⑴ 規(guī)范輸入CUP的疾病代碼。

⑵ CUP診斷書(shū)寫(xiě)：原發(fā)灶不明腫瘤,，腫瘤累及部位,，可能的原發(fā)部位,。例如，原發(fā)灶不明腺癌,，骨,、后腹膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，卵巢原發(fā),？

① 如卵巢有病灶,，不明確是否為原發(fā)，寫(xiě)卵巢原發(fā)可能,。

② 如卵巢未看到病灶,，臨床或病理學(xué)檢查結(jié)果懷疑卵巢來(lái)源，寫(xiě)卵巢來(lái)源可能,。

⑶ 轉(zhuǎn)移灶書(shū)寫(xiě)順序：轉(zhuǎn)移灶按嚴(yán)重程度依次書(shū)寫(xiě),，依次為腦、肝,、肺,、骨、淋巴結(jié),。例如,，原發(fā)灶不明鱗（腺、神經(jīng)內(nèi)分泌等）癌,，腦,、肝、肺,、骨,、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

⑷ 診斷書(shū)寫(xiě)的其他內(nèi)容：

① 伴隨疾病且目前正在接受治療,。

② 嚴(yán)重疾病,，雖然已經(jīng)恢復(fù)但可能影響藥物治療的選擇，如心肌梗死,、腦卒中等,。

③ 嚴(yán)重癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查需要處理的，如心包積液,、病理性骨折,、Ⅳ度血小板減少等。

⑴ MDT to HIM學(xué)科人員構(gòu)成：腫瘤內(nèi)科,、外科,、放療科、診斷科室（病理科,、影像科,、超聲科,、核醫(yī)學(xué)科等）、介入科,、內(nèi)鏡科,、護(hù)理部人員,，以及心理學(xué)專(zhuān)家、營(yíng)養(yǎng)支持及社會(huì)工作者等,。

⑵ MDT to HIM成員要求：至少應(yīng)包括腫瘤內(nèi)科,、外科、放射診斷科,、核醫(yī)學(xué)科,、病理科的醫(yī)師各1名,，其他專(zhuān)業(yè)醫(yī)師若干名，所有參與MDT to HIM討論的醫(yī)師應(yīng)具有副高級(jí)以上職稱(chēng),，有獨(dú)立診斷或治療能力,。

⑶ MDT to HIM討論內(nèi)容：患者可能的原發(fā)病灶,，需要進(jìn)一步的檢查和處理等,。

⑷ MDT to HIM日?；顒?dòng)：固定專(zhuān)家，固定時(shí)間,，固定場(chǎng)所,，每周1次,，提前把病史及影像學(xué)資料等交由相關(guān)專(zhuān)家。

⑴ 多學(xué)科專(zhuān)家討論后認(rèn)為：根據(jù)患者病史,、癥狀,、體檢,、影像學(xué)、內(nèi)鏡檢查,、病理學(xué)檢查等,，診斷為何種腫瘤,。若專(zhuān)家討論結(jié)果明確腫瘤來(lái)源,，參照目前指南推薦治療方案；若專(zhuān)家討論結(jié)果初步懷疑腫瘤來(lái)源,，病理科補(bǔ)充相應(yīng)瘤種的免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果,，并可推薦有助于揭示腫瘤組織起源的基因檢測(cè),。

⑵ 建議循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA,，ctDNA）或組織NGS檢測(cè)，尋找可能的治療藥物,。

⑶ 全程和全方位治療策略：

① 評(píng)估近期發(fā)生重大不良事件的可能性，如病理性骨折,、脊髓壓迫和心包填塞等,，給予預(yù)防和治療措施。

② 若患者存在其他基礎(chǔ)疾病,，建議專(zhuān)科就診（如慢性乙型肝炎,、結(jié)核、高血壓,、糖尿病等）,。

③ 原發(fā)灶不明腫瘤專(zhuān)病門(mén)診或腫瘤科門(mén)診隨診,。

⑴ 若病理學(xué)檢查診斷為腺癌或非特異性癌,，腫瘤部位局限情況下可按部位分為頸部,、鎖骨上淋巴結(jié)、腋下淋巴結(jié),、縱隔,、胸部,、肝臟、腹膜后,、腹膜,、腹股溝、骨,、腦,；腫瘤部位廣泛的情況下可定義為多發(fā)腫瘤,，包括皮膚。

⑵ 若病理學(xué)檢查診斷為鱗癌,，腫瘤部位局限情況下可按部位分為頭頸部,、鎖骨上,、腋下、腹股溝,、骨,；腫瘤部位廣泛情況下可定義為多發(fā)腫瘤。

⑶ 若病理學(xué)檢查診斷為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤,，參閱神經(jīng)內(nèi)分泌瘤相應(yīng)診療指南,。

原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性腺癌,，應(yīng)根據(jù)腫瘤出現(xiàn)的部位進(jìn)行相應(yīng)檢查評(píng)估。

⑴ 對(duì)頭頸部,，應(yīng)行頸部CT或MRI檢查,，胸部行CT檢查，條件允許可行PET/CT檢查,。此外,，應(yīng)取活檢行免疫組織化學(xué)檢測(cè),；腫瘤標(biāo)志物檢測(cè),；結(jié)合臨床導(dǎo)向必要時(shí)行鼻咽鏡,、喉鏡檢查,。

⑵ 對(duì)鎖骨上,，應(yīng)行胸部,、腹部及盆腔CT檢查，條件允許可行PET/CT檢查,。此外,，應(yīng)取活檢行免疫組織化學(xué)檢測(cè),；腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)應(yīng)包括糖類(lèi)抗原（carbohydrate antigen，CA）12-5等；結(jié)合臨床指征必要時(shí)組織婦科腫瘤專(zhuān)家會(huì)診,；結(jié)合臨床導(dǎo)向必要時(shí)行內(nèi)鏡檢查,。女性應(yīng)行乳腺超聲，必要時(shí)行乳腺X線和乳腺M(fèi)RI檢查,；40歲以上男性應(yīng)行前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen,，PSA）檢測(cè)。

⑶ 對(duì)腋下,，應(yīng)行頸部,、胸部及腹部CT檢查，條件允許可行PET/CT檢查,。此外,，應(yīng)進(jìn)行活檢并進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，另行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè),。女性應(yīng)行超聲檢查,，必要時(shí)行乳腺X線和乳腺M(fèi)RI檢查；40歲以上男性應(yīng)行PSA檢測(cè),。

⑷ 對(duì)于縱隔,，應(yīng)行胸部、腹部及盆腔CT檢查,，條件允許可行PET/CT檢查,。此外，應(yīng)進(jìn)行活檢并進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測(cè),。女性應(yīng)行乳腺超聲,、必要時(shí)行乳腺X線和乳腺M(fèi)RI檢查；40歲以上男性應(yīng)行PSA檢測(cè),；腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)如甲胎蛋白（alpha fetoprotein,，AFP）、人絨毛膜促性腺激素β（β-human chorionic gonadotropin,，β-HCG）等,，必要時(shí)行睪丸超聲檢查。結(jié)合臨床導(dǎo)向,，必要時(shí)行內(nèi)鏡檢查,。

⑸ 對(duì)胸部，應(yīng)行胸部,、腹部及盆腔CT檢查,，條件允許可行PET/CT檢查。此外,，應(yīng)行活檢免疫組織化學(xué)檢測(cè),。腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)應(yīng)包括CA12-5等,，結(jié)合臨床指征必要時(shí)組織婦科腫瘤專(zhuān)家會(huì)診。女性應(yīng)行乳腺超聲,、必要時(shí)行乳腺X線和乳腺M(fèi)RI檢查,；40歲以上男性應(yīng)行PSA檢測(cè)。

⑹ 對(duì)胸腹水,，應(yīng)行胸部,、腹部及盆腔CT檢查，條件允許可行PET/CT檢查,。此外,，應(yīng)行胸腹水腫瘤標(biāo)志物、脫落細(xì)胞,、沉渣包埋,、免疫組織化學(xué)檢測(cè)。若行尿細(xì)胞學(xué)檢查,，結(jié)合臨床導(dǎo)向必要時(shí)行膀胱鏡檢查,；腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)如CA12-5等，結(jié)合臨床指征必要時(shí)組織婦科腫瘤專(zhuān)家會(huì)診,。女性應(yīng)行乳腺超聲,、必要時(shí)行乳腺X線和乳腺M(fèi)RI檢查；40歲以上男性應(yīng)行PSA檢測(cè),。

