骨痛8年，尿蛋白陽性,、肌酐升高2年余

張 莉1,，張 磊2，陳 罡2,，李雪梅2

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院1內(nèi)科2腎內(nèi)科,，北京100730

【關(guān)鍵詞】系統(tǒng)性淀粉樣變;范可尼綜合征，輕鏈;骨痛;蛋白尿

病歷摘要

患者男性,，68歲，主因“骨痛8年,，尿蛋白陽性,、肌酐升高2年余”，于2015年1月28日收住北京協(xié)和醫(yī)院。

現(xiàn)病史

患者2007年無明顯誘因出現(xiàn)腰背痛,，2011年6月就診外院,，考慮“腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄”,，行腰L4,、5松解術(shù)。術(shù)后1個(gè)月再次出現(xiàn)腰背部疼痛,，后逐漸出現(xiàn)雙足,、膝、髖持續(xù)性疼痛,，伴行走困難,，下蹲后無法自行站起，側(cè)臥位或深呼吸時(shí)雙側(cè)肋弓疼痛,。2012年2月再次就診外院,，行微創(chuàng)腰L5神經(jīng)介入鎮(zhèn)痛術(shù)+射頻毀損術(shù)，癥狀緩解不明顯,。2012年8月就診本院門診,，血生化示磷0.31 mmol/L，鈣2.34 mmol/L,，游離鈣1.08 mmol/L,，堿性磷酸酶234 U/L，甲狀旁腺素40.0 ng/L,，25羥維生素D340.50 nmol/L;24 h尿鈣2.91 mmol,，尿磷10.20 mmol;X線提示腰椎骨質(zhì)增生、骨質(zhì)疏松,，腰L4,、5松解術(shù)后改變，考慮“低磷血癥”收入本院內(nèi)分泌科治療,。住院期間患者自覺尿中泡沫增多,，血常規(guī)示血紅蛋白115 g/L，紅細(xì)胞平均體積80.0 fl,，紅細(xì)胞平均血紅蛋白量26.3 pg,，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度329 g/L，白細(xì)胞,、血小板,、網(wǎng)織紅細(xì)胞均正常;尿常規(guī)示葡萄糖5.5 mmol/L，白蛋白 0.3 g/L,，紅細(xì)胞 (－);腎功能檢查示血鈣2.27 mmol/L,，血磷0.41 mmol/L，肌酐76～86 μmol/L，尿素5.05 mmol/L;甲狀旁腺素19.9 ng/L;24 h尿蛋白0.27 g;腎小球?yàn)V過率為80.74 ml/(min·1.73 m2),。完善各項(xiàng)小管功能檢查,，尿氨基酸、尿糖 (－),，尿磷 (+),。此外，血清蛋白電泳,、血免疫固定電泳,、血總輕鏈均無異常;尿免疫固定電泳示 F-κ(+)，F(xiàn)-λ(－);尿輕鏈κ 136.0 mg/L,，λ＜50.0 mg/L;骨髓涂片+活檢結(jié)果不支持多發(fā)性骨髓瘤 (multiple myeloma,，MM)。血液內(nèi)科會(huì)診考慮診斷意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥 (monoclonal gammopathies of un-determined significance,，MGUS),。出院后規(guī)律服用中性磷合劑、鈣爾奇D,、骨化三醇 (羅鈣全)等藥物,，疼痛有所減輕，雙側(cè)第12肋及髂骨翼仍有疼痛,，尿中泡沫持續(xù)增多,。2013年7月就診本院血液內(nèi)科，血常規(guī)示血紅蛋白115 g/L,，紅細(xì)胞平均體積81.7 fl,，紅細(xì)胞平均血紅蛋白量26.3 pg，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度322 g/L,，白細(xì)胞,、血小板未見明顯異常;尿常規(guī)示白蛋白1.0 g/L，紅細(xì)胞 (－);肝腎功檢查示堿性磷酸酶360 U/L,，白蛋白40 g/L,，血磷0.64 mmol/L，血鈣2.21 mmol/L,，肌酐94 μmol/L,，尿素5.85 mmol/L，腎小球?yàn)V過率為72.00 ml/(min·1.73 m2);免疫球蛋白IgG 5.45 g/L,，IgA 0.57 g/L,，IgM 0.2 g/L;抗核抗體、抗可提取性核抗原抗體,、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均 (－);尿α1-微球蛋白133.00 mg/L,，尿β2-微球蛋白31.70 mg/L,，尿微量白蛋白肌酐比值13.60 mg/mmol，尿滲透壓543 mOsm/(kg·H2O),，尿氨基酸 (弱 +);血清蛋白電泳、血清免疫固定電泳(－),、IgD免疫固定電泳+定量 (－);尿免疫固定電泳F-κ(+),，F(xiàn)-λ(－);尿輕鏈κ 609.0 mg/L，λ＜50.0 mg/L;尿蛋白電泳T-P 48.7%,，G-P 51.3%,。血涂片大致正常，骨髓涂片未見腫瘤性細(xì)胞,。血液內(nèi)科考慮不能診斷 MM,。出院后規(guī)律服用骨化三醇0.25 μg每天1次，鈣爾奇D 0.6 g每天1次,，仍有雙側(cè)髖部及雙側(cè)后肋部疼痛,。2014年7月出現(xiàn)夜尿增多，由1～2次/夜增多至3～4次/夜,，每次200 ml;同時(shí)伴尿量減少,，由2000 ml/d減少至1000 ml/d。否認(rèn)尿色異常,、浮腫,、發(fā)熱、顏面部皮疹,、反復(fù)口腔外陰潰瘍,、雷諾現(xiàn)象等，規(guī)律監(jiān)測(cè)血壓在140/90 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)左右,。2014年12月29日就診于本院腎內(nèi)科門診,，血常規(guī)示白細(xì)胞8.73×109/L，中性粒細(xì)胞56.7%,，血紅蛋白115 g/L,，血小板210× 109/L，紅細(xì)胞平均體積80.2 fl,，紅細(xì)胞平均血紅蛋白量25.8 pg,，紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度322 g/L;尿常規(guī)示白蛋白≥3.0 g/L，紅細(xì)胞80個(gè)/μl;血?dú)夥治鍪緋H 7.396,、PCO237.4 mm Hg,、PO297.1mm Hg、HCO3

