一、減重治療

超重／肥胖是IR,、NAFLD以及T2DM共同的獨立危險因素和常見臨床特征,，迄今為止，僅通過減重治療NAFLD的效果得到國內(nèi)外指南一致認可^[8,9,10,11],，有效的體重管理也是改善血糖控制,、減少降糖藥物使用、降低心血管并發(fā)癥危害,、提高患者生活質(zhì)量的前提^[12],。我國2010年NAFLD防治指南^[9],、 2014年世界胃腸病學(xué)組織NAFLD全球指南^[13]、美國2012年NAFLD管理指南^[8]及2016年歐盟NAFLD臨床實踐指南^[1]等均推薦減重5%～10％為治療目標(biāo),。研究顯示體重下降3%～5％能改善肝脂肪變,，要獲得肝組織學(xué)炎癥改善則至少需要減重10％以上，但即使體重減少5％也可有效改善T2DM者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平^[9],。因此,，建議所有患者避免體重的增加，肥胖或超重者體重控制至正常[體質(zhì)指數(shù)（BMI ）<24 kg/m²],，減重目標(biāo)至少為5%～10%,。多項研究顯示，即使在超重／肥胖患者,，短期迅速減輕體重可使NAFLD病情惡化,，甚至是肝功能衰竭，因此仍應(yīng)控制減重速度,。

1．生活方式干預(yù)：

改善生活方式是所有治療的基石,，包括通過戒煙、醫(yī)學(xué)營養(yǎng)干預(yù)和有計劃的體育鍛煉達到減少及維持體重不再反彈的目標(biāo),。在營養(yǎng)干預(yù)上,，超重、肥胖或短期內(nèi)體重增加迅速的NAFLD患者應(yīng)結(jié)合自身理想體重（按身高減105估算）和體力活動強度控制膳食熱卡總量,，在原來飲食習(xí)慣上減少500~ 1000 kcal （1 kcal=4.182 kJ）飲食,，膳食構(gòu)成應(yīng)根據(jù)低能量、低脂肪,、適量優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的基本原則進行調(diào)整^[14],。運動減重應(yīng)進行中高強度有氧運動（心率≥170減年齡），有氧運動每天30~ 60 min,，每周4次以上,，累計鍛煉時間至少150 min／周^[15]。國外一項對42 536例NAFLD患者5年的前瞻性觀察研究顯示,，每周5次以上中等強度運動是NAFLD脂肪變緩解的唯一預(yù)測因素^[12],，而另一項對261例病理學(xué)證實NAFLD患者營養(yǎng)控制結(jié)合運動治療的生活方式干預(yù)1年后進行再次肝穿刺，證實通過運動減重10％以上的患者90％肝臟NAFLD活動度評分下降,，45％肝臟纖維化消退^[16],。但值得指出的是，盡管運動對NAFLD及T2DM的獲益毋庸置疑,，也是目前唯一證實能減輕NAFLD纖維化的措施,，在兩病共患時必須注意運動可能誘發(fā)部分患者低血糖發(fā)生和原有糖尿病并發(fā)癥加重，特別注意以下情況宜減少或停止運動治療^[1,8,9,13]：（1）需要減少運動：①頻發(fā)早搏和心房顫動,；②室壁瘤,；③心肌?。虎苎强刂撇缓玫奶悄虿?，特別是常有低血糖發(fā)作者,；⑤甲狀腺功能亢進；⑥腎功能不全,；⑦應(yīng)用洋地黃或β-受體阻滯劑等藥物,。（2）不宜運動：脂肪肝合并肝酶顯著升高。（3）禁止運動：①心肌梗死急性期,；②不穩(wěn)定型心絞痛,；③充血性心力衰竭；④嚴(yán)重的心律失常,；⑤重度高血壓?。虎弈I功能不全,；⑦嚴(yán)重腦血管疾?。虎嗍Т鷥斊诟斡不?。此外,，生活方式干預(yù)減重需盡可能提高患者依從性，尤其持久堅持飲食控制和適量運動,，才能使患者真正獲益,。