⑺ 對(duì)腹膜后,，應(yīng)行胸部、腹部及盆腔CT檢查,，條件允許可行PET/CT檢查,。若行免疫組織化學(xué)檢測(cè)，指標(biāo)包括胃腸道,、生殖系統(tǒng)來(lái)源或參照臨床提示選做,；尿細(xì)胞學(xué)檢查如懷疑泌尿腫瘤應(yīng)考慮膀胱鏡檢查。女性應(yīng)行CA12-5檢測(cè),，必要時(shí)婦瘤專(zhuān)科會(huì)診,；女性應(yīng)行乳腺超聲，如有臨床征象指向或免疫組織化學(xué)證據(jù)支持乳腺癌,，應(yīng)行乳腺X線和（或）乳腺M(fèi)RI檢查,；大于40歲男性應(yīng)行PSA檢測(cè)，小于65歲應(yīng)行β-HCG,、AFP檢測(cè)及睪丸超聲檢查。

⑻ 對(duì)腹股溝,，應(yīng)行胸部,、腹部和盆腔CT檢查,，條件允許可行PET/CT檢查。如有臨床征象提示,，應(yīng)行直腸鏡檢查,。女性應(yīng)行CA12-5檢測(cè)、婦瘤專(zhuān)科會(huì)診,，必要時(shí)行婦科查體及陰道鏡檢查,；大于40歲男性應(yīng)行PSA檢測(cè)；此外,，對(duì)會(huì)陰部皮膚檢查以確認(rèn)是否為乳房外Paget’s病,。

⑼ 對(duì)肝臟，應(yīng)行胸部,、腹部和盆腔CT檢查,，條件允許可行PET/CT檢查。此外,，應(yīng)行內(nèi)鏡檢查,、腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)［包括AFP、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,，CEA）,、CA19-9、CA12-5,，男性PSA檢測(cè)等］,；適當(dāng)情況下行免疫組織化學(xué)檢測(cè)。女性應(yīng)行乳腺超聲檢查,；如有臨床征象指向或免疫組織化學(xué)證據(jù)支持的乳腺癌,，應(yīng)進(jìn)行乳腺X線和（或）乳腺M(fèi)RI檢查。

⑽ 對(duì)骨,，應(yīng)行胸部,、腹部和盆腔CT檢查，以及骨掃描或PET/CT檢查,。此外,，應(yīng)取活檢并進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢查。女性應(yīng)行乳腺超聲檢查,；如果有臨床征象指向或免疫組織化學(xué)的證據(jù)支持乳腺癌,，則進(jìn)行乳腺M(fèi)RI和（或）乳腺X線檢查；男性應(yīng)行PSA檢測(cè),；分化差的癌,，建議行蛋白電泳，本周氏蛋白檢查,。

⑾ 對(duì)腦,，應(yīng)行腦增強(qiáng)MRI檢查,，胸部、腹部和盆腔CT檢查,，條件允許可行PET/CT檢查,。此外，應(yīng)行免疫組織化學(xué)檢測(cè),。女性應(yīng)行乳腺超聲檢查,；如果有臨床征象指向或免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果的證據(jù)支持乳腺癌，應(yīng)進(jìn)行乳腺M(fèi)RI和（或）乳腺X線檢查,。

⑿ 對(duì)多部位情況,，應(yīng)行胸部、腹部和盆腔CT檢查,，條件允許可行PET/CT檢查,。此外，應(yīng)行免疫組織化學(xué)檢查,。女性應(yīng)行乳腺超聲檢查,；如果有臨床征象指向或免疫組織化學(xué)的證據(jù)支持乳腺癌，應(yīng)進(jìn)行乳腺M(fèi)RI和（或）乳腺X線檢查,；男性應(yīng)行PSA檢測(cè),。

原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性鱗癌，應(yīng)根據(jù)腫瘤出現(xiàn)的部位進(jìn)行相應(yīng)檢查評(píng)估,。

⑴ 對(duì)頭頸部,，應(yīng)行頭頸部等相應(yīng)檢查，參閱頭頸部腫瘤相應(yīng)指南,。

⑵ 對(duì)鎖骨上,，應(yīng)行頭頸部、胸部,、食管等部位檢查,，參閱相應(yīng)部位指南。

⑶ 對(duì)腋窩,，應(yīng)行胸部,、食管或頭頸部檢查，參閱相應(yīng)部位指南,。

⑷ 對(duì)腹股溝,，應(yīng)行會(huì)陰及下肢區(qū)域體檢。男性包括陰莖,、陰囊等部位體檢,；女性包括外陰、子宮頸等婦科檢查,。此外,，應(yīng)行肛指檢查,，必要時(shí)行肛門(mén)鏡或直腸鏡檢查,；臀部,、下肢及足部皮膚檢查；如有泌尿系統(tǒng)相關(guān)癥狀應(yīng)行膀胱鏡檢查,；腹部和盆腔應(yīng)行CT檢查,。

⑸ 對(duì)骨，應(yīng)行骨掃描（如以前僅做過(guò)胸部,、腹部或盆腔CT檢查）,；對(duì)骨掃描陽(yáng)性部位進(jìn)行影像學(xué)診斷、鑒別診斷及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（如骨折,、脊髓壓迫等）,；如無(wú)法實(shí)施骨掃描，必須對(duì)疼痛部位進(jìn)行影像學(xué)檢查,。

腫瘤標(biāo)志物自1978年被不斷發(fā)現(xiàn),。腫瘤標(biāo)志物指在血液、體液及組織中可檢測(cè)到的與腫瘤相關(guān)的物質(zhì),，達(dá)到一定水平時(shí),，可反映某些腫瘤的存在。腫瘤患者經(jīng)手術(shù),，化療或放療后,，特定的腫瘤標(biāo)志物含量升降與療效有良好的相關(guān)性，通過(guò)這些腫瘤標(biāo)志物還能分析病情,、監(jiān)測(cè)療效及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,、判斷預(yù)后，以進(jìn)一步完善臨床診療,。對(duì)其分類(lèi)多從生化性質(zhì)及組織來(lái)源進(jìn)行,，尚沒(méi)有統(tǒng)一、全面的標(biāo)準(zhǔn),。對(duì)原發(fā)灶不明腫瘤,，為進(jìn)一步明確腫瘤定性和定位診斷，茲將相關(guān)研究進(jìn)展介紹如下,。根據(jù)腫瘤標(biāo)志物的高度特異性,，建議常規(guī)檢查如下腫瘤標(biāo)志物。

⑴ AFP：AFP是目前唯一推薦在臨床常規(guī)使用,，靈敏度和特異度最高的肝細(xì)胞癌標(biāo)志物,。AFP是一種糖蛋白，連續(xù)多次檢測(cè)AFP對(duì)肝細(xì)胞癌的診斷,、療效觀察和預(yù)后判斷都非常重要,。有時(shí)提倡采用兩種不同的顯像方式進(jìn)行檢查［如彩超,、CT和（或）MRI］，結(jié)合活檢才可確診,。

⑵ PSA：前列腺癌是男性最常見(jiàn)的腫瘤,。PSA是目前前列腺癌最理想的血清腫瘤標(biāo)志物，常用于前列腺癌篩查,、分期及預(yù)后評(píng)估,、療效判斷、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè),；尤其老年男性應(yīng)常規(guī)檢測(cè)PSA,。

⑶ HCG：HCG是由胎盤(pán)合體滋養(yǎng)層細(xì)胞分泌的一種糖蛋白激素，游離的β-HCG是生殖細(xì)胞腫瘤特異性標(biāo)志物,，與腫瘤惡化程度密切相關(guān),，年齡≤40歲、懷疑生殖細(xì)胞腫瘤時(shí)必查,。

⑷ CA12-5：CA12-5是上皮性卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)志物,，是目前卵巢癌預(yù)測(cè)和療效監(jiān)測(cè)應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物，濃度升高程度與腫瘤負(fù)荷及分期相關(guān),。漿液性子宮內(nèi)膜癌,、透明細(xì)胞癌、輸卵管癌及未分化卵巢癌的CA12-5含量可明顯升高,。對(duì)具有卵巢癌家族史的婦女應(yīng)用CA12-5聯(lián)合盆腔檢查和經(jīng)陰道超聲檢查可使這些婦女受益于早期干預(yù),。

除以上常用腫瘤標(biāo)志物外，其他腫瘤標(biāo)志物的推薦見(jiàn)表2,。

原發(fā)灶不明腫瘤放射診斷以CT為主,，建議增強(qiáng)掃描，包括頸,、胸,、腹、盆部,。近年來(lái)多參數(shù)MRI（multi-parameter MRI,，mp-MRI）檢查，包括常規(guī)平掃圖像,、彌散加權(quán)圖像（diffusionweighted imaging,，DWI）和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI）在腫瘤診斷,、鑒別和療效評(píng)估中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,，特別是對(duì)一些組織器官腫瘤的檢出和鑒別有更大優(yōu)勢(shì)：

