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作者：東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 國(guó)家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 全軍腎臟病研究所 陳文萃 任貴生 黃湘華 劉志紅 主訴 患者男性,，48歲,，因“體檢發(fā)現(xiàn)蛋白尿3年余”于2020年7月23日入院。 現(xiàn)病史 患者2017年體檢發(fā)現(xiàn)尿蛋白++,，血肌酐正常,，未重視。2019年5月再次體檢,，發(fā)現(xiàn)尿蛋白+++,，血白蛋白、血肌酐,、補(bǔ)體正常,，抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體等自身抗體陰性,。當(dāng)時(shí)拒絕腎臟活檢,，服用環(huán)孢素A150mg/d，未監(jiān)測(cè)濃度,。多次復(fù)查尿蛋白未減少,。2019年11月加用甲潑尼龍6片/d，服用3個(gè)月后逐漸減量,，尿蛋白仍未減少,。2020年7月查尿蛋白定量4.28g/24h，血白蛋白32.6g/L,，血肌酐80μmol/L,，血常規(guī)正常。7月6日當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腎臟穿刺，腎組織剛果紅及κ輕鏈染色陽(yáng)性,。血游離輕鏈（FLC）正常,，血免疫固定電泳檢查結(jié)果不詳。為進(jìn)一步診治收入我院,。病程中患者精神,、食欲及二便可，睡眠欠佳,。2019年5月開(kāi)始控制飲食,，目前體重下降約10kg。 既往史 平素體健,，1997年接受右側(cè)腹股溝斜疝手術(shù)治療,，2019年5月體檢發(fā)現(xiàn)餐后血糖12~13mmol/L，空腹血糖正常,，現(xiàn)服用阿卡波糖50mg,，3次/d，瑞格列奈1 mg,，3次/d,，同時(shí)控制飲食，餐后2小時(shí)血糖控制在8~10mmol/L,。 個(gè)人史和家族史 吸煙20余年,，20支/d，戒煙4年,；飲酒20余年,，應(yīng)酬時(shí)飲酒。育有2子,，愛(ài)人及兒子均體健,。余個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。 體溫36.7℃,，脈搏82次/min,，呼吸16次/min，血壓118/83mmHg,，身高174cm,，體重77kg，體質(zhì)指數(shù)25.4kg/m2,。慢性病容，神清,，咽喉未見(jiàn)紅腫,，心肺腹部查體無(wú)異常，左下肢輕度凹陷性水腫。 尿液 尿蛋白定量2.55g/24h,，尿紅細(xì) 胞陰性,，尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG酶）4.0U/（g.cr），尿補(bǔ)體C3,、α2-巨球蛋白和視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）正常,；尿FLC κ/λ 69.5/5.6mg/L，比值12.41,。 血常規(guī) 白細(xì)胞13.32×109/L,，血紅蛋白130g/L，血小板計(jì)數(shù)211×109/L,，C反應(yīng)蛋白0.6mg/L,。 血生化 血肌酐0.81mg/dl，尿素氮 16.90mg/dl,，尿酸449μmol/L,，血白蛋白30.30g/L，球蛋白14.7g/L,，總膽固醇8.75mmol/L,，甘油三酯1.99 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇1.18 mmol/L,，低密度脂蛋白膽固醇6.45 mmol/L,，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶12U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶13U/L,，堿性磷酸酶 29U/L,，葡萄糖4.62mmol/L，鉀4.1 mmol/L,，鈉140.9mmol/L,，氯103.8 mmol/L，鈣2.29mmol/L,，磷1.27 mmol/L,，總二氧化碳28.7mmol/L，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）114ml/（min·1.73m2）,；糖化血紅蛋白7.2%,。 