2．藥物治療減重：

對于生活方式干預(yù)超過6個月仍不能有效減重的重度肥胖（BMI>30 kg/m²）者，食欲旺盛,，尤其餐前饑餓難忍,，每餐進食量較多的肥胖者或增加體力活動可能加重原有疾病者，可考慮藥物輔助減重,。國外批準(zhǔn)上市的減重藥物包括奧利司他、納曲酮-安非他酮復(fù)方片劑,、氯卡色林,、芬特明-托吡酯復(fù)方片劑和利拉魯肽，但我國只批準(zhǔn)了奧利司他作為減重藥物,。Meta分析顯示奧利司他治療超過12個月使患者體重平均下降2.6 kg,，并可維持長達2年^[17]。奧利司他對NAFLD患者肝臟組織學(xué)炎癥及脂肪變程度有一定的改善效果,，而療效與其減重的效果密切正相關(guān),，其中以減重超過9％的患者改善最為顯著，但并未發(fā)現(xiàn)奧利司他能夠改善肝臟纖維化分期^[18],。國內(nèi)一項多中心雙盲對照研究驗證了奧利司他治療24周對超重或肥胖的新診斷T2DM患者的體重以及糖代謝狀況,、血脂等心血管疾病危險因素改善效果,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)奧利司他治療組患者相比對照組體重、腰圍,、空腹血糖,、口服糖耐量、糖化血紅蛋白,、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平均顯著下降^[19],。表明奧利司他有助T2DM患者減重治療，對糖耐量狀態(tài)及血脂異常改善也有幫助,。該藥僅在胃腸道中發(fā)揮藥理作用,，較為安全，但要警惕其在極少數(shù)患者有引起一過性轉(zhuǎn)氨酶升高甚至急性肝衰竭的風(fēng)險,，服藥期間需嚴(yán)密觀察肝功能,，此外T2DM患者需要根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整口服降糖藥劑量。

3．手術(shù)減重：

對于極度肥胖或有嚴(yán)重肥胖并發(fā)癥的患者,，如BMI>40 kg/m²的重度肥胖病患者,，或肥胖癥引起心肺功能不全等應(yīng)用其他減肥治療長期無效的患者，或BMI≥32 kg/m²且連續(xù)5年以上穩(wěn)定或穩(wěn)定增加的體重（應(yīng)指患者正常情況下有確認記錄的體重,，如懷孕后2年內(nèi)等特殊情況不作為挑選依據(jù)）,，在全面評估后可考慮手術(shù)治療^[10]。手術(shù)方式多種,，其中胃限制性手術(shù)與十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)的結(jié)合對于糖尿病的控制優(yōu)于其他幾種術(shù)式,，但空-回腸短路手術(shù)減肥可能會增加NAFLD肝纖維化風(fēng)險而禁用于NAFLD合并T2DM^[20]。有關(guān)手術(shù)治療NAFLD的療效至今仍缺乏大樣本的隨機對照研究證實,，沙特阿拉伯地區(qū)一項減重手術(shù)治療27例合并重度肥胖NAFLD患者的研究顯示,，術(shù)后患者BMI從（44.6±7.8）降至（34.2±6.3)kg/m²，患者肝臟脂肪變程度,、纖維化分期及NAFLD活動度積分明顯下降,，但肝小葉的炎癥及肝細胞氣球樣變性未發(fā)生改善，初步提示手術(shù)治療對肝臟脂肪變及纖維化有改善作用,，但該研究未設(shè)立對照組,，且樣本量較少，該結(jié)論尚需更多研究支持^[21],。盡管國外臨床研究顯示手術(shù)對T2DM的糖脂紊亂糾正效果優(yōu)于藥物和生活方式干預(yù),，但外科減重治療具有一定的并發(fā)死亡風(fēng)險，尤其對于合并顯著肝纖維化的T2DM患者,，其圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率顯著增高^[22],，且并非所有患者均能通過減重手術(shù)長期獲益，只有發(fā)病年齡低、病程短及胰島素功能保存好的患者最易達到長期緩解,，此外良好的療效也需患者在術(shù)后進一步重塑健康的生活習(xí)慣來維持,。