⑴ 頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌，建議行鼻咽、口咽,、喉（咽）部和口腔等部分mp-MRI檢查,。

⑵ 腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，CT尿路造影（CT urography,，CTU）對(duì)泌尿系統(tǒng)微小病灶的檢出有重要價(jià)值,，對(duì)腎臟占位性病變的檢出和鑒別建議采用mp-MRI檢查。

⑶ mp-MRI對(duì)前列腺病變的鑒別診斷和前列腺臨床顯著癌的檢出有重要價(jià)值,。

⑷ mp-MRI對(duì)子宮病變的鑒別和臨床分期有重要價(jià)值,。

⑸ mp-MRI對(duì)乳腺病變的診斷和鑒別優(yōu)于乳腺X線攝片和超聲檢查,。

⑹ mp-MRI對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)和軟組織腫瘤的診斷和鑒別優(yōu)于CT,。

⑺ mp-MRI對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷總體優(yōu)于CT，但對(duì)肋骨轉(zhuǎn)移仍以薄層CT骨窗為佳,。

¹⁸F-FDG PET/CT全身顯像同時(shí)獲取病變糖代謝信息和解剖學(xué)信息,，對(duì)原發(fā)灶不明轉(zhuǎn)移瘤患者原發(fā)灶的檢出較常規(guī)影像學(xué)檢查具有更高的診斷價(jià)值，有條件者推薦盡早進(jìn)行¹⁸F-FDG PET/CT檢查,，具體作用體現(xiàn)在以下幾方面：

⑴ 尋找原發(fā)灶：小樣本的臨床研究顯示,，PET/CT對(duì)原發(fā)性腫瘤檢出的靈敏度和準(zhǔn)確率明顯高于CT和MRI，但需大規(guī)模隨機(jī)研究驗(yàn)證PET/CT在CUP常規(guī)篩查中的臨床應(yīng)用價(jià)值,。目前PET/CT在頭頸部原發(fā)灶不明鱗癌診斷中的作用已得到證實(shí),。

⑵ 分期：PET/CT可提高CUP分期的準(zhǔn)確性，提供治療方案決策依據(jù),。

⑶ 治療決策：在某些情況下,，對(duì)CUP患者進(jìn)行PET/CT檢查是必需的。如CUP擬行局部根治性治療時(shí),，PET/CT檢查也是必要的,。

⑷ 預(yù)后：PET/CT全身檢查有助于CUP患者預(yù)后評(píng)估，局限性或寡轉(zhuǎn)移CUP患者生存預(yù)后明顯好于多區(qū)域或多臟器轉(zhuǎn)移CUP患者,。

⑴ 病理學(xué)檢查是CUP診斷的金標(biāo)準(zhǔn),。

⑵ 病理學(xué)檢查需要足夠的腫瘤組織，最佳獲取方式為組織切除/切取活檢或空芯針活檢（core needle biopsy,，CNB）,。條件受限時(shí)，也可選擇可制備細(xì)胞塊的細(xì)針抽吸活檢（fine needle aspiration,，F(xiàn)NA）,，或進(jìn)行胸腹水細(xì)胞團(tuán)塊病理學(xué)檢查。

⑶ CUP在常規(guī)光學(xué)顯微鏡評(píng)估后一般可分為5種主要亞型,，包括：① 高或中分化腺癌（60%）,；② 低分化腺癌（25%）；③ 鱗癌（5%）；④ 未分化癌（5%）,；⑤ 神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（5%）,。

⑷ 推薦采用免疫組織化學(xué)和腫瘤組織起源基因檢測(cè)對(duì)活檢組織進(jìn)行分析，從而確定腫瘤組織的起源,。

2.8.1   免疫組織化學(xué)檢測(cè)

⑴ 免疫組織化學(xué)在CUP診斷中的應(yīng)用基于原發(fā)腫瘤與轉(zhuǎn)移腫瘤間存在免疫組織化學(xué)標(biāo)志物的一致性,，可為CUP提供腫瘤譜系、細(xì)胞類(lèi)型和病理學(xué)檢查等信息,。腫瘤特異性標(biāo)志物及其染色模式見(jiàn)表3,。

⑵ 多種因素會(huì)造成免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果的偏倚，包括活檢取材不充分,、組織異質(zhì)性,、影響組織抗原性的因素及觀察者對(duì)結(jié)果解讀差異等因素。

⑶ 推薦多輪免疫組織化學(xué)檢測(cè)確定腫瘤組織起源：

① 第一輪用譜系特異性標(biāo)志物確定腫瘤譜系,，如癌,、肉瘤、淋巴瘤,、黑色素瘤等（表4）,。

② 第二輪用器官特異性標(biāo)志物提示推測(cè)的原發(fā)部位（表5）。

⑷ 上皮標(biāo)志物細(xì)胞角蛋白（cytokeratin）和間葉標(biāo)志物波形蛋白（vimentin）共表達(dá)的腫瘤類(lèi)型：

① Cytokeratin和vimentin經(jīng)常共表達(dá)的腫瘤：子宮內(nèi)膜癌,、間皮瘤,、肌上皮癌、腎細(xì)胞癌,、肉瘤樣癌和甲狀腺癌,。

② Cytokeratin和vimentin罕見(jiàn)共表達(dá)的癌：乳腺癌、胃腸道癌,、非小細(xì)胞肺癌,、卵巢癌、前列腺癌和小細(xì)胞癌,。

③ Cytokeratin和vimentin經(jīng)常共表達(dá)的間質(zhì)腫瘤：脊索瘤,、促結(jié)締組織增生性小圓形細(xì)胞瘤、上皮樣血管肉瘤/內(nèi)皮瘤,、上皮樣肉瘤,、平滑肌肉瘤、惡性橫紋肌瘤和滑膜肉瘤,。

2.8.2   腫瘤組織起源基因檢測(cè)

2.8.2.1   腫瘤組織起源基因檢測(cè)的基礎(chǔ)

⑴ 不同組織起源的腫瘤具有特異性的與起源組織相似的基因表達(dá)譜,，通過(guò)分析腫瘤組織的基因表達(dá)譜可以鑒別其腫瘤類(lèi)型。

⑵ 腫瘤組織起源基因檢測(cè)主要通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,，RTFQPCR）或基因微陣列技術(shù),，通過(guò)分析4%的甲醛溶液固定石蠟包埋組織樣本的基因表達(dá)譜并與數(shù)據(jù)庫(kù)中不同腫瘤類(lèi)型的基因表達(dá)譜進(jìn)行比較,，計(jì)算檢測(cè)樣本與不同腫瘤類(lèi)型的相似性并基于相似性評(píng)分鑒別腫瘤組織起源。

⑶ 國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)了基于90基因表達(dá)水平的腫瘤組織起源基因檢測(cè)方法,。

① 在609例已知腫瘤類(lèi)型的樣本驗(yàn)證中的總體準(zhǔn)確率為90%,，并能有效地鑒別低分化/未分化、鱗狀細(xì)胞癌及罕見(jiàn)腫瘤類(lèi)型,。

② 在多中心CUP的臨床驗(yàn)證中,，為82%的CUP患者提供了針對(duì)性治療支持。

2.8.2.2   腫瘤組織起源基因檢測(cè)

⑴ 腫瘤組織起源基因檢測(cè)包括腫瘤組織起源基因檢測(cè)試劑盒和腫瘤組織起源基因分析軟件,。

⑵ 臨床用途：

① 腫瘤組織起源基因檢測(cè)試劑盒用于分析腫瘤組織樣本中90個(gè)組織特異基因的表達(dá)模式,，并與腫瘤組織起源基因分析軟件中的參考數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比對(duì)，定性判別腫瘤樣本的類(lèi)型和組織起源,。

② 腫瘤組織起源基因分析軟件數(shù)據(jù)庫(kù)涵蓋21種腫瘤類(lèi)型,，包括腎上腺腫瘤、腦腫瘤,、乳腺癌,、子宮頸癌、結(jié)直腸癌,、子宮內(nèi)膜癌、胃及食管癌,、頭頸部鱗癌,、腎癌、肝膽腫瘤,、肺癌,、黑色素瘤、間皮瘤,、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,、卵巢癌、胰腺癌,、前列腺癌,、肉瘤、生殖細(xì)胞腫瘤,、甲狀腺癌和尿路上皮癌,。

原發(fā)灶不明的局限性癌或非特異性癌，應(yīng)根據(jù)是否明確原發(fā)灶而行相應(yīng)治療,。

⑴ 若發(fā)現(xiàn)了原發(fā)灶,，參閱特定疾病指南進(jìn)行治療。

⑵ 若未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶且腫瘤僅限于局部,，如頭頸部,、鎖骨上、腋窩、縱隔,、肺,、胸腹腔積液、腹部,、后腹膜,、腹股溝、骨,、腦和肝,，參閱特定部位腫瘤的治療策略：

