近年來，隨著人口老齡化和生活方式的改變,，我國2型糖尿?。═2DM）患病率已高達14.92%［1］。同時,，惡性腫瘤發(fā)病率也在逐年升高［2］,，基于2020年國際癌癥研究機構(gòu)最新數(shù)據(jù)顯示，中國2022年將有482萬例新發(fā)病例和321萬例死亡病例［3］,。

流行病學研究顯示,，T2DM患者的惡性腫瘤發(fā)病率高于一般人群,，其肝癌、胰腺癌,、子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生風險是一般人群的1.5~2.0倍［4-5］,；也有研究報道，T2DM能降低前列腺癌的發(fā)生風險［6］,。T2DM病程會影響惡性腫瘤的發(fā)生,，ZHANG等［7］報道，病程2年內(nèi)的T2DM患者胰腺癌發(fā)生風險高出病程2~4年和5~10年T2DM患者的2倍之多,。T2DM藥物治療也是惡性腫瘤發(fā)生的影響因素,。研究顯示，二甲雙胍可顯著降低惡性腫瘤的發(fā)生率,，但胰島素的使用可能會增加惡性腫瘤的發(fā)生風險,，磺脲類藥物在惡性腫瘤形成中的作用仍存在爭議［8］。此外,，糖尿病藥物與惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)研究樣本多為西方人群,，且報道結(jié)果不完全一致［9］。由于受到民族和種族等混雜因素的影響,，導致不同人群的結(jié)果可能不同,。近年來，歸因于T2DM的癌癥疾病負擔也呈上升趨勢［10］,。因此,，本研究基于隊列研究分析T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)生風險、年齡標化率（ASR）和標準化發(fā)病比（SIR）,，及其與T2DM病程和藥物使用的關(guān)聯(lián)程度,，為T2DM患者的腫瘤篩查和預防提供科學依據(jù)。

1　資料與方法

1.1　研究對象　本研究是一項前瞻性隊列研究,，研究對象起始納入時間為2011-10-01,，研究對象截止納入時間為2020-12-31。選取該時間內(nèi)就診于南通大學附屬醫(yī)院的既往和新診斷的T2DM患者作為研究對象,。隨訪終止日期2021-09-30,。研究終點事件為惡性腫瘤的確診，罹患多種惡性腫瘤以第一種惡性腫瘤為準,，發(fā)生惡性腫瘤的T2DM患者為合并惡性腫瘤組；未發(fā)生惡性腫瘤的T2DM患者為單純T2DM組,。

1.2　納入與排除標準　T2DM的診斷標準采用《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）》［11］,，即糖尿病癥狀+任意時間血漿葡萄糖水平≥11.1 mmol/L或空腹血漿葡萄糖水平≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗2 h血糖水平≥11.1 mmol/L或糖化血紅蛋白（HbA1c）≥6.5%。納入標準：滿足T2DM診斷標準且長期,、自愿在本院治療的既往和新診斷的T2DM患者,。排除標準：1型糖尿病或糖尿病類型不明,；有任何部位的惡性腫瘤史；年齡<18歲,；有明顯精神疾病或嚴重器質(zhì)性疾病,。本研究獲得了南通大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準（倫理審查編號：2018-K016），所有患者簽署知情同意書,。

1.3　資料收集　采用南通大學附屬醫(yī)院自主研發(fā)的“人工智能全程慢病管理平臺”管理T2DM患者隊列數(shù)據(jù),，基線時采用電子問卷“面對面”獲取患者的年齡、身高,、體質(zhì)量,、性別、婚姻狀況,、文化程度,、吸煙、飲酒,、糖尿病家族史等一般人口學資料,，糖尿病藥物的使用情況，既往T2DM患者自我報告的確診時間,，每次就診的各項臨床指標〔包括腰圍（WC）,、血壓等〕和血液檢測指標（如HbA1c）等。計算BMI,。