二、保肝治療

對于發(fā)現(xiàn)肝臟損傷的患者予以保肝抗炎藥物治療,，可能在一定程度上阻止肝病進展^[11],。目前臨床常用保肝抗炎藥物為以下4類^[11]，分別包括：（1）肝細胞膜修復(fù)劑：代表藥物為多烯磷脂酰膽堿,，能夠增加細胞膜的完整性和流動性恢復(fù)肝酶活力,；（2）抗炎類：代表藥物為甘草酸制劑，能抑制肝臟對糖皮質(zhì)激素的還原代謝,，增強肝臟類固醇激素的抗炎效應(yīng),，但無糖皮質(zhì)激素的全身不良反應(yīng)；（3）抗氧化劑：代表藥物為維生素E,、水飛薊素類和雙環(huán)醇,，能夠有效清除自由基，抗脂質(zhì)過氧化,，減輕肝細胞氧化應(yīng)激損傷,；（4）解毒類藥物：代表藥物為谷胱甘肽，能夠保護細胞內(nèi)蛋白的巰基不受氧化破壞,，同時激活參與糖,、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的多種酶，從多種途徑減輕肝臟損傷,。護肝藥物主要應(yīng)用于肝活體組織檢查確診的NASH患者以及臨床特征,、實驗室指標(biāo)改變及影像學(xué)檢查等提示可能存在明顯肝損傷和（或）進展性肝纖維化者，例如血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高或治療過程中血清轉(zhuǎn)氨酶增高者,。建議根據(jù)病情合理選用1~ 2種護肝藥,，如多烯磷脂酰膽堿、甘草酸制劑等,，常需使用6~ 12個月,。盡管一項入選247例經(jīng)活檢證實NASH患者的大型前瞻性研究發(fā)現(xiàn)維生素E (800 U/d ）治療非糖尿病的NASH患者96周可降低轉(zhuǎn)氨酶水平，并伴改善肝臟炎癥^[23],，但是有研究顯示大劑量的長期維生素E攝入可能增加全因病死率,，而其有效性亦未在NASH合并糖尿病或NASH相關(guān)肝硬化患者中證實，因此并不優(yōu)先推薦NAFLD合并T2DM者常規(guī)長期應(yīng)用大劑量維生素E用于改善肝臟炎癥^[1,9],。

三、降糖藥物的使用

1．二甲雙胍：

二甲雙胍是T2DM患者的首選用藥和聯(lián)合治療的基礎(chǔ)用藥,，甚至對超重或肥胖T2DM患者具有一定的減重效果,。但目前有關(guān)二甲雙胍治療NAFLD的報道顯示，其在6~ 12個月的療程內(nèi)并未顯著改善NASH脂肪變性,、炎癥程度和纖維化分期,，與其他降糖藥物聯(lián)用也未見增加肝臟獲益^[24],。因此，二甲雙胍可作為NAFLD合并T2DM的起始治療藥物,，但僅在于控制血糖和糾正IR,，單用該藥不足以治療NAFLD，需進行綜合治療,。

2.噻唑烷二酮類藥物：

噻唑烷二酮類藥物是用于治療NAFLD的降糖藥中獲得較多循證證據(jù)的藥物,。一項薈萃了4項采用吡格列酮干預(yù)NAFLD有關(guān)的隨機對照試驗（1項為合并使用吡格列酮與安慰劑對照，其余3項為單純使用吡格列酮與安慰劑對照）的Meta分析顯示,，以肝臟組織學(xué)評分作為標(biāo)準(zhǔn),，吡格列酮能夠減輕NAFLD患者肝臟脂肪變和炎癥，但是對纖維化改善存在爭議,，當(dāng)納入所有研究分析時,，吡格列酮不能改善纖維化，然而對其中3項為單純使用吡格列酮與安慰劑對照的研究進行亞組分析發(fā)現(xiàn)吡格列酮的使用能夠改善肝纖維化^[25],。此外長期使用該類藥物可引起體重增加,，最終可能抵消其療效，并且對于合并心血管并發(fā)癥的患者帶來激發(fā)或加重心力衰竭的風(fēng)險,。建議將噻唑烷二酮類用于NAFLD合并T2DM患者時,，需基于血糖控制程度、患者合并癥和藥物長遠療效等因素進行全面考慮,，為患者提供個體化的方案,。