① 對(duì)頭頸部，可參閱頭頸部腫瘤指南治療,。

② 對(duì)鎖骨上,，可參閱頭頸部腫瘤、肺癌,、腹部腫瘤等指南治療,。

③ 對(duì)腋窩，女性可參閱乳腺癌指南治療,；男性可行腋窩淋巴結(jié)清掃,，如有臨床指征，考慮放療或化療,。

④ 對(duì)縱隔,，可專(zhuān)門(mén)與病理科醫(yī)師討論，可幫助下一步治療,；小于40歲：參照預(yù)后差的生殖細(xì)胞腫瘤指南治療,；40~50歲之間：參照預(yù)后差的生殖細(xì)胞腫瘤或非小細(xì)胞肺癌指南治療；50歲及以上：參照非小細(xì)胞肺癌指南治療,。

⑤ 對(duì)肺結(jié)節(jié),，可手術(shù)患者考慮手術(shù)切除病灶；不可手術(shù)患者考慮化療,、立體定向放療（stereotactic body radiation therapy,，SBRT）、癥狀控制,、支持治療或參加臨床試驗(yàn),。

⑥ 對(duì)胸腔積液，需參考腫瘤標(biāo)志物,，若乳腺標(biāo)志物陽(yáng)性參照乳腺癌治療原則,；若乳腺癌標(biāo)志物陰性，考慮化療,、癥狀控制,、支持治療或參加臨床試驗(yàn),。

⑦ 對(duì)腹膜/腹水，需參考病理組織學(xué)形態(tài),，若組織學(xué)形態(tài)符合卵巢來(lái)源參照卵巢癌治療原則,；若組織學(xué)形態(tài)不符合卵巢來(lái)源，考慮化療,、癥狀控制,、支持治療或參加臨床試驗(yàn)。

⑧ 對(duì)腹膜后腫瘤,，若組織學(xué)形態(tài)符合生殖細(xì)胞腫瘤參照生殖細(xì)胞腫瘤治療原則,；若不符合生殖細(xì)胞腫瘤，考慮化療,、手術(shù)治療,、放療、癥狀控制,、支持治療或參加臨床試驗(yàn),。

⑨ 對(duì)腹股溝淋巴結(jié)，單側(cè)病變建議淋巴結(jié)切除,，若有臨床指征考慮放療±化療,；雙側(cè)病變建議雙側(cè)淋巴結(jié)切除，若有臨床指征考慮放療±化療,。

⑩ 對(duì)肝臟病變,，若可切除建議手術(shù)切除，術(shù)后考慮化療,；若不可切除，可考慮全身治療方案及局部介入治療,。

?對(duì)骨病變,，如為孤立病灶、伴疼痛,、有骨折風(fēng)險(xiǎn),，考慮放療、骨水泥,、雙磷酸鹽或地舒單抗治療,；對(duì)體力狀況（performance status，PS）評(píng)分好者,，考慮手術(shù)治療,。其他情況的骨病灶，考慮全身治療方案,。

?對(duì)腦病灶,，按腦轉(zhuǎn)移性腫瘤處理,。

⑶ 若未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶且腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移，則行癥狀控制,，首選臨床試驗(yàn),，考慮經(jīng)驗(yàn)性化療和特異性治療。

原發(fā)灶不明的鱗癌,，應(yīng)根據(jù)是否明確原發(fā)灶而行相應(yīng)治療,。

⑴ 若發(fā)現(xiàn)了原發(fā)灶，參閱特定疾病指南進(jìn)行治療,。

⑵ 若未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶且腫瘤僅限于局部,，如頭頸部、鎖骨上,、腋窩,、縱隔、多發(fā)肺結(jié)節(jié),、胸腔積液,、腹股溝、骨和腦,，參閱特定部位腫瘤的治療策略：

① 對(duì)頭頸部,，可參照頭頸部腫瘤指南治療。

② 對(duì)鎖骨上,，可參照頭頸部腫瘤/非小細(xì)胞肺鱗癌/食管癌等指南治療,。

③ 對(duì)腋窩，可行腋窩淋巴結(jié)切除,，若有臨床指征則考慮放療±化療,。

④ 對(duì)縱隔，可參照非小細(xì)胞肺鱗癌/食管鱗癌指南治療,。

⑤ 對(duì)肺多發(fā)結(jié)節(jié),，推薦參加臨床試驗(yàn)、化療或?qū)ΠY治療,。

⑥ 對(duì)胸水,，推薦參加臨床試驗(yàn)、化療或?qū)ΠY治療,。

⑦ 對(duì)腹股溝（單側(cè)）,，可行淋巴結(jié)切除，若有臨床指征則考慮放療±化療,。

⑧ 對(duì)腹股溝（雙側(cè)）,，可行雙側(cè)淋巴結(jié)切除，若有臨床指征則考慮放療±化療,。

⑨ 對(duì)骨（孤立轉(zhuǎn)移灶,、疼痛轉(zhuǎn)移灶,、骨掃描陽(yáng)性且為承重部位有骨折風(fēng)險(xiǎn)），可對(duì)可能骨折部位進(jìn)行手術(shù)（一般情況好的患者）和（或）放療,。

⑩ 對(duì)骨（多發(fā)轉(zhuǎn)移）,，可控制癥狀、推薦參加臨床試驗(yàn)或個(gè)體化化療,。

?對(duì)腦,，可參照中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南治療。

⑶ 若未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶且腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移,，則行癥狀控制,，首選臨床試驗(yàn)，考慮經(jīng)驗(yàn)性化療,。

⑴ 有侵襲性病灶且有癥狀者［美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group,，ECOG）PS 1~2］和無(wú)癥狀者（ECOG PS 0）均可考慮化療。

⑵ 參照不同的組織類(lèi)型,，選擇不同的化療方案,。

⑶ 對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，如為低分化（高級(jí)別或簡(jiǎn)變性）或小細(xì)胞亞型,，參照小細(xì)胞肺癌指南治療,。對(duì)高分化的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，參照神經(jīng)內(nèi)分泌瘤和腎上腺腫瘤指南治療,。

常用化療方案：紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇和卡鉑/順鉑,；吉西他濱和順鉑；奧沙利鉑和卡培他濱,；mFOLFOX6,，F(xiàn)OLFIRI。

可選用方案：多西他賽和卡鉑,；吉西他濱和多西他賽,；多西他賽和順鉑；伊立替康和卡鉑,；卡培他濱；5-氟尿嘧啶,。

特殊情況下（PS為0或1）選用方案：紫杉醇,、卡鉑和依托泊苷；伊立替康和吉西他濱,；FOLFIRINOX,。

3.4.1   常用方案

① 紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇、卡鉑/順鉑

紫杉醇175~200 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天,，或白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m²，第1,、8天

卡鉑AUC 5~6,，靜脈滴注， 第1 天,，或順鉑75 mg/m²,，靜脈滴注，第1天

每3周重復(fù)

② 吉西他濱和順鉑

順鉑75 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

吉西他濱1 000~1 250 mg/m²，靜脈滴注,，第1,、8天

每3周重復(fù)

③ 奧沙利鉑和卡培他濱

奧沙利鉑130 mg/m²，靜脈滴注,，第1天

卡培他濱850~1 000 mg/m²,，口服，每日2次,，第1~14天

每3周重復(fù)

④ mFOLFOX6

奧沙利鉑85 mg/m²,，靜脈滴注，第1天

甲酰四氫葉酸400 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

5-氟尿嘧啶400 mg/m²，靜脈推注,，第1天,；然后

5-氟尿嘧啶1 200 mg/（m²·d^-1），靜脈持續(xù)滴注2 d（總量2 400 mg/m²,，46~48 h維持）

每2周重復(fù)1次

⑤ mFOLFOX6加放療

奧沙利鉑85 mg/m²,，靜脈滴注，第1天

甲酰四氫葉酸400 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

5-氟尿嘧啶400 mg/m²，靜脈推注,，第1天

5-氟尿嘧啶800 mg/m²,，靜脈持續(xù)滴注24 h，第1~2天

每2周1次,，3個(gè)周期后聯(lián)合放療

⑥ FOLFIRI

伊立替康180 mg/m²,，靜脈滴注，第1天

甲酰四氫葉酸400 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

5-氟尿嘧啶400 mg/m²,，靜脈推注，第1天,，然后

5-氟尿嘧啶1 200 mg/（m²·d^-1）,，靜脈持續(xù)滴注2天（總量2 400 mg/m² 46~48 h維持）

每2周重復(fù)

3.4.2   可選用方案

① 多西他賽和卡鉑

多西他賽65 mg/m²，靜脈滴注,，第1天

卡鉑AUC 5~6,，靜脈滴注，第1天

每3周重復(fù)

