編者按：隨著肥胖,、2型糖尿病和代謝綜合征的流行,，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為包括我國在內(nèi)的全球第一大慢性肝臟疾病,，并且是普通成人健康體檢肝臟酶學(xué)異常的首要原因,。本期“一文讀懂”總結(jié)當(dāng)前熱議的更名現(xiàn)狀、流行病學(xué),、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn),，以幫助讀者快速了解和掌握這一疾病。

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,，NAFLD）是一種與胰島素抵抗（insulin resistance,，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的慢性代謝應(yīng)激性肝病，疾病譜包括非酒精性肝脂肪變,、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis,，NASH）及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）,。NAFLD不僅是肝病殘疾和死亡的重要原因,，還與代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）,、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,，T2DM）、動脈硬化性心腦腎血管疾病及結(jié)直腸腫瘤等的高發(fā)密切相關(guān),。

NAFLD最初來源于病理學(xué)家對有肝臟脂肪變性但無大量飲酒史這一臨床-病理現(xiàn)象的描述,，是一種排除性診斷，未反映其病因或病理生理特征,。在邏輯上,，無法在既有肥胖等MetS特點(diǎn)、同時(shí)又過量飲酒或伴有肝炎病毒感染的脂肪肝患者中使用這一診斷名詞,。鑒于本病的病因主要為肥胖或超重,、T2DM,、血脂紊亂等營養(yǎng)過剩及代謝異常，近年全球相關(guān)專家一致同意將NAFLD更名為代謝相關(guān)脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease,，MAFLD），亞太及歐洲為主的專家就其診斷標(biāo)準(zhǔn)也基本達(dá)成共識,。

亞太地區(qū)肝病學(xué)會2020年發(fā)表的《代謝相關(guān)脂肪性肝病診斷與處理臨床實(shí)踐指南》和2021年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會發(fā)表的立場文章均支持這一更名和診斷標(biāo)準(zhǔn),。根據(jù)這一新定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，本病不再是排除性診斷,，而是有其正面特征,，而且可以與酒精性肝病（ALD）,、慢性乙型肝炎（CHB）,、慢性丙型肝炎（CHC）等其他病因或診斷共存，因此更符合臨床實(shí)際情況,。

一,、流行病學(xué)

來自上海、北京等地區(qū)的流行病學(xué)調(diào)查顯示,，我國普通成人B超診斷的NAFLD患病率10年間從15%增加到31%以上,，50～55歲以前男性患病率高于女性，其后女性NAFLD患病率增長迅速甚至高于男性,，NAFLD現(xiàn)也已成為我國慢性肝病的首要病因,。1996～2002年上海某企業(yè)職工健康查體血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）增高者NAFLD檢出率從26%增至50%以上，NAFLD目前已成為健康查體血清ALT和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）增高的主要原因,。香港成年人在3～5年內(nèi)NAFLD累計(jì)發(fā)生率為13.5%,，但是重度肝脂肪變和進(jìn)展性肝纖維化相對少見。浙江省寧波市非肥胖成人NAFLD患病率和年發(fā)病率分別為7.3%和1.8%,。

中國NAFLD患病率變化與肥胖,、T2DM和MetS流行趨勢相平行。目前我國成人總體肥胖,、腹型肥胖,、T2DM患病率分別高達(dá)7.5%、12.3%和11.6%,。一方面,，肥胖、高脂血癥,、T2DM患者NAFLD患病率分別高達(dá)60%～90%,、27%~92%和28%~70%；另一方面,，NAFLD患者通常合并肥胖癥（51.3%,，95%CI：41.4%~61.2%）,、高脂血癥（69.2%，95%CI：49.9%~83.5%）,、高血壓（39.3%,，95%CI：33.2%~45.9%）、T2DM（22.5%,，95%CI ：17.9%~27.9%）及MetS（42.5%,，95%CI：30.1%~56.1%）。

