研究背景

自發(fā)性腦出血(ICH)是一種危及生命的卒中亞型，占所有卒中的10%-15%,。深部基底神經(jīng)節(jié)是自發(fā)性腦出血最常見的區(qū)域,，在70%以上的患者中導(dǎo)致死亡或功能依賴。在大部分試驗中,，通過傳統(tǒng)開顱清除基底節(jié)區(qū)出血未能改善患者的功能結(jié)局,。然而，隨著微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展,，微創(chuàng)手術(shù)(MIS),，包括內(nèi)鏡下清除術(shù)和立體定向清除術(shù)，已經(jīng)比傳統(tǒng)開顱術(shù)顯示出一定的優(yōu)勢,。

研究方法

本研究方案經(jīng)唐都醫(yī)院機構(gòu)審查委員會和各參與中心相應(yīng)的倫理委員會批準,。在涉及人類參與者的研究中執(zhí)行的所有程序都嚴格遵守機構(gòu)和/或國家研究委員會的原則和道德標準以及1964年赫爾辛基宣言及其后來的修正案，或類似的道德標準,。從每位患者的主要照顧者處獲得知情同意,。

研究設(shè)計和人群

在ClinicalTrials.gov (NCT03899350)注冊的前瞻性腦出血隊列中，出現(xiàn)自發(fā)性基底節(jié)區(qū)出血并符合微創(chuàng)內(nèi)鏡清除標準的患者入組,。從每位患者的主要照顧者處獲得知情同意,。前瞻性收集人口學(xué),、臨床和影像學(xué)資料并回顧性分析。

患者被連續(xù)篩選參與研究,。納入標準如下:1)CT證實基底節(jié)區(qū)出血;2)年齡18-80歲;3)顱內(nèi)出血后24小時內(nèi)入院治療;4)血腫量> 20ml;或5)發(fā)病后48小時內(nèi)行內(nèi)鏡清除手術(shù),。

根據(jù)以下標準排除患者:1)生命體征不穩(wěn)定;2)繼發(fā)因素所致血腫(如顱內(nèi)腫瘤、動靜脈畸形,、顱內(nèi)動脈瘤,、梗塞、外傷等);3)腦出血發(fā)病前出現(xiàn)晚期癡呆,、殘疾或嚴重神經(jīng)系統(tǒng)缺損(mRS評分≥2);4)顱內(nèi)出血前嚴重的臟器功能障礙(心,、肝、腎或肺);5)并發(fā)外傷性腦損傷或多發(fā)顱內(nèi)出血;6)凝血功能障礙或有使用抗凝/抗血小板藥物史;7)并發(fā)腦干或丘腦出血;8)近30天內(nèi)有顱內(nèi)出血(硬膜外,、硬膜下,、蛛網(wǎng)膜下腔或腦實質(zhì)出血)或顱內(nèi)手術(shù)史;9)懷孕或哺乳期的;或10)患者或法定監(jiān)護人拒絕參加本研究、接受隨訪或簽署知情同意書,。

治療方案

根據(jù)美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會(AHA/ASA)和歐洲卒中組織(ESO)的指導(dǎo)方針,，對患者進行標準的治療和護理。當(dāng)病人被送進急診科時,，立即進行顱腦CT掃描,、常規(guī)血液檢查、生化檢查和常規(guī)凝血檢查,。入院后立即記錄病史,，進行神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查，監(jiān)測生命體征,。內(nèi)鏡手術(shù)由訓(xùn)練有素的外科團隊進行,，他們使用基于先前研究中描述的方法進行外科手術(shù)?；颊咴谌砺樽硐逻M行內(nèi)鏡下血腫清除,。使用3D Slicer軟件重建三維血腫。根據(jù)血腫,、解剖標志和頭皮上預(yù)設(shè)標記物之間的相對關(guān)系,，在頭皮上勾畫血腫的側(cè)位投影,。然后,，選擇經(jīng)額葉或經(jīng)顳葉入路，選擇皮層表面與血腫之間距離最短的入路,。