② 吉西他濱和多西他賽

吉西他濱1 000~1 250 mg/m²,，靜脈滴注,，第1、8天

多西他賽75 mg/m²,，靜脈滴注,，第8天

每3周重復(fù)

③ 多西他賽和順鉑

多西他賽60~75 mg/m²，靜脈滴注,，第1天

順鉑75 mg/m²,，靜脈滴注，第1天

每3周重復(fù)

④ 伊立替康和卡鉑

伊立替康60 mg/m²,，靜脈滴注,，第1、8,、15天

卡鉑AUC 5~6,，靜脈滴注，第1天

每4周重復(fù)

⑤ 卡培他濱

卡培他濱850~1 250 mg/m²,，口服,，每天2次，第1~14天

每3周重復(fù)

⑥ 卡培他濱加放療

卡培他濱625~825 mg/m²,，口服,，每天2次，第1~5天

或第1~7天

每周1次,，共5周,，聯(lián)合放療

⑦ 5-氟尿嘧啶加放療

5-氟尿嘧啶200~250 mg/m²，靜脈滴注24 h,，持續(xù)滴

注,，每天1次，第1~5天或第1~7天

每周1次,，共5周，聯(lián)合放療

3.4.3   特殊情況下（PS為0或1）選用方案

① 紫杉醇,、卡鉑和依托泊苷

紫杉醇175~200 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

卡鉑AUC 5~6，靜脈滴注,，第1天

依托泊苷50 mg/d口服與100 mg/d口服交替,，第1~10天

每3周重復(fù)

② 伊立替康和吉西他濱

伊立替康100 mg/m²，靜脈滴注,，第1,、8天

吉西他濱1 000 mg/m²，靜脈滴注,，第1,、8天

每3周重復(fù)

③ FOLFIRINOX

奧沙利鉑85 mg/m²，靜脈滴注,，第1天

伊立替康180 mg/m²,，靜脈滴注，第1天

亞葉酸鈣400 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

5-氟尿嘧啶400 mg/m²，靜脈滴注,，第1天

5-氟尿嘧啶1 200 mg/m²,，持續(xù)靜脈輸注，24 h×2 d

（從第1天開(kāi)始,，總量2 400 mg/m²,，靜脈輸注46~48 h）

每2周重復(fù)

常用化療方案：紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇和卡鉑/順鉑；吉西他濱和順鉑,。

可選用方案：mFOLFOX6,；卡培他濱；5-氟尿嘧啶,；紫杉醇和順鉑,；多西他賽和卡鉑；多西他賽和順鉑,；順鉑和5-氟尿嘧啶,。

特殊情況下（PS為0或1）選用方案：多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶,。

3.5.1   常用方案

① 紫杉醇/白蛋白結(jié)合型紫杉醇和卡鉑/順鉑

紫杉醇175 ~ 200 mg/m2,，靜脈滴注，第1天,，或白蛋

白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2,，第1、8天

卡鉑A U C 5 ~ 6 ， 靜脈滴注,， 第1 天,， 或順鉑

75 mg/m2，靜脈滴注,，第1天

每3周重復(fù)

② 吉西他濱和順鉑

順鉑75 mg/m2,，靜脈滴注，第1天

吉西他濱1 000 ~ 1 250 mg/m2,，靜脈滴注,，第1、8天

每3周重復(fù)

3.5.2   可選用方案

① mFOLFOX6

奧沙利鉑85 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

甲酰四氫葉酸400 mg/m²，靜脈滴注,，第1天

5-氟尿嘧啶400 mg/m²,，靜脈推注，第1天,，然后5-氟尿嘧啶1 200 mg/（m²·d^-1）,，靜脈持續(xù)滴注，2 d（總量2 400 mg/m²,，46~48 h維持）

每2周重復(fù)1次

② mFOLFOX6+放療

奧沙利鉑85 mg/m²,，靜脈滴注，第1天

甲酰四氫葉酸400 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

5-氟尿嘧啶400 mg/m²，靜脈推注,，第1天

5-氟尿嘧啶800 mg/m²,，靜脈持續(xù)滴注24 h，第1~2天

每2周1次,，3個(gè)周期后聯(lián)合放療

③ 卡培他濱

卡培他濱850~1 250 mg/m²,，口服，每天2次,，第1~14天

每3周重復(fù)

④ 卡培他濱+放療

卡培他濱625 ~ 825 mg/m²,，口服，每天2次,，第1~5天

或第1~7天

每周1次,，共5周

⑤ 5-氟尿嘧啶+放療

5-氟尿嘧啶200~250 mg/m，靜脈滴注,，24 h持續(xù)滴注,，每天1次,，第1~5天或第1~7天

每周1次，共5周,，聯(lián)合同步放療

⑥ 紫杉醇和順鉑

紫杉醇175 mg/m²,，靜脈滴注，第1天

順鉑60 mg/m²,，靜脈滴注，第1天

每3周重復(fù)

⑦ 多西他賽和卡鉑

多西他賽75 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

卡鉑 AUC 5~6，靜脈滴注,，第1天

每3周重復(fù)

⑧ 多西他賽和順鉑

多西他賽60~75 mg/m²,，靜脈滴注，第1天

順鉑75 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

每3周重復(fù)

⑨ 順鉑和5-氟尿嘧啶

順鉑20 mg/m²，靜脈滴注,，第1~5天

5-氟尿嘧啶700 mg/（m²·d^-1）,，靜脈滴注，持續(xù)注射,，第1~5天

每4周重復(fù)

⑩ 5-氟尿嘧啶和順鉑+放療

順鉑75~100 mg/m²,，靜脈滴注，第1,、29天

5-氟尿嘧啶750~1 000 mg/m²,，靜脈滴注；每天持續(xù)24 h注射,，第1~4天,；第29~32天

聯(lián)合35 d放療

順鉑15 mg/m²，靜脈滴注,，第1~5天

5-氟尿嘧啶800 mg/m²,，靜脈滴注，每天持續(xù)24 h注射,，第1~5天,；每21 d重復(fù)

共2個(gè)周期化療聯(lián)合放療

3.5.3   特殊情況下（PS為0或1）選用的方案

① 多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶

多西他賽75 mg/m²,，靜脈滴注,，第1天

順鉑75 mg/m²，靜脈滴注,，第1天

5-氟尿嘧啶750 mg/（m²·d^-1）,，持續(xù)靜脈滴注,，第1~5天

每3周重復(fù)

相對(duì)于傳統(tǒng)化療的非特異性，CUP的特異性治療可分為器官特異性治療,、靶點(diǎn)特異性治療和兩者結(jié)合的特異性治療,。參照腫瘤組織起源基因檢測(cè)的器官特異性治療和參照NGS檢測(cè)結(jié)果的特異性治療目前正在研究中，尚無(wú)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究顯示其較經(jīng)驗(yàn)性化療可以提高療效,，故不是臨床常規(guī)推薦,。

3.6.1   器官特異性治療

⑴ 檢測(cè)手段：腫瘤組織起源基因檢測(cè)。

⑵ 目前證據(jù)：① 前瞻性單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示,，參照腫瘤組織起源基因檢測(cè)的器官特異性治療與歷史對(duì)照相比,，可以延長(zhǎng)患者的生存期,；② 前瞻性Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示,，參照腫瘤組織起源基因檢測(cè)的器官特異性治療與經(jīng)驗(yàn)性化療相比,，未能延長(zhǎng)生存期,，但該研究存在諸多可能導(dǎo)致偏倚的因素,。

3.6.2   靶點(diǎn)特異性治療

⑴ 檢測(cè)手段：NGS檢測(cè),。

⑵ 目前證據(jù)：① 針對(duì)PD-1的帕博利珠單抗用于已明確為MSI-H,、dMMR的不可切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤,，tTMB-H（組織TMB≥10個(gè)突變/Mb）既往治療后疾病進(jìn)展且沒(méi)有令人滿意替代治療方案的不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性的成人和兒童實(shí)體瘤,；② 拉羅替尼用于治療攜帶NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體腫瘤,。

3.6.3   兩者結(jié)合的特異性治療

⑴ 檢測(cè)手段：腫瘤組織起源基因檢測(cè)+NGS檢測(cè)。

⑵ 目前證據(jù)：前瞻性單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,，參照部位起源和NGS指導(dǎo)下的CUP治療,，1年生存率達(dá)53%，中位OS為13.7個(gè)月,，中位PFS為5.2個(gè)月,，ORR為39%。聯(lián)合治療可以提高OncoKB評(píng)分,，7.1%（7/98）達(dá)到可推薦靶向藥物的一級(jí)改變,。