T2DM病程以年為單位,，定義為惡性腫瘤發(fā)病時間或隨訪終點時間與糖尿病確診時間之間的差值?；谔悄虿〈_診首年惡性腫瘤發(fā)生風險較高而隨后發(fā)生風險下降的報道［12］以及文中樣條回歸的結(jié)果,，將T2DM病程分為<1年、1~<3年,、3~<5年,、5~<10年、≥10年,。依據(jù)患者過去或現(xiàn)在是否注射胰島素,、服用二甲雙胍、磺酰脲類藥物和α糖苷抑制劑,，以及是否聯(lián)合使用這些藥物為治療手段控制血糖分為4類：不使用藥物,、僅使用胰島素、僅使用二甲雙胍,、聯(lián)用胰島素+二甲雙胍,。吸煙定義為研究對象既往吸煙量≥100支［13］。飲酒定義為過年1年飲酒12次及以上［14］。

惡性腫瘤的診斷需結(jié)合臨床癥狀和體征,，根據(jù)病理學,、細胞學或影像學檢查結(jié)果確定。使用T2DM患者唯一的身份證信息,，通過與南通市腫瘤登記系統(tǒng)和死因登記系統(tǒng)每年聯(lián)動匹配1次,，準確獲得惡性腫瘤確診時間或者患者的死亡時間。按照國際疾病分類（ICD-10）對食道癌（C15）,、胃癌（C16）,、結(jié)直腸癌（C18-20）、肝癌（C22）,、胰腺癌（C25）,、肺癌（C33-34）、乳腺癌（C50）,、子宮體癌（C53）,、子宮內(nèi)膜癌（C54）、卵巢癌（C56）,、前列腺癌（C61）,、腎癌（C64）、膀胱癌（C67）,、甲狀腺癌（C73）,、淋巴癌（C81-85，88,，90,，96）、白血?。–92-94）等惡性腫瘤類型進行編碼,。

1.4　研究指標　既往T2DM患者以首次就診日期，新診斷T2DM患者以確診日期為觀察開始時間,，以惡性腫瘤診斷日期,、死亡日期或截止日期中先發(fā)生者為觀察終止日期，計算觀察人年數(shù),，即隨訪時間=觀察終止日期-觀察開始日期,。惡性腫瘤的粗發(fā)生率（CIR）為惡性腫瘤發(fā)生病例數(shù)除以觀察人年數(shù)；ASR使用全國標準人口進行標化［15］,；SIR及95%置信區(qū)間（95%CI）,，以2011—2021年南通市一般人群年齡別各癌種發(fā)病率作為標準，計算惡性腫瘤期望發(fā)病數(shù),，通過T2DM患者中實際觀察到的病例數(shù)與預期惡性腫瘤病例數(shù)的比值來確定惡性腫瘤的SIRs,，以估計T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)生風險［16-17］,。

1.5　統(tǒng)計學方法　采用Stata 17.0和R studio 4.2.1軟件進行統(tǒng)計分析。服從正態(tài)分布的計量資料采用（x±s）表示,，組間比較采用t檢驗，不滿足正態(tài)分布的計量資料以M（P25,，P75）表示,，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗（Z值）；計數(shù)資料以相對數(shù)表示,，組間比較采用χ2檢驗,。運用樣條回歸分析T2DM病程與T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤的關(guān)聯(lián)趨勢；校正可能的混雜因素,，采用Cox比例風險回歸分析T2DM病程和藥物對T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤的影響,，并分析T2DM病程和藥物的交互作用（相乘模型），所有Cox回歸模型均滿足比例風險假定檢驗,?？紤]到檢出偏移［18］的影響，排除118例T2DM病程<1年且合并惡性腫瘤的患者進行敏感性分析,。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義,。

2　結(jié)果

2.1　一般人口學資料比較　本研究共納入T2DM患者12 006例，其中男6 328例（52.71%）,、女5 678例（47.29%）,；經(jīng)過56 371人年的觀察（男性29 543人年，女性26 824人年）,，共觀察到合并惡性腫瘤組601例和單純T2DM組11 405例,。合并惡性腫瘤組的年齡、收縮壓,、T2DM病程,、在婚比例高于單純T2DM組，舒張壓,、隨訪時間,、HbA1c、吸煙比例以及糖尿病家族史比例均低于單純T2DM組,，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）,，兩組文化程度和T2DM病程分布比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）,，見表1,。