心肌標(biāo)志物 腦利鈉肽前體7.52 pmol/L，肌鈣蛋白T0.007ng/ml,，肌鈣蛋白I0.02ng/ml,。 免疫學(xué)檢查 免疫球蛋白G（IgG）4.74g/L，IgA1.39g/L,，IgM 0.831g/L,，IgE26.4IU/ml,，類風(fēng)濕因子＜20.0IU/ml。血FLCκ/λ8.9/13.2mg/L,，比值0.67,；血和尿免疫固定電泳（IFE）均陰性，血清蛋白電泳正常,。 其他 甲胎蛋白2.64μg/L,，癌胚抗原2.64μg/L，鐵蛋白248.40μg/L,，血β2-微球蛋白1.61mg/L,；甲狀腺功能正常；甲狀旁腺激素6.13pg/ml,，總25羥維生素D20.62ng/ml,。 腎臟B超 左腎101mm×46mm×58mm，右腎105 mm×44mm×57mm,，皮質(zhì)回聲及厚度正常,。 心電圖 竇性心律，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯,。 心臟超聲 室間隔厚度12mm,，左室舒張功能減低。 心臟核磁共振 左心室心內(nèi)膜下及室間隔延遲強(qiáng)化,，細(xì)胞外容積稍增高,，可能為淀粉樣變性心肌受累；心包積液,。 肝膽脾胰超聲 肝囊腫,、膽囊結(jié)石。 甲狀腺超聲 甲狀腺右葉囊實(shí)性團(tuán)塊,，甲狀腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（TI-RADS）超聲分級(jí)3級(jí),；余無(wú)異常。 下肢血管超聲 左下肢足背動(dòng)脈硬化,，右下肢股總動(dòng)脈斑塊形成,。 皮膚活檢 剛果紅及輕鏈染色均陰性。 腸黏膜活檢 剛果紅及輕鏈染色均陰性,。 骨髓檢查 正常,，成熟漿細(xì)胞占比1%；熒光原位雜交（FISH）檢查遺傳學(xué)位點(diǎn)未見(jiàn)異常,；免疫分型檢測(cè)結(jié)果顯示單克隆漿細(xì)胞（MPC）占有核細(xì)胞的0.038%,，表達(dá)ckappa、CD138,、CD27,、CD38,、CD81，不表達(dá)cLambda,，CD56、CD117,、CD45弱陽(yáng)性,。 免疫熒光 IgG++、C3++,、IgM+,、C1q+、κ輕鏈++（圖1A）,、IgG1++（圖1C）,，彌漫分布，呈團(tuán)塊狀沉積于腎小球毛細(xì)血管袢和系膜區(qū),。λ輕鏈陰性（圖1B）,， IgG2、IgG4陰性,。IgA+,，節(jié)段分布，呈顆粒狀沉積于系膜區(qū),。 光鏡 光鏡下觀察39個(gè)腎小球中9個(gè)球性廢棄,，1個(gè)節(jié)段硬化。余腎小球正切體積增大,，系膜區(qū)輕度增寬,，腎小球系膜區(qū)、毛細(xì)血管袢見(jiàn)蘇木精-伊紅染色（HE染色）淡染,、PAS弱陽(yáng)性均質(zhì)物質(zhì)沉積,。PASM-Masson染色上述物質(zhì)嗜亮綠，基底膜見(jiàn)“毛刺”狀嗜銀物（圖1D~F）,。腎小管間質(zhì)輕度慢性病變,。腎小管基膜、間質(zhì)及間質(zhì)動(dòng)脈亦見(jiàn)上述物質(zhì)沉積,。 腎組織剛果紅染色 腎小球系膜區(qū)和血管袢陽(yáng)性,，偏振光下見(jiàn)蘋果綠雙折光（圖1G）。 電鏡 電鏡下觀察2個(gè)腎小球,，腎小球系膜區(qū),、內(nèi)皮下及上皮側(cè)，低倍鏡下系膜區(qū)見(jiàn)大量無(wú)定形的低電子密度的物質(zhì),，高倍鏡下見(jiàn)排列紊亂,、無(wú)分枝的細(xì)纖維絲,，直徑為 9~14nm（圖1H、I）,。系膜區(qū)同時(shí)亦見(jiàn)中等偏高密度的電子致密物分布,。腎小球毛細(xì)血管袢開(kāi)放好，基膜厚約 300~510nm,。