⑴ 帕博利珠單抗［dMMR/MSI-H的腫瘤或TMB-H（≥10 mut/Mb）的腫瘤］

200 mg，靜脈滴注,，第1天,，每3周為1個(gè)周期；或400 mg,，靜脈滴注,，第1天，每6周為1個(gè)周期

⑵ 拉羅替尼（NTRK基因融合陽(yáng)性）

100 mg 每天2次,，口服

⑶ 恩曲替尼（NTRK基因融合陽(yáng)性）

600 mg 每天1次,，口服

⑷ 克唑替尼（ALK基因融合陽(yáng)性）

250 mg 每天2次，口服

3.8.1   局限性病灶

對(duì)局限性病灶或寡轉(zhuǎn)移病灶（1~3個(gè)）可考慮根治性放療,，包括立體定向放射外科（stereotactic radiosurgery,，SRS）或SBRT,。

根據(jù)寡轉(zhuǎn)移灶部位的不同，酌情選擇不同劑量分割方式,，如肺部寡轉(zhuǎn)移灶可考慮（48~60）Gy/（4~5）次,，腦寡轉(zhuǎn)移灶可考慮（16~24）Gy/1次或（30~36）Gy/3次，骨寡轉(zhuǎn)移灶可考慮（16~18）Gy/1次,、30 Gy/3次,、（35~40）Gy/5次等。

3.8.2   輔助放療

局限性病灶伴單個(gè)淋巴結(jié)包膜外侵犯行淋巴結(jié)清掃術(shù)后,，或多個(gè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移但清掃不充分,，術(shù)后可考慮輔助放療。

對(duì)局限性鎖骨上,、腋窩或腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，推薦對(duì)淋巴結(jié)引流區(qū)予（45.0~50.4）Gy/（1.8~2.0）Gy,，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤床可不加量或加量至（54.0~60.0）Gy,，有證據(jù)表明轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)殘留者建議酌情加量。

3.8.3   姑息放療

對(duì)有癥狀的患者可考慮姑息放療,。

對(duì)不可控制的疼痛,、即將發(fā)生病理性骨折或脊髓壓迫者，可考慮使用大分割放療,。多種大分割放療方式均可考慮,，最常用的是8 Gy/1次、20 Gy/（4~5）次或30 Gy/10次,。

80%的患者預(yù)后不良,，中位OS為8~12個(gè)月，少數(shù)可達(dá)12~36個(gè)月,。

4.1.1   預(yù)后不良的影響因素

男性,、≥65歲、PS評(píng)分高,、合并癥多,、多器官轉(zhuǎn)移（肝、肺,、骨）,、非乳頭狀腺癌引起的惡性腹腔積液、腹膜轉(zhuǎn)移,、多發(fā)性腦轉(zhuǎn)移,、多發(fā)性肺/胸膜腺癌、多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移腺癌,。

4.1.2   預(yù)后良好的影響因素

單發(fā)病灶,、小病灶,、潛在可切除病灶、中線結(jié)節(jié)狀分布的低分化癌,、鱗狀細(xì)胞癌累及頸部淋巴結(jié),、孤立性腹股溝淋巴結(jié)腫大、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌,、女性腹腔乳頭狀腺癌,、女性單純腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌、男性成骨性骨轉(zhuǎn)移伴PSA升高,。

⑴ 對(duì)無(wú)活動(dòng)性病變或局部病變緩解者,，應(yīng)根據(jù)臨床需要決定隨訪頻率。隨訪內(nèi)容包括病史,、體檢及基于癥狀進(jìn)行診斷性檢查,。

⑵ 對(duì)有活動(dòng)性病變且無(wú)法治愈者，應(yīng)酌情考慮和適當(dāng)采用社會(huì)心理支持,、對(duì)癥處理,、臨終討論、姑息護(hù)理干預(yù)和臨終關(guān)懷措施,。

⑶ 少數(shù)CUP在隨訪過(guò)程中潛在的原發(fā)病灶顯現(xiàn),，需及時(shí)檢查以發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶，并進(jìn)行針對(duì)性治療,。

隨總體癌癥發(fā)病率的逐漸上升,，以及因早篩和治療進(jìn)步帶來(lái)癌癥幸存者數(shù)量增加,，CMP的發(fā)生已愈發(fā)普遍。

1.2.1   發(fā)生率

目前文獻(xiàn)報(bào)道CMP的發(fā)生率差異較大,，國(guó)外在1%~17%之間,，主要原因是CMP的定義、隨訪時(shí)間長(zhǎng)短和數(shù)據(jù)獲取方法不同導(dǎo)致統(tǒng)計(jì)方法不統(tǒng)一,。目前所用兩個(gè)最常見(jiàn)的定義是由美國(guó)監(jiān)測(cè),、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance, Epidemiology and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)以及國(guó)際癌癥登記協(xié)會(huì)（International Association of Cancer Registries,，IACR）和國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer,，IARC）提供的。兩者在部位分類(lèi)和異時(shí)性多原發(fā)時(shí)間間隔的定義上存在差異,。一項(xiàng)基于SEER的癌癥隊(duì)列報(bào)道約8.1%的患者發(fā)生了第二CMP,。基于尸檢的回顧性研究結(jié)果顯示CMP占所有尸檢的0.8%~1.1%,，占所有癌癥患者尸檢的3.6%~5.0%,。根據(jù)IACR標(biāo)準(zhǔn)，一項(xiàng)包括了歐洲22個(gè)國(guó)家約300萬(wàn)癌癥患者的調(diào)查表明,，約6.3%的患者發(fā)生CMP。意大利癌癥登記處對(duì)160余萬(wàn)癌癥患者中位隨訪14年,，觀察到5.2%的患者發(fā)生CMP,。中國(guó)目前僅有多項(xiàng)以醫(yī)院為基礎(chǔ)的單中心數(shù)據(jù)，總體發(fā)生率在0.4%~2.0%,，低于國(guó)外報(bào)道,。CMP病例以雙原發(fā)為主（約占90%），三原發(fā),、四原發(fā),、五原發(fā)及以上各占5%、3%和1%左右,。隨時(shí)間推移,，CMP發(fā)生有逐漸增多趨勢(shì)。 

1.2.2   發(fā)病年齡與間隔時(shí)間

CMP的發(fā)病年齡報(bào)道不一,，初始癌癥發(fā)病平均年齡一般為50~60歲,。不同報(bào)道的第一原發(fā)與第二原發(fā)癌癥之間的平均間隔時(shí)間1~7年。間隔時(shí)間越短,、預(yù)后越差,。第一原發(fā)腫瘤診斷時(shí)年齡越小者患CMP相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)越大。0~17歲首次診斷出癌癥者相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)是70歲以上首次診斷出癌癥者的6 倍,。

1.2.3   性別比

CMP 發(fā)生總體上男女差異不大,，在2.34∶1.0~1.0∶1.3之間,。性別比在不同年齡段,、癌種或人種中有差異。

1.2.4   好發(fā)部位

CMP的好發(fā)部位為同一器官,、成對(duì)器官和同一系統(tǒng)的器官,。發(fā)生CMP的風(fēng)險(xiǎn)在不同癌癥部位有所不同，不同國(guó)家和地區(qū)的腫瘤譜也有很大差異,。頭頸部,、乳腺、泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)是文獻(xiàn)報(bào)道中國(guó)CMP的好發(fā)部位,。美國(guó)發(fā)生第二CMP風(fēng)險(xiǎn)最高的第一原發(fā)腫瘤是原發(fā)性膀胱惡性腫瘤,，最低的是原發(fā)性肝惡性腫瘤。乳腺,、結(jié)直腸和前列腺不僅是第一原發(fā)惡性腫瘤數(shù)量較多的部位,，也是CMP數(shù)量較多的部位之一。

⑴ 規(guī)范輸入CMP的疾病代碼,。

⑵ CMP診斷書(shū)寫(xiě)：多原發(fā)癌,，累及部位，按時(shí)間順序?qū)懺l(fā)部位,，最近的寫(xiě)在最前面,，加術(shù)后或放療提示原發(fā)灶已經(jīng)治療過(guò)。

① 如轉(zhuǎn)移不知來(lái)源,，可以寫(xiě)：多原發(fā)癌,，腹膜后淋巴結(jié)和盆腔轉(zhuǎn)移，卵巢癌術(shù)后,，肺鱗癌術(shù)后,。

② 如轉(zhuǎn)移來(lái)源已明確，可分別寫(xiě)：多原發(fā)癌,，右肺腺癌肝,、骨轉(zhuǎn)移，左乳腺癌術(shù)后,。

③ 如其中一種腫瘤明確,，另外的轉(zhuǎn)移病灶不明確原發(fā)灶，可以寫(xiě)：多原發(fā)癌,，右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗癌,，左乳腺癌術(shù)后。