3．胰高血糖素樣肽1(GLP-1）和二肽基肽酶Ⅳ (DPP-4）抑制劑：

GLP-1呈葡萄糖依賴性降血糖，有效避免了嚴(yán)重低血糖的發(fā)生,，是T2DM具有廣泛應(yīng)用前景的藥物,。而DPP-4抑制劑則通過抑制降解GLP-1關(guān)鍵酶DPP-4的活性，間接提高血清中GLP-1濃度發(fā)揮控制血糖的效應(yīng),。一項薈萃了4 442例合并肝酶異常T2DM患者的Meta分析顯示,，利拉魯肽（1.8 mg劑量）能夠有效恢復(fù)轉(zhuǎn)氨酶水平，但該效應(yīng)在校正利拉魯肽帶來的體重降低后消失^[26],。而一項納入25例肥胖T2DM合并NAFLD患者的小樣本研究發(fā)現(xiàn),，接受GLP-1激動劑（19例艾塞那肽治療，6例利拉魯肽）治療6個月后質(zhì)子磁共振波譜檢測的肝臟脂肪量平均下降18%,，提示其有助于改善NAFLD患者肝臟脂肪積聚^[27],。但兩種藥物能否有效改善NAFLD合并T2DM患者肝臟組織學(xué)，尚無大樣本的高質(zhì)量研究報道,。由于GLP-1受體激動劑在治療中獨特的減重效應(yīng),、較低的低血糖風(fēng)險及明確的降低轉(zhuǎn)氨酶的特點，對于血糖控制不佳的NAFLD合并T2DM者有條件時可選用^[28]。

4．胰島素：

胰島素治療是強化控制高血糖的最有效藥物,，對于控制各種糖尿病急慢性并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義,。但胰島素長期治療有增加體重的副作用，據(jù)報道,，胰島素治療第1年體重增加4～ 5 kg,，合并NAFLD的T2DM患者多與肥胖相關(guān)，長期的體重增加可能將抵消有效血糖控制帶來的獲益,。胰島素治療相關(guān)體重的增加主要與每日注射胰島素總劑量呈正相關(guān),，若胰島素治療方案越能模擬正常胰島細胞分泌，患者體重增加的風(fēng)險就相應(yīng)降低,。來自日本的一項納入39例合并NAFLD的T2DM患者研究發(fā)現(xiàn),，利用胰島素控制血糖2.4年后，12例(30.7%）肝臟組織學(xué)纖維化改善但11例(28.2%）加重,，通過COX風(fēng)險回歸分析提示應(yīng)用胰島素嚴(yán)格控制血糖與NAFLD的肝纖維化改善相關(guān)^[29],。在基礎(chǔ)胰島素的選擇上，相比于其他類型的胰島素,，眾多臨床研究證實地特胰島素在改善血糖控制的基礎(chǔ)上具有減少體重增加的特性,，因此，對于需要使用胰島素治療的合并NAFLD的T2DM患者,，選用地特胰島素制定有效的血糖控制方案可能有助兼顧血糖和肝臟疾病控制,。

上述降糖藥物大多經(jīng)肝臟代謝，除非存在明顯的肝損害（例如血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍）,、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況,，NAFLD合并T2DM患者可安全應(yīng)用上述藥物，但療程中需注意血糖和肝功能監(jiān)測,，以免低血糖和肝損傷,。這些藥物對NAFLD肝組織學(xué)病變的療效尚不明確，尚無足夠證據(jù)支持優(yōu)先選用何種藥物用于NAFLD合并T2DM的治療,，臨床上仍需根據(jù)患者具體情況,，在兼顧血糖控制和肝臟病情進行全面評估后謹慎選用。

四,、奧貝膽酸

奧貝膽酸是6-乙基鵝去氧膽酸,，能夠特異激活法尼醇X核受體，后者是調(diào)控肝細胞糖脂代謝酶基因轉(zhuǎn)錄的重要轉(zhuǎn)錄因子,。奧貝膽酸能作用于肝臟降低糖原異生和甘油三酯循環(huán),，顯著降低空腹血糖和促進胰島素敏感性，被認為是治療NAFLD最有前景的藥物之一,。來自美國的一項納入了64例T2DM合并NAFLD患者的多中心,、隨機,、雙盲臨床試驗顯示，奧貝膽酸治療6周后相比安慰劑可顯著提高胰島素敏感性,，有呈劑量相關(guān)的減輕體重作用，并可降低肝酶學(xué)及肝纖維血清學(xué)指標(biāo)水平^[30],，提示奧貝膽酸可能對NAFLD合并T2DM有效,，但尚需肝臟組織病理及更長時間隨訪進一步證實。值得注意的是,，隨后開展的有關(guān)奧貝膽酸治療NAFLD的安慰劑對照試驗發(fā)現(xiàn),，奧貝膽酸可改善患者的肝臟組織纖維化、肝細胞氣球樣變,、脂肪變性和小葉炎癥,，但是在停藥半年后炎癥會復(fù)發(fā)，其在治療期間會引起瘙癢,、堿性磷酸酶和低密度脂蛋白水平升高,，長期應(yīng)用的安全性及對心血管并發(fā)癥的影響，仍需要更多的研究明確^[31],。