圖1 腎臟病理 A.免疫熒光示κ輕鏈++,，彌漫分布，呈團(tuán)塊狀沉積于腎小球系膜區(qū)及血管袢,；B.免疫熒光示λ輕鏈陰性,；C.免疫熒光示IgG1++，彌漫分布,，呈團(tuán)塊狀沉積于腎小球系膜區(qū)及血管袢,；D.腎小球系膜區(qū)及血管袢見(jiàn)PAS弱陽(yáng)性物質(zhì)沉積[過(guò)碘酸希夫（PAS）染色，×400],；E. 基底膜見(jiàn)“毛刺”狀嗜銀物（↓）[過(guò)碘酸希夫-烏洛托品銀-馬松（PASM-Masson）染色,，×400]；F.腎小球系膜區(qū)及血管袢可見(jiàn)嗜亮綠物質(zhì)沉積[馬松（Masson）染色,，×400],；G.腎小球系膜區(qū)和血管袢剛果紅染色陽(yáng)性（剛果紅染色，×400）,；H,、I.系膜區(qū)、內(nèi)皮下在低倍鏡下見(jiàn)大量無(wú)定形的低電子密度的物質(zhì),，高倍鏡下見(jiàn)排列紊亂,、無(wú)分枝的細(xì)纖維絲（EM） 入院后查血游離輕鏈比值正常，血免疫固定電泳陰性,，皮膚及腸黏膜活檢剛果紅及輕鏈染色陰性,，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示漿細(xì)胞比例正常，骨髓細(xì)胞免疫分型可見(jiàn)異?？寺〉臐{細(xì)胞,。但結(jié)合以上檢查結(jié)果，仍缺乏組織學(xué)證據(jù),，不能確診淀粉樣變性,。 于8月5日行重復(fù)腎活檢，結(jié)果顯示腎組織剛果紅染色陽(yáng)性,；免疫熒光κ輕鏈及IgG1染色均陽(yáng)性,，彌漫分布，呈團(tuán)塊狀沉積于系膜區(qū)及血管袢,；電鏡下腎小球系膜區(qū),、內(nèi)皮下及上皮側(cè)均可見(jiàn)特征性淀粉樣纖維絲,。綜合考慮，診斷為輕重鏈型腎臟淀粉樣變性,。 進(jìn)一步完善相關(guān)檢查,，心肌標(biāo)志物正常，心臟超聲未見(jiàn)明顯室間隔增厚,，肝膽脾胰超聲無(wú)肝脾腫大,，膽紅素及堿性磷酸酶均正常，無(wú)腎外器官受累證據(jù),。 確診后，予BCD方案化療（硼替佐米1.3mg/m2+地塞米松20mg+環(huán)磷酰胺注射劑300mg/m2,，第1,、4、8,、11d給藥,，28d為1個(gè)療程）。2個(gè)療程后復(fù)查尿蛋白無(wú)下降,。后更換為ID方案（伊沙佐米4mg,，第1、8,、15d給藥+地塞米松20mg,，第1、8,、15,、22d給藥，28d為1個(gè)療程）,，治療3個(gè)療程后停藥觀察,。多次復(fù)查尿蛋白，最低降至1.71g/24h,，血肌酐穩(wěn)定在0.8~1.0mg/dl,，血白蛋白持續(xù)正常。 1.腎臟輕重鏈型淀粉樣變性（慢性腎臟病1期）,；2.2型糖尿?。?.高脂血癥,；4.高尿酸血癥,；5.膽囊結(jié)石。 淀粉樣變性是指由于蛋白質(zhì)異常折疊形成不溶性纖維沉積在細(xì)胞外而導(dǎo)致的一類疾病,。組織上表現(xiàn)為剛果紅染色陽(yáng)性,，偏振光下呈特征性的蘋果綠雙折光,。目前已知的淀粉樣前體蛋白有36種之多。其中,，免疫球蛋白（Ig）相關(guān)的淀粉樣變性是最常見(jiàn)的系統(tǒng)性淀粉樣變性類型,。約75%Ig相關(guān)的淀粉樣變性累及腎臟，出現(xiàn)蛋白尿,，伴或不伴腎功能損傷,。絕大多數(shù)Ig相關(guān)的淀粉樣變性的淀粉樣纖維絲由單克隆輕鏈片段組成，即輕鏈（AL）型淀粉樣變性,。極少數(shù)淀粉樣纖維絲由重鏈片段組成,，即重鏈（AH）型淀粉樣變性；或由重鏈和輕鏈片段共同組成,，即輕重鏈（AHL）型淀粉樣變性,，腎臟AHL型淀粉樣變性約占所有類型腎臟淀粉樣變性的4.2%。 AHL型淀粉樣變性的發(fā)病率極低,，目前國(guó)內(nèi)外多為個(gè)案報(bào)道,。相關(guān)文獻(xiàn)中腎臟AHL型淀粉樣變性病例數(shù)報(bào)道最多的為2013年報(bào)道的11例患者。這11例患者中同時(shí)累及心臟,、神經(jīng)及胃腸道的各1例,，累及肝臟的2例，無(wú)2個(gè)或以上腎外臟器的累及,。AHL型淀粉樣變性心臟受累較AL型淀粉樣變性更少,，但是鏡下血尿更常見(jiàn)。此外,，2005—2020年AHL型淀粉樣變性報(bào)道的個(gè)案共11例,，總結(jié)發(fā)現(xiàn)AHL型淀粉樣變性主要見(jiàn)于老年男性（10/11例），年齡在57~83歲之間,，腎臟受累最為常見(jiàn)（8/11例）,；其次為心臟受累（6/11例），可以累及多個(gè)或單個(gè)器官,；7例骨髓有異常單克隆細(xì)胞,，6例有血FLC的異常；受累輕/重鏈類型分別為IgG-λ7例,，IgA-κ2例,，IgG-κ和IgA-λ各1例。