二,、發(fā)病機(jī)制

營養(yǎng)過剩和IR是NAFLD發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素,。長期久坐少動的生活方式，高熱量,、高脂肪及富含果糖飲料和食品的攝入,，導(dǎo)致血液葡萄糖和游離脂肪酸水平增加，誘發(fā)高胰島素血癥和IR,，進(jìn)而導(dǎo)致大量游離脂肪酸和膽固醇進(jìn)入肝臟合成甘油三酯,，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪異常增多形成脂肪肝。此外,，IR還可降低脂肪組織和骨骼肌對葡萄糖的攝取,，誘發(fā)高血糖，進(jìn)而促進(jìn)葡萄糖在肝細(xì)胞內(nèi)向脂肪酸和甘油三酯轉(zhuǎn)化,，增加肝臟脂肪的從頭合成,。

脂肪肝時(shí)通過蓄積的甘油二酯和神經(jīng)酰胺等脂質(zhì)中間體導(dǎo)致胰島素信號級聯(lián)反應(yīng)抑制，進(jìn)而誘發(fā)IR和脂質(zhì)沉積的惡性循環(huán),。IR是NAFLD發(fā)病的“首次打擊”,，并可促進(jìn)單純性脂肪肝向NASH和肝纖維化進(jìn)展。腰圍增粗和內(nèi)臟脂肪面積增加與脂肪肝和IR的關(guān)聯(lián)性,，遠(yuǎn)高于皮下脂肪和BMI所反映的總體肥胖,。

內(nèi)臟脂肪組織IR是導(dǎo)致肝臟脂肪異位的重要原因之一，并與肝細(xì)胞的脂毒性,、氧化應(yīng)激和細(xì)胞損傷有關(guān),，飽和脂肪、反式脂肪的脂毒性大于不飽和脂肪,。繼發(fā)于肝臟和全身白色脂肪組織釋放的炎癥細(xì)胞因子和脂肪因子,，可導(dǎo)致肝臟炎癥損傷和低度全身炎癥反應(yīng)。此外,，長期熱量攝入超標(biāo)引起脂肪組織難以儲存過多脂肪時(shí)會導(dǎo)致脂肪異位,，而脂肪異位盡管以發(fā)生在肝臟最為常見和嚴(yán)重，但胰腺、心包,、骨骼肌,、動脈血管等組織和器官也可發(fā)生脂肪浸潤，從而導(dǎo)致NAFLD患者T2DM,、MetS及其相關(guān)心血管疾病危險(xiǎn)性增加,。

與1型糖尿病相比，T2DM患者更常合并NAFLD,；IR而非高血糖與NAFLD發(fā)病密切相關(guān),，作為“內(nèi)臟肥胖”的NAFLD又通過肝臟IR、氧化應(yīng)激和炎癥損傷等機(jī)制誘發(fā)高血糖,，后者與IR共同促進(jìn)慢性肝病進(jìn)展。肝脂肪變獨(dú)立于BMI和腰圍與肝臟和外周組織IR密切相關(guān),，NAFLD比總體肥胖和腹型肥胖更能準(zhǔn)確預(yù)測MetS和T2DM,。NAFLD是連接IR與T2DM的橋梁。

與無NAFLD相比,，合并NAFLD的T2DM患者通常血糖控制不佳,，并且慢性腎病和CVD的發(fā)病率增高伴全因死亡率增加，可能的原因包括炎癥化的內(nèi)臟脂肪組織增多和肝臟氧化應(yīng)激,。減少體脂特別是內(nèi)臟脂肪含量和改善IR則可以兼顧防治代謝紊亂和NAFLD,。

遺傳因素、表觀遺傳,、日夜節(jié)律紊亂及腸道菌群紊亂會影響宿主對NAFLD和NASH的易感性,。PNPLA3和TM6SF2基因多態(tài)性等遺傳因素促進(jìn)NAFLD的發(fā)生，這類NAFLD患者雖然IR不明顯且常無代謝紊亂,，但是脂肪肝程度重,，NASH、肝纖維化和HCC的發(fā)生率高,。表觀遺傳修飾包括DNA甲基化,、組蛋白修飾、miRNA功能,，通過參與脂質(zhì)代謝,、IR、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,、線粒體損傷影響NAFLD發(fā)生和發(fā)展,，它們可以被環(huán)境因素如飲食、藥物,、代謝應(yīng)激,、腸道菌群所調(diào)控。