⑶ 轉(zhuǎn)移病灶書(shū)寫(xiě)順序：轉(zhuǎn)移病灶按嚴(yán)重程度依次書(shū)寫(xiě)，依次為腦,、肝,、肺、骨,、淋巴結(jié),。

⑷ 診斷書(shū)寫(xiě)的其他內(nèi)容：

① 伴隨疾病且目前正在接受治療。

② 嚴(yán)重疾病,，雖已恢復(fù)但可能影響藥物治療選擇,，如心肌梗死、腦卒中等,。

③ 嚴(yán)重癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查需要處理的，如心包積液,、病理性骨折、Ⅳ度血小板減少等,。

2.1.1   初始評(píng)價(jià)

仔細(xì)詢(xún)問(wèn)既往腫瘤病史（包括基因檢測(cè)結(jié)果）,、相應(yīng)治療史、家族史,、感染史（HBV,、HPV、EBV）,、其他個(gè)人史（吸煙等）。對(duì)有以下特點(diǎn)者,，需懷疑為獨(dú)立CMP：原發(fā)腫瘤治療后 ≥5年,，影像學(xué)檢查提示新發(fā)惡性病變；新發(fā)惡性病變非原發(fā)腫瘤淋巴或血行轉(zhuǎn)移常見(jiàn)部位,；無(wú)法用已患腫瘤解釋腫瘤標(biāo)志物異常升高,；具有遺傳性腫瘤家族史。

2.1.2   體格檢查

完整體格檢查：重點(diǎn)包括淺表淋巴結(jié),、既往腫瘤受累部位,、既往放療野內(nèi)及新發(fā)懷疑第二腫瘤部位的針對(duì)性查體。

2.1.3   實(shí)驗(yàn)室檢查

結(jié)合病史完善常規(guī)檢查：血常規(guī),、尿常規(guī),、糞常規(guī)+隱血、肝腎功能,、電解質(zhì),；若患者既往使用過(guò)心臟毒性細(xì)胞毒藥物（多柔比星,、表柔比星、吡柔比星,、脂質(zhì)體多柔比星等）,，需完善心臟超聲、心電圖檢查,。完善腫瘤標(biāo)志物檢測(cè),，同時(shí)參考既往腫瘤標(biāo)志物結(jié)果,。根據(jù)臨床導(dǎo)向完善其他檢查,，如內(nèi)鏡檢查、超聲檢查等,，對(duì)既往曾接受聯(lián)合化療者出現(xiàn)新發(fā)血常規(guī)明顯異常，可完善骨髓穿刺排除第二原發(fā)血液系統(tǒng)疾患可能,。

有條件時(shí)行二代測(cè)序（next-generation sequencing,，NGS）：對(duì)有明確家族史者,，推薦行臨床導(dǎo)向的胚系基因檢測(cè)，如懷疑Lynch綜合征需完善微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability,，MSI）檢測(cè),，對(duì)有乳腺癌/卵巢癌家族史者應(yīng)完善BRCA1/2基因突變檢測(cè)，對(duì)懷疑家族性結(jié)腸腺瘤樣息肉病者應(yīng)完善APC基因突變檢測(cè),，對(duì)懷疑Li-Fraumeni家族性癌綜合征的患者應(yīng)完善TP53基因突變檢測(cè)等,。此外，若新發(fā)部位的活檢組織學(xué)與既往腫瘤相同,，但臨床高度懷疑第二原發(fā)腫瘤,，建議分別進(jìn)行NGS，以為診療提供依據(jù),。必要時(shí)可在NGS結(jié)果基礎(chǔ)上行循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA,，ctDNA）檢測(cè)，為CMP治療優(yōu)先級(jí)提供參考,。

2.2.1   細(xì)胞病理學(xué)檢查

2.2.1.1   細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查

⑴ 細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查（fine needle aspiration,，F(xiàn)NA）用于CMP初始定性診斷或無(wú)法行組織病理學(xué)檢查時(shí)。

⑵ FNA制備的細(xì)胞塊標(biāo)本可試行免疫組織化學(xué)檢測(cè),，但通常無(wú)法保證足夠標(biāo)本進(jìn)行組織病理學(xué)檢查,。

2.2.1.2   脫落細(xì)胞檢查

脫落細(xì)胞檢查偶可用于發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)病灶，如：① 懷疑肺部腫瘤，可行痰脫落細(xì)胞檢查,；②

懷疑食管腫瘤,，可行食管脫落細(xì)胞檢查；③ 懷疑

泌尿系統(tǒng)來(lái)源,，可行尿液脫落細(xì)胞檢查,。

2.2.2   組織病理學(xué)檢查

⑴ 對(duì)腫瘤活檢或手術(shù)標(biāo)本行組織病理學(xué)檢查是CMP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

⑵ 病理學(xué)檢查需足夠的腫瘤組織,，最佳獲取方式為組織切除/切取活檢或空芯針穿刺活檢,，條件受限時(shí)也可選擇可制備細(xì)胞塊的FNA或進(jìn)行胸腹水細(xì)胞團(tuán)塊病理學(xué)檢查。

2.2.2.1   光鏡下分類(lèi)

CMP光鏡下可表現(xiàn)為同樣的或不同的組織學(xué)類(lèi)型：① 看到原位癌成分,，支持CMP,；② 不同組織學(xué)類(lèi)型，易區(qū)分為CMP,，如癌和肉瘤,、鱗癌和腺癌等；③ 相同組織學(xué)類(lèi)型,，難區(qū)分為CMP,，需進(jìn)一步行免疫組織化學(xué)或分子檢測(cè)鑒別。

2.2.2.2   免疫組織化學(xué)檢測(cè)

⑴ 免疫組織化學(xué)檢測(cè)通常在4%的甲醛溶液固定石蠟包埋組織樣本中進(jìn)行,，對(duì)光鏡下無(wú)法明確診斷的腫瘤均需進(jìn)一步行免疫組織化學(xué)檢查,。

⑵ 免疫組織化學(xué)檢查可確定組織來(lái)源（癌、肉瘤,、淋巴瘤,、黑色素瘤等）；在相同組織學(xué)類(lèi)型的腫瘤中可能有助于鑒別組織來(lái)源,。

2.2.2.3   腫瘤特異性免疫組織化學(xué)標(biāo)志物

腫瘤特異性免疫組織化學(xué)標(biāo)志物見(jiàn)表1,。

2.3.1   分子檢測(cè)原理

⑴ 轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)性腫瘤與原發(fā)腫瘤的遺傳學(xué)特征相似。

⑵ 第二原發(fā)腫瘤與第一原發(fā)腫瘤的遺傳學(xué)特征可能不同,。

2.3.2   臨床證據(jù)

⑴腫瘤組織起源基因檢測(cè)基于實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,，RTFQPCR）方法，通過(guò)分析基因的表達(dá)水平可用于鑒別CMP的組織起源,，在CMP中與病理學(xué)檢查結(jié)果一致性為93.2%。

⑵ 檢測(cè)EGFR基因突變及ALK基因重排可用于鑒別多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移癌,。

⑶ 多態(tài)性微衛(wèi)星標(biāo)記分析在多原發(fā)肺癌中表現(xiàn)不一致趨勢(shì),，而在轉(zhuǎn)移性腫瘤和原發(fā)腫瘤之間表現(xiàn)出一致的趨勢(shì)。

⑷ 微陣列比較基因組雜交通過(guò)分析基因拷貝數(shù)變化,，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移癌和CMP的一致率具有差異,，分別為55.5%和19.6%，且與病理學(xué)診斷結(jié)果一致，為83%,。

CMP放射影像學(xué)診斷以計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography,，CT）檢查為主，建議增強(qiáng)掃描,。近年來(lái)多參數(shù)磁共振成像（multiparameter magnetic resonance imaging,，mp-MRI）檢查：包括常規(guī)平掃圖像、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging,，DWI）和動(dòng)態(tài)增強(qiáng)MRI（dynamic contrast-enhanced MRI,，DCEMRI）在腫瘤的診斷、鑒別和療效評(píng)估中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛,，特別對(duì)一些組織器官腫瘤的檢出和鑒別有更大優(yōu)勢(shì)：

⑴ mp-MRI對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng),、頭頸部腫瘤和軟組織腫瘤的診斷和鑒別優(yōu)于CT。

⑵ mp-MRI對(duì)子宮和前列腺病變的檢出,、鑒別和臨床分期優(yōu)于CT,。

⑶ mp-MRI對(duì)乳腺病變的診斷和鑒別優(yōu)于乳腺X線攝片和超聲檢查。

⑷ 肺部轉(zhuǎn)移瘤和第二原發(fā)腫瘤的檢出和鑒別以CT掃描為佳,。

⑸ mp-MRI對(duì)肝臟,、腎上腺腫瘤的診斷和鑒別有補(bǔ)充診斷價(jià)值。

⑹ CT尿路造影（CT urography,，CTU）對(duì)尿路系統(tǒng)微小病灶的檢出有重要價(jià)值,，對(duì)腎臟占位性病變的檢出和鑒別建議采用mp-MRI。