腎臟受累的患者中,，5例（62.5%）起病表現(xiàn)為腎病綜合征,，3例（37.5%）為中等量蛋白尿，僅1例有鏡下血尿；7例（87.5%）血肌酐異常,，另1例血肌酐在正常值上限,。本例患者為48歲中年男性，僅腎臟受累,，有中等量蛋白尿,，不伴鏡下血尿及腎功能的損害。 既往報(bào)道病例提示,，AHL型淀粉樣變性最常累及腎臟,；其次為心臟，幾乎不累及皮膚脂肪,，很少累及胃腸道及外周神經(jīng),。本例患者經(jīng)篩查，無(wú)皮膚脂肪,、胃腸道及心臟受累,，最后經(jīng)過(guò)重復(fù)腎臟活檢確診。因此,，對(duì)明確受累器官（如腎臟、心臟）進(jìn)行活檢,，可以提高這類患者的診斷率,。與AL型淀粉樣變性不同的是，AHL型淀粉樣變性皮膚脂肪和胃腸道活檢敏感性不高,。此外,，通過(guò)激光微分離技術(shù)進(jìn)行質(zhì)譜分析能提高AHL型淀粉樣變性的診斷率，但是受到技術(shù)條件等的限制,。因此,，免疫熒光染色在AHL型淀粉樣變性的診斷上仍有十分重要的地位。 目前大多數(shù)的研究者認(rèn)為,，Ig相關(guān)的淀粉樣變性中,，異常的前體蛋白主要來(lái)自于循環(huán)系統(tǒng)中的MPC。前體蛋白與組織的親和力不同,，可累及不同的器官,。因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)骨髓瘤患者的骨髓中能發(fā)現(xiàn)MPC，其表型與血和（或）尿中檢測(cè)到的異常蛋白的表型一致,；在AHL型淀粉樣變性也是如此,，屬于單克隆免疫球蛋白病相關(guān)的腎臟損害（MGRS）范疇。因此,，其治療也借鑒于多發(fā)性骨髓瘤,。 因?yàn)镮g相關(guān)的淀粉樣變性（包括AL、AH及AHL）的MPC負(fù)荷不高,，而且腎臟受累不是引起患者早期死亡的重要因素,，所以治療方案主要是根據(jù)心臟受累程度來(lái)確定,。通過(guò)治療達(dá)到最佳及最持久的血液學(xué)緩解，從而達(dá)到器官緩解是治療的最終目標(biāo),。目前對(duì)于非IgM的MGRS,，最重要的治療藥物為蛋白酶體抑制劑，最常用的硼替佐米,。在符合條件的情況下,，可以考慮進(jìn)行大劑量馬法蘭聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植，以獲得更深度及更持久的緩解,。此外,，免疫調(diào)節(jié)劑，如沙利度胺,、來(lái)那度胺等,，也可以作為在硼替佐米治療復(fù)發(fā)或者不能耐受時(shí)的選擇。近年來(lái),，新藥的應(yīng)用,，如達(dá)雷妥尤單抗等，進(jìn)一步改善了患者的預(yù)后,。 小結(jié) 本例患者臨床表現(xiàn)為中等量蛋白尿,，無(wú)血尿、高血壓及腎功能損害等,；腎外無(wú)貧血,、低血壓、心肌標(biāo)志物異常等表現(xiàn),。骨髓有低負(fù)荷的MPC,，但血、尿IFE均陰性,，血FLC絕對(duì)值及比值正常,。結(jié)合腎活檢結(jié)果，最終診斷為腎臟輕重鏈型淀粉樣變性,，接受以硼替佐米為基礎(chǔ)的方案治療,。AHL型淀粉樣變性較AL型淀粉樣變性更為罕見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制與AL型淀粉樣變性類似,，確診需要結(jié)合臨床,、病理及血液學(xué)檢查結(jié)果，同時(shí)要排除背景疾病,，并對(duì)受累器官進(jìn)行評(píng)估,。無(wú)重要臟器受累、累及單個(gè)器官的AHL型淀粉樣變性患者預(yù)后相對(duì)較好。對(duì)于臨床表現(xiàn)為慢性腎炎綜合征的患者,，尤其是中老年人,，應(yīng)積極行腎活檢確定腎臟病理類型，排查繼發(fā)因素,，避免漏診及誤診,，以免影響治療及預(yù)后。 |
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