS獲益。
 
龔成成醫(yī)生：是的,，我們也看到在 TROPiCS-02 試驗中,，OS的絕對獲益要優(yōu)于PFS，可能也與ADC藥物有關,。 

Hope S. Rugo教授：這一現(xiàn)象可能與抗體誘導的免疫效應有關,，如抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC）和其他未知機制。

龔成成醫(yī)生：目前，學界對抗原表達水平與ADC療效之間的關系有不同看法,。從理論上講,，抗原表達可以增強ADC內(nèi)化的能力。以HER2靶向ADC為例,，患者的HER2表達水平與T-DM1或T-Dxd治療的療效密切相關,。然而，與HER3靶向ADC一樣,，未發(fā)現(xiàn)SG的治療效果與Trop-2表達水平之間存在顯著相關性(摘要1082;1004)[4,5],。您如何解釋這些結(jié)果,？在使用ADC時，是否需要檢測患者的靶點表達情況,？

Hope S. Rugo教授：新型ADC能夠更精準地靶向目標蛋白,，對靶點的親和力也很高，即使其靶點的表達水平很低,。因此,，甚至超出了當前IHC檢測的靈敏度，也能夠被新型ADC有效識別并緊密結(jié)合,，進而發(fā)揮良好的抗腫瘤療效,。

龔成成醫(yī)生：但我注意到Trop-2的mRNA水平與療效的相關性仍不十分顯著。

Hope S. Rugo教授：本屆ASCO大會上,，我的同事Aditya Bardia教授展示了TROPiCS-02研究的mRNA檢測結(jié)果[4],。無論患者的Trop-2 mRNA表達水平如何，都能從SG治療中實現(xiàn)PFS和OS的雙重獲益,，客觀緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時間（DoR）等其他終點也不受Trop-2 mRNA表達水平的影響,。上述mRNA的檢測結(jié)果進一步證實了IHC檢測的評估結(jié)果。這說明無論患者的Trop-2基因表達（TACSTD2）如何,，都能夠從SG治療中實現(xiàn)生存改善,。

圖1 ITT 和 RNAseq 可評價人群中的 PFS 和 OS

胡夕春教授：除了腫瘤異質(zhì)性以外，TNBC患者和HR陽性患者的Trop-2表達水平比較高,。這或許是SG對luminal型患者和TNBC患者都有效的原因,。并且，Trop-2表達也是動態(tài)的,。

Hope S. Rugo教授：是的,，但我們不會檢測Trop-2水平，因為SG可以在Trop-2的不同表達水平下發(fā)揮作用,，這是一個有趣的現(xiàn)象,。

龔成成醫(yī)生：最后一個討論話題是關于未來的發(fā)展方向,，由于該話題的證據(jù)有限,，您可以自由地分享個人觀點。首先,，您認為化療最終會被ADC完全取代嗎?

 
Hope S. Rugo教授：ADC代表著化療藥物的未來,，但對于化療是否會被ADC完全取代，還是要持保留態(tài)度,。一直以來,，我們都在嘗試優(yōu)化化療方案，探索非交叉耐藥的序貫化療,?？偟膩碚f,，ADC可能會是一線化療的替代方案，但我們希望有一系列可以選擇的后線治療方案,。目前我們了解到CDK4/6i治療會影響后續(xù)ET方案的緩解率和DoR,，我們需要關注ADC領域是否也會存在類似情況。

胡夕春教授：是的,，我們依然需要基于循證依據(jù),，根據(jù)臨床指南來指導臨床治療決策。

龔成成醫(yī)生：ADC的聯(lián)合策略正在探索中,。您對HR+/HER2-mBC領域的ADC+ET及ADC+IO（免疫治療）的聯(lián)合策略有何見解?

胡夕春教授：至于ADC的聯(lián)合策略，還需要開展更多臨床研究提供證據(jù)支持,。

Hope S. Rugo教授：我同意胡教授的看法,。目前來看，ADC聯(lián)合ET的價值存疑,，因為既往研究已經(jīng)比較過T-DM1與T-DM1聯(lián)合ET治療HER2陽性患者,，發(fā)現(xiàn)二者療效沒有分別。ADC聯(lián)合免疫治療在臨床前研究中顯示具有協(xié)同作用,，但這種聯(lián)合方案可能導致肺炎等毒副反應的增加,，甚至危及患者生命。所以我認為,，在成為臨床實踐的一部分之前,，我們確實需要非常好的數(shù)據(jù)來表明這是更好和可行的。

龔成成醫(yī)生：是的,，我記得DAISY試驗（NCT04132960）已經(jīng)顯示,，HER2陽性患者經(jīng)T-DXd治療后，其PD-L1水平顯著下降,，但HER2低表達患者則沒有此變化,。您如何看待此問題？