2.2　T2DM患者惡性腫瘤發(fā)生情況　惡性腫瘤CIR男性為1 093.2/10萬，女性為1 032.5/10萬,；參照2000年全國標準人口,，ASR男性為261.8/10萬,，女性為294.08/10萬，見表2,。

T2DM患者并發(fā)各癌種的前5順位,，男性依次為結(jié)直腸癌、肺癌,、肝癌,、胃癌、前列腺癌,；女性依次為乳腺癌,、肺癌、結(jié)直腸癌,、胃癌,、胰腺癌。男性T2DM患者惡性腫瘤的總發(fā)病率與一般男性無差異,，而其中并發(fā)結(jié)直腸癌、前列腺癌,、胰腺癌,、腎癌、甲狀腺癌的發(fā)生率高于一般男性,，并發(fā)肺癌,、食道癌的發(fā)病率低于一般男性。女性T2DM患者并發(fā)惡性腫瘤的總發(fā)病率高于一般女性,，其中并發(fā)乳腺癌,、結(jié)直腸癌、胰腺癌,、子宮內(nèi)膜癌,、腎癌、甲狀腺癌的發(fā)病率高于一般女性,，并發(fā)食道癌的發(fā)病率低于一般女性,，見表2。

2.3　T2DM病程與T2DM患者并發(fā)惡性腫瘤的關(guān)聯(lián)　男,、女性及總體T2DM患者并發(fā)惡性腫瘤的風險隨T2DM病程的增加先降低后升高,，第1個拐點出現(xiàn)在病程2年附近，見圖1,。校正表1中組間有統(tǒng)計學差異的變量（年齡,、收縮壓、文化程度,、婚姻狀況,、吸煙,、糖尿病家族史、HbA1c）后,，以是否惡性腫瘤為因變量（賦值：否=0,，是=1）,，以病程分組為自變量（賦值：病程1~<3年組=0,，<1年=1,，3~<5年=2,，5~<10年=3，≥10年=4）進行Cox比例風險回歸分析,，結(jié)果顯示,，與T2DM病程1~<3年組相比,，男性病程<1年,、5~<10年、≥10年的惡性腫瘤發(fā)生風險分別增加91%,、123%和71%,；女性病程5~<10年、≥10年惡性腫瘤發(fā)生風險分別增加79%和99%,，見表3,。

2.4　不同T2DM藥物與T2DM患者惡性腫瘤發(fā)生的關(guān)聯(lián)　校正變量為年齡、收縮壓,、文化程度,、婚姻狀況,、吸煙,、糖尿病家族史、HbA1c,，以是否發(fā)生惡性腫瘤為因變量（否=0,，是=1），分別以是否服用胰島素（否=0,，是=1）,、是否服用二甲雙胍（否=0，是=1）,、是否服用磺酰脲類（否=0,，是=1）,、是否服用α糖苷抑制劑（否=0，是=1）,、多藥物聯(lián)用（不使用藥物=1,，僅使用胰島素=2，僅使用二甲雙胍=3,，胰島素+二甲雙胍=4）為自變量,，進行Cox比例風險回歸分析，結(jié)果顯示,，與未使用胰島素的患者相比,，使用胰島素分別增加男性77%和女性74%的并發(fā)惡性腫瘤的風險；與未使用藥物的患者相比,，僅使用胰島素的T2DM患者分別增加男性72%〔HR=1.72,，95%CI（1.25，2.36）〕和女性116%〔HR=2.16,，95%CI（1.53,，3.05）〕的并發(fā)惡性腫瘤的風險，見表4,。

2.5　T2DM病程和藥物與發(fā)生惡性腫瘤的相乘交互作用分析　單用胰島素與T2DM病程存在交互作用,，該作用隨著T2DM病程的增加使男性T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤的風險平均減緩6%〔HR=0.94，95%CI（0.90,，0.98）〕（P交互=0.006）,，見表5。