－22.4mmol/L;肝腎功能檢查示堿性磷酸酶409 U/L,，肌酐113 μmol/L,，尿素7.81 mmol/L,，血鉀4.3 mmol/L，血鈣2.35 mmol/L,，血磷0.78 mmol/L,，白蛋白44 g/L;甲狀旁腺素148 ng/L。24 h尿蛋白定量2.03 g,，尿量1000 ml;尿輕鏈 κ 530.0 mg/L,，λ 105.0 mg/L。為進(jìn)一步診治收住本院,。

既往史

高血壓,、高血脂病史;近期體檢發(fā)現(xiàn)肝右葉實(shí)性占位，性質(zhì)不清,。

入院查體

體溫37.0℃,，呼吸16次/min，脈搏78次/min,，血壓128/79 mm Hg,。雙肺未及明確干濕性啰音，心律齊,，心尖部可及3級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音,，腹軟無壓痛，肝臟肋下4指,，脾臟肋下未及,，雙腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫,。

診療經(jīng)過

入院后完善檢查,，白細(xì)胞7.31×109/L，中性粒細(xì)胞60.5%,，血紅蛋白124 g/L,，血小板176×109/L;網(wǎng)織紅細(xì)胞1.17%;血生化示丙氨酸轉(zhuǎn)移酶32 U/L，白蛋白44 g/L,，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶223 U/L,，堿性磷酸酶390 U/L，尿素8.52 mmol/L,，肌酐124 μmol/L,，半胱氨酸蛋白酶抑制劑C 1.71 mg/L;凝血酶原時(shí)間10.5 s，纖維蛋白原2.93 g/L,，活化的部分凝血活酶時(shí)間30.7 s,，D-二聚體3.32 mg/L;IgG 6.15 g/L，IgA 0.90 g/L,，IgM 0.23 g/L,，IgE 2.8 U/L,。腫瘤標(biāo)志物 CA19-9 44.8 U/ml，甲胎蛋白,、CA125,、CA19-9、癌胚抗原均正常,。血沉,、補(bǔ)體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體,、抗核抗體譜 (18項(xiàng))、輸血8項(xiàng) (－),。便常規(guī)+潛血 (－),。

影像學(xué)檢查:超聲心動(dòng)圖示左右心室肥厚、雙房增大,，二,、三尖瓣輕度關(guān)閉不全，左心室射血分?jǐn)?shù)75%,。胸部CT示右肺中下葉及左肺上葉多發(fā)索條及磨玻璃影;右肺上葉肺大皰,。頭顱正側(cè)位未見明顯異常。

腎臟檢查:尿常規(guī)+沉渣示白蛋白0.3 g/L,，紅細(xì)胞25個(gè)/μl;24 h尿蛋白定量2.41 g;尿蛋白電泳T-P 14.8%,，G-P 85.2%;尿氨基酸 (－)，尿α1-微球蛋白105.00 mg/L,，尿β2-微球蛋白49.50 mg/L,，尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶24.2 U/L。泌尿系超聲示雙腎皮質(zhì)回聲稍增強(qiáng),，腎動(dòng)脈超聲示雙腎葉間動(dòng)脈阻力增高,。2015年2月2日腎穿刺病理，光鏡下見23個(gè)腎小球中3個(gè)硬化,，非硬化腎小球中存在1處小型細(xì)胞纖維性新月體;系膜細(xì)胞節(jié)段增生,、伴輕度基質(zhì)增多;小管間質(zhì)上皮細(xì)胞部分空泡變性及刷狀緣脫落，管腔內(nèi)蛋白管型及少許結(jié)晶;存在灶狀腎小管基底膜增厚及間質(zhì)纖維化,。免疫熒光3個(gè)硬化的腎小球全陰性,。剛果紅染色 (－)。電鏡結(jié)果尚未回報(bào),。