Hope S. Rugo教授：DAISY試驗樣本量較小,，可能不足以說明這個問題,。

龔成成醫(yī)生：目前有多種ADC可供選擇,，您會如何進行用藥選擇和治療管理,？
 
Hope S. Rugo教授：針對不同的ADC，我會有不同的治療選擇,。T-Dxd可作為HER2低表達患者化療進展后的二線治療選擇，相較于SG,，中性粒細胞減少,、脫發(fā)的發(fā)生率更低,，但惡心、肺炎的發(fā)生率更高,。對于適合接受T-Dxd治療的患者,，我會考慮。而對于HER2檢測結(jié)果為IHC0,、T-Dxd不可及/不適用或合并間質(zhì)性肺病的患者,，我會選擇SG治療。

胡夕春教授：中國正在推動更多ADC藥物的研發(fā)和批準,，以期為臨床醫(yī)生及患者提供更多的治療選擇,。目前，兩款新型ADC藥物ARX788和A166已向國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）提交研究數(shù)據(jù),，未來有望惠及中國患者,。

Hope S. Rugo教授：ARX788是一款非常有趣的ADC，它的藥物抗體比（DAR）更低,，其負載的烷化劑不會穿透細胞膜,。但這款藥物非常有效，因為它對受體有著極高的親和力,，毒性載荷使用了微管抑制劑pAF-AS269,。但與使用Vedotin作為毒性載荷的ADC不同，ARX788周圍神經(jīng)病變發(fā)生率很低,，這一點非常重要,。在ISPY-2新輔助治療中，ARX788已經(jīng)展現(xiàn)出了卓越的療效,。我治療過幾例ER-/HER2+,，淋巴結(jié)陽性的患者，在使用4劑ARX788后就達到了病理完全緩解（pCR）,，而且沒有發(fā)生神經(jīng)病變或心臟毒性,，需要重點關注的不良事件是角膜上皮損傷。盡管角膜上皮損傷的持續(xù)時間不會很長,，但可能會很嚴重,，因此仍需謹慎處理，尤其是作為新輔助治療的患者,。另外,，需要注意的是，如果使用類固醇滴眼液干預可能導致白內(nèi)障,。針對這一問題,，我們正在與眼科醫(yī)生合作研發(fā)一種滴眼劑，計劃在患者輸注ARX788的前兩天開始給藥,，旨在預防ARX788引起的角膜損傷,。我很期待ARX788在中國獲批,。

胡夕春教授：在我們的研究中心，也制定并執(zhí)行了ADC眼毒性的管理策略,，避免含激素滴眼藥的使用,。在用藥過程中要注意患者可能出現(xiàn)眼干和視力模糊等表現(xiàn)。

Hope S. Rugo教授：是的,，視力模糊也是我們在治療患者時努力解決的重要不良事件之一,。此外，還有很多ADC藥物值得關注,。本次ASCO大會上公布了一款靶向HER3的ADC（patritumab deruxtecan）,，該藥物的研究數(shù)據(jù)令人鼓舞，但副作用也很特別,。另一款抗Trop-2 ADC藥物datopotamab deruxtecan（Dato-DXd,，DS-1062），已經(jīng)完成了Ⅲ期試驗,，數(shù)據(jù)有望在今年下半年公布,。總的來說,，在使用ADC藥物時,，我們需要密切監(jiān)測和管理副作用，在改善生存的同時最大限度地保障患者的生活質(zhì)量,。

會談尾聲,，龔成成醫(yī)生總結(jié)道：“本次對話圍繞2023年ASCO轉(zhuǎn)移性乳腺癌領域重要研究成果為核心，對當前轉(zhuǎn)移性乳腺癌的診療方案和未來潛在的發(fā)展方向進行了深入全面地討論,?！?strong>Hope S. Rugo教授指出道：“關于Trop-2 ADC仍有諸多臨床研究正在進行中，如在ET經(jīng)治HR+mBC患者中的一線治療領域,，mTNBC患者一線治療中與免疫治療的聯(lián)合治療,、新輔助nonPCR患者的治療等等。這些新的聯(lián)合療法的研究,，將帶來新的曙光,。我們期待這些研究結(jié)果，為患者帶來更長的生存期和更好的生活質(zhì)量,?！?strong>胡夕春教授展望道：“目前中國已批準3款ADC藥物。我們必須加強對患者的教育,，并指導臨床醫(yī)生進行患者管理,。這些新興的靶向治療手段為晚期乳腺癌患者帶來新的希望，我們需要密切關注其療效和安全性。只有切實為患者帶來臨床獲益,，這些新療法才能真正改變?nèi)橄侔┑闹委煾窬??！?/p>