2.6　敏感性分析　為排除T2DM與惡性腫瘤的反向因果關(guān)聯(lián),，本研究排除118例（男71例,、女47例）T2DM病程<1年且并發(fā)惡性腫瘤的患者進行敏感性分析（表6），結(jié)果顯示,，病程不變,，關(guān)聯(lián)結(jié)果與趨勢作用大小和方向均未發(fā)生改變，結(jié)果表明,，排除可能存在的因T2DM頻繁就診而易于檢出惡性腫瘤的檢出偏倚,，關(guān)聯(lián)結(jié)果不變，穩(wěn)定性較好,。

3　討論

中國浙江省的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn),，相比于一般人群，T2DM患者總體惡性腫瘤的發(fā)生風險增加19%（SIR=1.19）［19］,。而本研究中,，女性T2DM患者并發(fā)惡性腫瘤的發(fā)病率高于一般人群33%（SIR=1.33），男性中未發(fā)現(xiàn)差異,。英國的一項研究亦未發(fā)現(xiàn)T2DM與惡性腫瘤發(fā)病率增加之間的關(guān)聯(lián)性〔RR=0.99,，95%CI（0.90,，1.09）〕［9］。這可能與不同種族,、不同性別有關(guān),，也可能與存在的檢出偏倚［18］有關(guān)；糖尿病患者確診后前期因就診頻率增加,，而增加了發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的概率,。

T2DM患者發(fā)生惡性腫瘤的風險取決于腫瘤的發(fā)生部位。瑞典近40萬人的隊列研究顯示,，胰腺癌在T2DM患者中發(fā)生率增加198%〔SIR=2.98,，95%CI（2.85，3.11）〕［20］,。本研究結(jié)果亦顯示,，T2DM并發(fā)胰腺癌的發(fā)病率增加，男性和女性的SIR分別為1.75和2.10,。本研究還發(fā)現(xiàn)T2DM患者的腎癌發(fā)生率高于一般人群3倍以上，明顯高于朱夢薇等［21］報道的51%〔RR=1.51,，95%CI（1.39,，1.64）〕和LARSSON等［22］報道的42%〔RR=1.42，95%CI（1.06,，1.91）〕,。慢性腎臟疾病是糖尿病患者常見的合并癥，進而導致腎癌的高發(fā),，而肝癌亦是糖尿病患者又一高發(fā)的癌種［23］,，但本研究并沒有觀察到T2DM患者的肝癌發(fā)生率高于一般人群。此外,，T2DM患者肺癌,、前列腺癌和食道癌的發(fā)病風險尚存在爭議。本研究發(fā)現(xiàn)男性T2DM患者肺癌的發(fā)生率降低39%（SIR=0.61）,，這與瑞典的一項全國性研究［24］結(jié)果相反,，該研究顯示T2DM能增加82%的肺癌發(fā)生風險〔SIR=1.82，95%CI（1.70,，1.95）〕,，而與中國臺灣一項47萬樣本的隊列研究［25］結(jié)果一致，男性T2DM并發(fā)肺癌的發(fā)生率降低26%〔SIR=0.74,，95%CI（0.72,，0.77）〕。此外,，與TSENG等［26］報告的結(jié)果一致,，本研究發(fā)現(xiàn)男性T2DM患者患前列腺癌的風險升高（SIR=2.24）,。一項Meta分析結(jié)果亦顯示，糖尿病與亞洲人患前列腺癌的風險增加有關(guān),，但通過調(diào)整一些混雜因素能有效地降低發(fā)生風險（RR=2.82,，RR校正后=1.31） ［27］，但與XU等［28］報道的T2DM發(fā)生前列腺癌的風險降低26%〔RR=0.74,，95%CI（0.64,，0.86〕相悖。同時,，本研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者食道癌的發(fā)生率降低（SIR男性=0.22,，SIR女性=0.24），這與上海的糖尿病管理研究報道的男性患者食道癌的發(fā)病率顯著低于一般人群〔SIR=0.47,，95%CI（0.30,，0.65）〕的結(jié)果一致［29］。但XU等［30］研究顯示,，兩者負向關(guān)聯(lián)可能受到種族混雜的影響,，校正種族后，關(guān)聯(lián)在亞洲人群中消失,。不同研究的關(guān)聯(lián)差異可能歸因于種群差異,、樣本量不足以及觀察期短。同時,，SIR的計算并未對如肥胖等混雜因素進行校正,，因此，有必要進一步考慮校正可能混雜因素的基礎(chǔ)上驗證T2DM發(fā)生惡性腫瘤風險大小,。此外,，本研究還發(fā)現(xiàn)T2DM患者發(fā)生結(jié)直腸癌、甲狀腺癌以及女性的乳腺癌,、子宮內(nèi)膜癌的風險增高,，這與既往研究一致［31-32］。流行病學數(shù)據(jù)表明,，胰島素分泌和胰島素樣生長因子水平會影響惡性腫瘤的進展［33］,。糖尿病患者的高胰島素血癥或人工胰島素注射可能會增強生長因子信號傳導并促進葡萄糖的使用以促進腫瘤生長［34］。