腸道菌群紊亂、小腸細(xì)菌過度生長,、腸黏膜通透性增加,，通過影響營養(yǎng)物質(zhì)的吸收、代謝性內(nèi)毒素血癥,、內(nèi)生性乙醇,、膽堿代謝、膽汁酸的腸肝循環(huán)等途徑,，促進(jìn)肥胖,、T2DM和NAFLD的發(fā)病。某些特定腸道微生物群及其代謝產(chǎn)物變化參與了肝脂肪變,、炎癥損傷,、肝纖維化和HCC的發(fā)病，但是目前還沒有因果關(guān)系的定論,。

NASH在肝脂肪變的基礎(chǔ)上發(fā)生,，但通常與肝脂肪變的嚴(yán)重程度并不相關(guān)。因其肝脂肪變中的甘油三酯本身并不直接具有脂毒性,，而是甘油三酯的前體及代謝產(chǎn)物,，圍繞這些脂毒性物質(zhì)的致病機(jī)制是NASH的預(yù)防及治療研究的焦點(diǎn)。NAFLD相關(guān)HCC的發(fā)病機(jī)制涉及NF-κB等炎癥通路,、PTEN等代謝異常及氧化應(yīng)激等方面,。固有免疫參與NASH的發(fā)生和發(fā)展，腸道菌群紊亂可啟動炎癥反應(yīng)并激活固有免疫信號,；脂肪組織等肝外組織可能是炎癥介質(zhì)的主要來源,，而炎癥網(wǎng)絡(luò)可促進(jìn)單純性脂肪肝向NASH及肝纖維化和肝癌發(fā)展。

三,、臨床診療

本病起病隱匿,，可無任何癥狀，或癥狀輕微且缺乏特異性,，可以表現(xiàn)為肝區(qū)不適,、隱痛、腹脹,、乏力,、睡眠障礙等。即使已發(fā)生NASH甚至肝硬化,，有時(shí)癥狀仍可缺如,，故多在評估其他疾病或健康體檢做肝功能及影像學(xué)檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。

肝臟腫大為NAFLD的常見體征,，發(fā)生率高達(dá)75%,，多為輕至中度腫大，表面光滑、邊緣圓鈍,、質(zhì)地正?；蛏杂捕鵁o明顯壓痛。門靜脈高壓等慢性肝病體征相對少見,，僅25%的NASH患者有脾臟腫大,。像大多數(shù)其他慢性肝病一樣，NAFLD患者的臨床表現(xiàn)與組織學(xué)改變相關(guān)性差,。許多NASH甚至肝硬化患者在肝衰竭和門靜脈高壓并發(fā)癥發(fā)生之前往往呈“良性”臨床經(jīng)過,。

實(shí)驗(yàn)室檢查可無明顯異常，或僅有肝功能試驗(yàn)輕度異常,，主要表現(xiàn)為ALT和AST輕度升高（一般ALT＞AST）,、GGT輕到中度升高（常不伴ALP明顯升高）?？捎胁煌潭鹊难?、血脂及血尿酸水平增高。

影像學(xué)檢查包括超聲,、CT及MRI，可提示不同程度的脂肪肝,，其中以超聲最常用,。其優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng)、方便,、費(fèi)用低,，其缺點(diǎn)是對發(fā)現(xiàn)輕度脂肪肝不夠敏感，而且難以對脂肪肝程度進(jìn)行分級,。

NAFLD的病理改變?yōu)椴煌潭鹊拇笈菪灾咀?，常始于中央靜脈周圍；如果伴有肝細(xì)胞氣球樣變,、Mallory小體,、以淋巴細(xì)胞浸潤為主的小葉內(nèi)炎癥及不同程度的竇周纖維化，則稱為脂肪性肝炎,。肝病預(yù)后主要取決于初次肝活檢組織學(xué)類型,。據(jù)估計(jì)，健康查體發(fā)現(xiàn)的NAFLD患者中10%～25%為NASH,，合并MetS和（或）血清ALT和細(xì)胞角蛋白（CK）-18片段持續(xù)增高的NAFLD患者更有可能是NASH,。

有研究發(fā)現(xiàn)，與肥胖型NAFLD患者相比,，BMI＜25 kg/m2的NAFLD患者肝臟炎癥損傷和纖維化程度相對較輕,；但亦有研究發(fā)現(xiàn)，非肥胖型NAFLD患者肝臟炎癥和纖維化程度反而更重。

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