頭皮切開3cm,，形成直徑2.0-2.5cm骨孔。硬腦膜凝固并以十字形切開,。皮層切開后,，采用穿刺針和透明工作通道建立手術(shù)空間,。將穿刺針插入血腫的預(yù)定中心后，取出針芯,。用5ml注射器輕微抽吸以降低顱內(nèi)壓,。然后，一個透明的塑料護套(威克醫(yī)療設(shè)備)沿著穿刺針引入,。通過透明的塑料護套,，引入了一個4mm的0°內(nèi)窺鏡(Karl Storz)，以提供照明和視野,。為了避免過度操作塑料鞘,，血腫從最遠端清除。隨著鞘逐漸退出,，殘余血腫被推入鞘尖,。使用凝血吸引管(Karl Storz)以可調(diào)節(jié)的吸力吸出所有可見的血腫塊，并注意不損傷周圍腦組織,。用單極探針燒灼活動性出血源,。將粘附在血腫腔上的部分血塊以滾雪球的方式輕輕滾動，以釋放周圍的軟化腦組織;然后用鑷子取出血塊,。在所有可見血塊清除后,，緩慢取出內(nèi)窺鏡和鞘，同時檢查拖曳壁是否有額外出血,。超聲檢查殘余血腫或活動性出血,。常規(guī)閉合硬腦膜和頭皮。必要時行腦室外引流,、開顱減壓,、氣管切開、腰椎穿刺,。如果患者的病情允許,，在術(shù)后第1天進行顱腦CT掃描。

評估血腫和PHE體積

使用3D Slicer軟件對DICOM數(shù)據(jù)進行基于半自動面積測量的評估,，以測量圍手術(shù)期血腫和PHE體積,。使用水平追蹤工具以半自動的方式檢測血腫和PHE的邊界。PHE被定義為血腫附近顯著的低密度區(qū)域,。在使用3D Slicer軟件手動調(diào)整邊界后,，構(gòu)建血腫和PHE的3D模型（補充圖1）。然后,，通過對構(gòu)建的3D模型中每個切片的體積求和,，自動計算圍手術(shù)期血腫和PHE體積。

評估由兩名訓(xùn)練有素的研究員獨立進行,，他們對臨床數(shù)據(jù)不知情,。兩位研究者測定的血腫和PHE體積的平均值用于隨后的統(tǒng)計分析,。如果研究人員之間的數(shù)據(jù)有顯著差異，則由第三位神經(jīng)科醫(yī)生重新分析數(shù)據(jù),。組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）用于確定體積測量的可靠性,，極好的一致性被定義為ICC>0.80（范圍0-1）。CT DICOM數(shù)據(jù)缺失的患者被排除在該分析之外,。

統(tǒng)計分析

通過mRS評分來確定神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后,，0-3分為功能獨立，4-6分為功能依賴,。性別,、年齡、吸煙,、糖尿病,、高血壓、顱腦病史,、GCS評分,、腦疝、發(fā)病至手術(shù)間隔(小時)作為分類變量進行分析,。血腫,、PHE和占位效應(yīng)體積作為連續(xù)變量進行分析。采用獨立t檢驗(正態(tài)分布變量)或非參數(shù)檢驗(非正態(tài)分布變量)對連續(xù)變量進行獨立t檢驗,，對分類變量進行卡方檢驗,，比較功能獨立組和功能依賴組之間變量的基線特征。

對6個月時的人口學(xué),、臨床和影像學(xué)變量與功能依賴性之間的相關(guān)性進行了初步的單變量分析,。在多變量logistic回歸模型中調(diào)整潛在的混雜因素，以確定預(yù)測功能依賴的獨立因素,。

研究結(jié)果

本研究納入了2019年7月至2022年4月間接受治療的222名自發(fā)性基底節(jié)出血患者,。患者的平均±標準差年齡為56.22±10.15歲,，其中男性144人（64.86%），女性78人（35.14%）,。在這些患者中,，183人（82.43%）患有高血壓，18人（8.11%）患有糖尿病,，25人（11.26%）有顱腦疾病史,。腦出血發(fā)作和手術(shù)間隔的中位（IQR）值為13.63（10.00–19.47）小時,，入院時GCS評分為8（7-10）分,，術(shù)前血腫體積為51.26（39.43–67.47）ml,，術(shù)前PHE體積為27.78（16.86–37.85）ml。

內(nèi)鏡下血腫清除后,，殘余血腫體積的中位數(shù)（IQR）為5.76（2.99–12.88）ml,，術(shù)后PHE體積的中位數(shù)為46.75（33.56–62.45）ml。平均清除率為83.09%,。對于血腫/PHE體積的計算,，術(shù)前血腫體積的ICC值為0.965（95%CI 0.973–0.955），術(shù)前PHE體積的ICC為0.937（95%CI 0.95 51–0.919）,。術(shù)后血腫體積的ICC值為0.968（95%CI 0.975–0.957）,，術(shù)后PHE體積的ICC為0.900（95%CI 0.9 23–0.872）。