⑺ mp-MRI對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的診斷總體優(yōu)于CT,，但對(duì)肋骨轉(zhuǎn)移仍以薄層CT骨窗為佳,。

⑴ CMP診斷： 正電子發(fā)射斷層顯像（positron emission tomography，PET）/CT探測(cè)全身瘤灶較敏感,，有助CMP診斷或指導(dǎo)活檢部位,。

⑵ 腫瘤負(fù)荷和分期：PET/CT檢查有助于全身腫瘤負(fù)荷評(píng)估和各腫瘤分別分期，可提供腫瘤治療決策信息,。

⑶ 根治性治療決策：某些情況下,，對(duì)CMP患者進(jìn)行局部根治性治療時(shí)，治療前¹⁸F-FDG PET/CT檢查或特異性腫瘤PET/CT檢查是必需的,。

⑷ 特異性腫瘤PET/CT檢查：參照免疫組織化學(xué)指標(biāo),，有條件的單位可行相關(guān)腫瘤特異性PET/CT分子影像學(xué)檢查，以幫助鑒別轉(zhuǎn)移瘤來(lái)源,，例如,，合并雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，可行¹⁸F-FES PET/CT（雌激素受體顯像）檢查,；合并神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,，可考慮行⁶⁸Ga-TATE PET/CT（生長(zhǎng)抑素受體顯像）檢查,；合并前列腺癌，可行¹⁸F/⁶⁸Ga-PSMA PET/CT（前列腺特異性膜抗原顯像）檢查,；合并HER2陽(yáng)性乳腺癌或胃癌,，可行⁶⁸Ga-HER2 PET/CT（HER2受體顯像）檢查。

對(duì)同時(shí)性CMP,，應(yīng)首先評(píng)估兩種或兩種以上原發(fā)腫瘤的分期,，若均為早期，且無(wú)手術(shù)禁忌證,，可評(píng)估是否可耐受同期或分期手術(shù),；如評(píng)估兩種或兩種以上原發(fā)腫瘤無(wú)法手術(shù)切除，應(yīng)在盡可能兼顧兩者的同時(shí)以惡性程度較高者為主,。同樣,，若評(píng)估有手術(shù)禁忌證或不可耐受手術(shù)，亦應(yīng)在制訂治療方案時(shí)以惡性程度較高者為主,。

對(duì)異時(shí)性CMP,，應(yīng)首先充分評(píng)估原發(fā)腫瘤的分期。若第二原發(fā)腫瘤為早期,，第一原發(fā)腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，無(wú)手術(shù)禁忌證，應(yīng)在可耐受情況下首先行手術(shù)治療,。若第二原發(fā)腫瘤不可切除,，或第一原發(fā)腫瘤同時(shí)有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或有手術(shù)禁忌證,，應(yīng)兼顧兩者并以惡性程度較高者為主,。

對(duì)同時(shí)性CMP，若兩種或兩種以上原發(fā)腫瘤均為早期,，均可手術(shù)切除,，推薦按各原發(fā)腫瘤的輔助治療原則行內(nèi)科治療；若兩種或兩種以上原發(fā)腫瘤無(wú)法切除或有手術(shù)禁忌證,，推薦兼顧兩者并以惡性程度較高者為主,，選擇內(nèi)科治療方案盡量兼顧多種原發(fā)腫瘤，且藥物之間至少有證據(jù)提示無(wú)拮抗作用,。治療方案需要考慮既往放化療的不良反應(yīng),。如鼻咽癌治療后局部的第二原發(fā)腫瘤，惡性程度高,，需要考慮出血,、腦脊液外漏等可能性。不同原發(fā)腫瘤的療效評(píng)價(jià)要分開(kāi)描述,，如肺癌和乳腺癌雙原發(fā)者,，需分別進(jìn)行肺癌和乳腺癌的療效評(píng)價(jià)。如臨床上遇到不同部位的腫瘤退縮明顯不一致,，需要重新進(jìn)行活檢,，以明確病變性質(zhì)和起源。

對(duì)異時(shí)性CMP,，若第二原發(fā)腫瘤為早期,，可手術(shù)切除；第一原發(fā)腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，推薦按第二原發(fā)腫瘤的輔助治療原則行內(nèi)科治療,；若第二原發(fā)腫瘤不可切除，或第一原發(fā)腫瘤同時(shí)有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，亦或有手術(shù)禁忌證,，推薦兼顧兩者并以惡性程度較高者為主，選擇內(nèi)科治療方案,。

對(duì)同時(shí)性CMP,，若其中存在放療可治愈的腫瘤，則行放療,，同時(shí)對(duì)另一原發(fā)腫瘤進(jìn)行評(píng)估：若為早期則手術(shù)切除,；若雖為局限期，但無(wú)法切除,，或有手術(shù)禁忌證,，則行內(nèi)科治療。若兩種或兩種以上原發(fā)瘤均為早期,，均可手術(shù)切除,，推薦按各原發(fā)腫瘤的輔助放療原則行放療。若兩種或兩種以上原發(fā)腫瘤雖為局限期但無(wú)法切除,；或有手術(shù)禁忌,，則兼顧兩者并以惡性程度較高者為主，選擇放療,。

對(duì)于異時(shí)性CMP,，若第二原發(fā)腫瘤為早期,，已手術(shù)根治，第一原發(fā)腫瘤無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，則按第二原發(fā)腫瘤的輔助放療原則行放療,。若第二原發(fā)腫瘤不可手術(shù)切除且為局部晚期，或第一原發(fā)腫瘤同時(shí)有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,，或有手術(shù)禁忌證,，則推薦兼顧兩者并以惡性程度較高者為主，可據(jù)腫瘤病理學(xué)類(lèi)型考慮選擇放療,。

CMP患者如能在早期發(fā)現(xiàn)且準(zhǔn)確診斷,，預(yù)后明顯優(yōu)于單原發(fā)惡性腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，文獻(xiàn)報(bào)道CMP患者10年生存率為69%,。同時(shí)性和異時(shí)性CMP患者的生存期存在顯著差異,。有研究報(bào)道同時(shí)性CMP組10年生存率為40%，異時(shí)性CMP組為75%,，異時(shí)性CMP組中兩種腫瘤發(fā)生的時(shí)間間隔越長(zhǎng),，預(yù)后越好。CMP的療效好于復(fù)發(fā),、轉(zhuǎn)移性腫瘤,。但CMP普遍比單發(fā)惡性腫瘤預(yù)后差，故對(duì)CMP推薦行全面,、動(dòng)態(tài),、康復(fù)隨訪。

對(duì)接受根治性或系統(tǒng)性抗瘤治療者,，隨訪目標(biāo)為：① 已患腫瘤是否進(jìn)展及復(fù)發(fā)或新的原發(fā)腫瘤,；② 監(jiān)測(cè)遠(yuǎn)期并發(fā)癥；③ 健康生活宣教,。隨訪頻率推薦參考特定部位腫瘤的管理,，可考慮2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次。對(duì)接受根治性術(shù)后患者,，治療結(jié)束2年后可半年隨訪1次,。隨訪內(nèi)容包括：嚴(yán)格體格檢查；腫瘤類(lèi)型導(dǎo)向的影像學(xué)檢查（B超,、CT及MRI,，或PET/CT、PET/MRI）及腔鏡檢查,；血液學(xué)腫瘤相關(guān)標(biāo)志物檢測(cè),；心理狀態(tài)、社會(huì)適應(yīng)能力,、生活方式隨訪等,。對(duì)未接受根治性或系統(tǒng)性抗瘤治療者,，酌情考慮和適當(dāng)采用社會(huì)心理支持、對(duì)癥處理,、臨終討論,、姑息護(hù)理干預(yù)和臨終關(guān)懷措施。

本指南是中國(guó)首部關(guān)于CUP和CMP的處理指南,，針對(duì)兩種疾病的診斷和分期、治療和隨訪提出了推薦意見(jiàn),。本指南也存在一些局限性,，如受限疾病異質(zhì)性大、臨床證據(jù)相對(duì)缺乏,，部分條目尚缺乏有力證據(jù)支撐,，尤其是缺少高質(zhì)量研究結(jié)果，但不妨礙本指南對(duì)于該類(lèi)疾病臨床診治的指導(dǎo)意義,，期待其在中國(guó)今后CUP和CMP的診療及臨床研究中發(fā)揮積極的作用,。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。