五,、控制其他危險因素

NAFLD的存在會增加T2DM的代謝異常的發(fā)病率，高血脂,、高血壓和高尿酸的發(fā)生更加常見,，針對多重危險因素的治療在NAFLD合并T2DM的管理中十分重要。對于NAFLD合并T2DM患者,，異常的代謝指標(biāo)需要更為嚴(yán)格的控制,，如血脂異常者低密度脂蛋白的目標(biāo)值設(shè)定為1.8 mmol/L（非高密度脂蛋白膽固醇<2.6 mmol/L)，高血壓患者血壓需要降至140/90 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）以下,。糾正NAFLD合并T2DM代謝紊亂的治療方案與單純代謝異常類似,，但在藥物選擇上要注意降壓藥中非選擇性β受體阻滯劑如普萘洛爾會加重糖代謝紊亂，應(yīng)避免選用,，可改用對代謝影響較少的β受體阻滯劑,，如部分選擇性的β1受體阻斷劑美托洛爾或高選擇性β1受體阻斷劑比索洛爾或同時阻斷α和β受體的卡維地洛。

六,、肝移植

合并T2DM時NASH肝纖維化的進展顯著加速,，一旦發(fā)展至終末期肝病，肝臟移植是唯一有效的根本性治療手段,。NASH嚴(yán)重的急性或晚期慢性肝病內(nèi)科治療無效都是肝移植適應(yīng)證,。據(jù)統(tǒng)計，肝移植治療NAFLD相關(guān)終末期肝病患者的5年生存率可達60%～85%^[32],。值得注意的是,，盡管合并T2DM及高BMI并非移植的禁忌證,，但合并T2DM和BMI>40 kg/m²均是晚期NASH患者肝移植預(yù)后不良的重要因素，將使移植術(shù)后感染,、心腦血管意外和急性腎衰竭等不良反應(yīng)發(fā)生率增加4倍^[32],。因此，對于終末期失代償性肝病患者需要進行嚴(yán)格的營養(yǎng)狀態(tài)評估和謹慎的營養(yǎng)干預(yù),，既要防止BMI過高引起預(yù)后不良的風(fēng)險,，也要避免減輕體重可能引起的蛋白質(zhì)熱量營養(yǎng)不良。肝移植后由于患者存在IR及需要使用免疫抑制劑（環(huán)孢素和他克莫司等）,，患者會發(fā)生體重上升,。研究顯示，術(shù)后1年患者體重平均上升5 kg, 3年后平均增加10 kg, 5年內(nèi)30%～60％的患者肝臟再發(fā)NAFLD^[32],，因此移植后仍需通過生活方式干預(yù)嚴(yán)格控制患者BMI,，對體重、血壓,、血脂,、血糖、糖化血紅蛋白,、尿酸等NAFLD發(fā)病的危險因素應(yīng)每半年監(jiān)測1次,，以減少疾病再發(fā)。

綜上,，對于NAFLD合并T2DM的治療不能局限于肝臟或血糖控制本身,，而應(yīng)是采取包括改變生活方式、營養(yǎng)運動治療,、保肝抗炎以及降糖藥物治療在內(nèi)的綜合治療,，每一種治療需要經(jīng)過全面權(quán)衡風(fēng)險后設(shè)計出對患者最有利的方案，并且在密切的血糖及肝功能監(jiān)測下不斷優(yōu)化,。目前對于NAFLD合并T2DM治療方法非常有限,，尚無特效藥物，對于已有的治療手段在兩者共患人群的療效及安全性評價仍缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持,。因此,，十分有必要進一步開展相關(guān)的臨床研究，為NAFLD合并T2DM患者制訂個體化的綜合管理方案提供依據(jù),。

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