患者預(yù)后

在整個隊列中,，121名（54.50%）患者在6個月時實現(xiàn)了功能獨立（mRS評分≤3）,，101名（45.50%）患者出現(xiàn)了功能依賴（mRS得分≥4）?；颊?個月mRS評分的分布如圖1所示,。具有不同神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的患者的人口學(xué)和臨床數(shù)據(jù)如表1所示。

6個月時與功能依賴相關(guān)的因素

單變量logistic回歸分析顯示，女性,、年齡較大（≥60歲）,、糖尿病、有顱腦病史,、GCS評分≤8,、術(shù)前和術(shù)后血腫體積較大以及術(shù)前和術(shù)后PHE體積較大是與功能依賴相關(guān)的因素（表1）。然后將這些因素納入多變量logistic回歸模型,，以確定功能依賴的獨立預(yù)測因素,。

將不同的變量納入不同的多變量logistic回歸模型中，以消除相互作用效應(yīng),。結(jié)果顯示,，女性、年齡較大（≥60歲）,、GCS評分≤8,、術(shù)前血腫體積較大（OR 1.02，95%CI 1.01–1.04）和術(shù)后PHE體積較大（OR1.03,，95%CI 1.01–1.05）是功能依賴的獨立危險因素（補充表1）,。

術(shù)后PHE體積

分析探討術(shù)后PHE值對功能依賴的預(yù)測作用。當(dāng)術(shù)后PHE體積較小（≥10至<25ml）,、中等（≥25至<50ml）,、較大（≥50至<75ml）或超大（≥75~100ml）時，6個月時功能依賴的概率分別為23.08%,、32.43%,、61.11%和69.23%（圖2）。

術(shù)后PHE與術(shù)后血腫體積的關(guān)系

進行了線性回歸和logistic回歸分析,。術(shù)后血腫體積的多變量線性回歸結(jié)果顯示,，術(shù)后血腫體積的偏回歸系數(shù)為0.19 (95% CI -0.02 ~ 0.39)。顱腦疾病或開顱減壓史,、術(shù)前血腫和PHE體積是術(shù)后PHE體積的獨立危險因素(補充表2),。

進行Logistic回歸分析，將術(shù)后PHE體積分為<50和≥50 ml,。多變量Logistic回歸顯示,，年齡、術(shù)前血腫體積和術(shù)前PHE體積（而不是術(shù)后血腫體積）是術(shù)后PHE體積的獨立危險因素（補充表3）。

研究結(jié)論

對222名患者隊列的多變量分析顯示,，女性,、年齡較大、GCS評分≤8,、術(shù)前血腫體積較大和術(shù)后PHE體積較大與微創(chuàng)內(nèi)鏡下腦出血清除患者6個月時的功能依賴性相關(guān),。術(shù)后PHE體積較大（≥50至<75ml）（OR4.61,，p=0.052）和超大（≥75至100ml）（OR6.75,，p=0.030）患者的功能依賴率顯著高于術(shù)后PHE體積較小（≥10至<25 ml）的患者,。

討論

隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展,，內(nèi)鏡下血腫清除術(shù)已廣泛應(yīng)用于腦出血患者。本研究探討了內(nèi)鏡下基底節(jié)出血患者長期功能依賴（mRS評分>3）的預(yù)后危險因素,。與先前的研究一致,，本研究發(fā)現(xiàn)女性、年齡較大（≥60歲）,、GCS評分≤8以及術(shù)前血腫體積較大與6個月時的功能依賴性相關(guān),。更重要的是，本研究首次表明,，較大的術(shù)后PHE體積（OR 1.03,，95%CI 1.01–1.05）是腦出血患者內(nèi)鏡清除術(shù)后的獨立預(yù)后因素。

腦出血相關(guān)的腦損傷表現(xiàn)為原發(fā)性腦損傷和隨后的繼發(fā)性腦損傷,。原發(fā)性腦損傷是由最初的出血引起的,，可能會增加顱內(nèi)壓并加劇周圍腦組織的局部壓迫。在本研究中,，術(shù)前腦出血量與長期神經(jīng)功能依賴性獨立相關(guān),，每增加一毫升血腫，6個月時功能依賴的幾率就會增加2%,。因此,，由于腦實質(zhì)的直接占位效應(yīng)和物理破壞，術(shù)前ICH體積較大可能會加重原發(fā)性損傷,。