T2DM的病程與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān),，本研究發(fā)現(xiàn),，病程1年內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)生風險較高，隨后出現(xiàn)下降趨勢,，病程達到3年后又出現(xiàn)再升高的趨勢,。HU等［35］的前瞻性研究顯示，糖尿病病程與癌癥風險之間存在非線性關(guān)系，且風險在病程6.5~7.5年達到峰頂〔HR=1.31,，95%CI（1.25,，1.50）〕，并隨后降至不顯著〔HR=1.04,，95%CI（0.95,，1.14）〕。這可能由于早期糖尿病中的高胰島素血癥在促進惡性腫瘤發(fā)展方面比高血糖起著更大的作用,，即當內(nèi)源性胰島素分泌由于β細胞功能的消失而逐漸耗盡時,，惡性腫瘤的風險逐漸降低［35］。隨后T2DM患者持續(xù)出現(xiàn)高血糖狀態(tài),，腫瘤細胞比正常非腫瘤細胞能吸收更多的葡萄糖,，通過有氧糖酵解可以攝取更多能量，從而促進腫瘤細胞的生長［36］,。

長期以來,，人們認為胰島素具有促進有絲分裂的作用，進而能增加惡性腫瘤的發(fā)生風險CURRIE等［37］認為,，胰島素的使用往往在T2DM病程的中后期,，此階段本身就有較高的惡性腫瘤發(fā)生風險，胰島素的使用可能會進一步增加風險,。二甲雙胍作為T2DM治療的一線藥物,，降低惡性腫瘤風險的作用已得到了廣泛的報道［38］。但本研究并沒有發(fā)現(xiàn)使用二甲雙胍與惡性腫瘤的關(guān)聯(lián),。

本研究的優(yōu)勢在于其前瞻性研究設(shè)計、相對較大的樣本量以及聯(lián)動腫瘤登記系統(tǒng)和死因登記系統(tǒng)為我們提供了可靠的信息來鑒別T2DM患者中的惡性腫瘤病例和全因死亡,，為評估T2DM對中國惡性腫瘤風險的可能影響提供了良好的機會,。

本研究尚存在局限性：首先，本研究使用南通市一般人群的發(fā)病率計算SIR,，而不包含T2DM的人群,，這可能導致SIR被低估；其次,，本研究的吸煙,、飲酒等協(xié)變量以及糖尿病藥物并未考慮時變的可能；此外,，T2DM早期的就診可能增加惡性腫瘤的檢出率,。為此，本研究排除118名T2DM病程<1年合并惡性腫瘤患者進行敏感性分析,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)結(jié)果不變,，穩(wěn)定性較好。最后,，本研究是基于醫(yī)院T2DM患者的隊列研究,，有待進一步推廣,。

總之，這項針對中國T2DM患者的研究發(fā)現(xiàn),，除食道癌和男性肺癌外,，T2DM患者惡性腫瘤的發(fā)生風險增加57%~325%，且與T2DM病程和使用胰島素有關(guān),，男性病程5~<10年,、女性病程≥10年發(fā)生惡性腫瘤的風險最大。但部分癌種的病例數(shù)較少,，需擴大樣本做進一步驗證,。

本文無利益沖突。

參考文獻略