初次出血后,，對血腫及其分解產(chǎn)物的炎癥和細胞毒性反應(yīng)會對周圍的腦實質(zhì)造成繼發(fā)性腦損傷。作為多種機制產(chǎn)生的共同終點,，PHE在理論上代表了腦出血后繼發(fā)性腦損傷嚴重程度的一個有前途的替代標志,。然而，關(guān)于PHE是否會影響腦出血患者的預(yù)后,，臨床研究的結(jié)果仍然存在爭議,。

臨床研究表明，PHE的快速生長可能導(dǎo)致顱內(nèi)高壓，并誘導(dǎo)顯著的占位效應(yīng),。Wu等人發(fā)現(xiàn),，PHE延伸距離越大的患者更有可能出現(xiàn)明顯的中線移位和腦疝。對急性腦出血強化降壓試驗1（INTERACT1）和INTERACT2的參與者進行的匯總分析顯示,，PHE體積的絕對增加與90天時的死亡或功能依賴顯著相關(guān),。同時，發(fā)病后72小時內(nèi)PHE體積的絕對和相對增加與死亡和功能依賴有關(guān),。然而,，幾項研究表明，調(diào)整初始血腫體積后,，PHE不會影響患者的預(yù)后,。值得注意的是，所有這些證據(jù)都是從接受保守治療的患者身上獲得的,。

本研究表明,，術(shù)后PHE體積越大，6個月時功能依賴性越強,，術(shù)后每增加一毫升PHE體積,，6個月時功能依賴性的幾率就會增加3%。我們進行了一項分析,，以探討術(shù)后PHE對功能依賴的預(yù)測意義,。6個月時功能依賴的概率隨著術(shù)后PHE體積的增加而增加。與小體積（≥10至<25 ml）術(shù)后PHE相比,，較大體積（≥50至<75 ml）和超大體積（≥75至100 ml）術(shù)后PHE患者長期依賴的可能性分別高出4.61倍和6.75倍,。這一結(jié)果表明，對于內(nèi)鏡清除術(shù)后PHE體積較大的患者,，可能需要對PHE進行強化干預(yù),。

最近的研究分析了術(shù)后PHE體積的變化。Horowitz等人顯示,，內(nèi)鏡下清除后,，PHE體積從術(shù)前的21.0±15.5 ml下降到術(shù)后的18.6±11.4 ml。然而,，在我們的隊列中,，PHE體積從術(shù)前27.7±15.6 ml增加到術(shù)后的51.3±28.1 ml。我們推測腦出血的位置可能是術(shù)后PHE體積變化差異的一種解釋,。值得注意的是,，在Horowitz等人分析的隊列中，75%的血腫位于皮層,，而在本研究中,，所有的血腫都位于基底節(jié)區(qū),。

Mould等人顯示，在微創(chuàng)導(dǎo)管抽吸加rtPA（重組組織纖溶酶原激活劑）給藥后,，PHE體積從術(shù)前的33.3±19.5 ml降至治療結(jié)束時的27.7±13.3 ml,。我們推測不同的手術(shù)方法可能解釋了術(shù)后PHE體積的變化。需要進一步研究,，以確定微創(chuàng)導(dǎo)管抽吸是否會減少醫(yī)源性損傷并導(dǎo)致術(shù)后PHE體積更小,。

Horowitz等人和Mould等人的研究表明，手術(shù)血腫清除率越高,，術(shù)后PHE體積越低,。然而，在本研究中,，平均血腫清除率為83.09%,，清除后的平均殘余血腫量僅為5.76ml,。因此,，我們沒有分析殘余血腫量與術(shù)后PHE體積之間的直接關(guān)系。

在本研究中,，排除了有凝血障礙或有使用抗凝劑/抗血小板藥物史的患者,。在最近幾項關(guān)于腦出血清除的研究中，接受抗血小板治療的患者被保留在研究人群中,。然而,，本研究不包括服用抗血小板藥物的患者，因為與抗血小板治療相關(guān)的急性和復(fù)發(fā)性腦出血風(fēng)險的證據(jù)相互矛盾,，因此我們擔(dān)心抗血小板治療可能會增加腦出血復(fù)發(fā)的風(fēng)險,，并使術(shù)中止血更具挑戰(zhàn)性。

譯者簡介：

伍碧武，神經(jīng)外科博士

復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)重癥主治醫(yī)師,，碩士導(dǎo)師華山醫(yī)院神經(jīng)外科張義教授,，博士（在讀）導(dǎo)師華山醫(yī)院周良輔院士,。目前跟隨胡錦教授主要從事高血壓腦出血方面的臨床和科研工作。

微信號 : 華山神經(jīng)重癥