血液系統(tǒng)檢查:血清蛋白電泳,、血清免疫固定電泳未見M蛋白;尿免疫固定電泳F-κ(+)。血游離輕鏈?zhǔn)綟-κ 617 mg/L,，F(xiàn)-λ 105 mg/L,，κ/λ 5.87;尿輕鏈定量κ 211.0 mg/L,，λ＜50 mg/L。

心臟檢查:心電圖示雙束支傳導(dǎo)阻滯;心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponinⅠ,，cTnI)0.06 μg/L;心衰定量標(biāo)志物腦利鈉肽 (brain natriuretic peptide,，BNP) 315 ng/L。超聲心動(dòng)圖示左右心室肥厚,，雙房增大,，左心室射血分?jǐn)?shù)75%。2015年2月28日心肌活檢病理結(jié)果示細(xì)胞間及心內(nèi)膜下少許均質(zhì)粉染結(jié)構(gòu),，剛果紅染色 (+),、高錳酸鉀剛果紅染色 (+)，符合淀粉樣變,。

肝臟檢查:CT示肝尾狀葉異常強(qiáng)化灶,，肝左右葉灌注不均，門靜脈提前顯影,，提示血管畸形可能;肝內(nèi)多發(fā)小囊腫;右腎上腺結(jié)合部稍粗,，左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)樣增生不除外;肝胃韌帶間及腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)影，部分較飽滿,。

2015年2月12日行腹壁脂肪活檢,，病理回報(bào)剛果紅染色 (－)。1月30日骨髓穿刺結(jié)果不支持MM診斷;骨髓活檢可見散在及小灶性漿細(xì)胞浸潤(rùn),，剛果紅染色 (－),。治療上，繼續(xù)給予中性磷20 ml× 5次/d,，骨化三醇0.25 μg每天1次,，鈣爾奇D 0.6 g每天1次，辛伐他汀片 (舒降之)20 mg每天1次,，并加用纈沙坦 (代文)80 mg每天1次,。監(jiān)測(cè)患者血壓波動(dòng)在120/75 mm Hg左右。

大查房時(shí)患者狀況 (2015年3月18日)

患者一般情況好,，無明顯不適主訴,。生命體征平穩(wěn)，雙肺呼吸音清,，心律齊,，心尖部雜音同前，腹軟無壓痛,，雙下肢不腫,。

討論

放射科王萱醫(yī)師

患者于2015年2月在本院行一系列影像學(xué)檢查，頭顱正側(cè)位示骨密度相對(duì)正常,，未見明確砂礫樣或穿鑿樣骨質(zhì)破壞,，另可見患者牙根及牙槽骨之間存在一縫隙,。若為年輕患者，該征象需警惕有無骨膜下骨質(zhì)吸收,，然該患者68歲,，考慮為牙齒松動(dòng)表現(xiàn)，不一定有提示意義,。胸部CT示右肺尖一肺大皰,，左上肺沿葉間胸膜走行處可見磨玻璃影，左上肺舌段可見索條影,，縱隔窗未見明確腫大淋巴結(jié),，心影相對(duì)飽滿，雙側(cè)未見胸腔積液;患者因腹部CT發(fā)現(xiàn)肝尾狀葉一低密度影,，行腹盆增強(qiáng)CT,，提示該低密度影為下腔靜脈顯影?；颊吒闻K明顯增大，增強(qiáng)掃描肝臟密度不均,，考慮為肝臟增大引起血液灌注不均所致的繼發(fā)性改變,，此多見于心房壓較高者，自肘靜脈注入造影劑后,，因心房壓較高,，部分造影劑入心房后返流回下腔靜脈，故于動(dòng)脈期可見下腔靜脈顯影,?；颊吒髌诟戊o脈顯影不清，此征象可見于布加綜合征或肝臟彌漫性增大,，該患者屬后者,，因彌漫性增大的肝臟壓迫肝靜脈，使其顯影不良,?；颊吒闻K血供不均，考慮系肝臟明顯增大,，肝動(dòng)脈及門靜脈血流比例失衡所致,。患者骨病變較突出,，胸椎骨質(zhì)密度減低,，多椎體可見多發(fā)囊樣改變，腰 L1～L3椎體為骨水泥治療后改變,，L4～L5可見內(nèi)固定螺釘,。雙側(cè)股骨頭可見囊樣,、溶骨性骨質(zhì)破壞及反應(yīng)性骨質(zhì)增生?；颊哂跋駥W(xué)突出表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松及溶骨性改變,，多見于內(nèi)分泌性骨病，如甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥,、低磷血癥,，以及血液系統(tǒng)疾病，如MM,、淀粉樣變,。淀粉樣變患者骨質(zhì)改變及骨質(zhì)破壞多局限于關(guān)節(jié)，以肌腱及韌帶附著處為著,。結(jié)合患者骨髓穿刺剛果紅染色 (－),，骨表現(xiàn)為繼發(fā)于低磷血癥可能性大。淀粉樣變所致骨病并不少見,，可見于透析繼發(fā)淀粉樣變患者,，除溶骨性表現(xiàn)外，尚可表現(xiàn)為局灶性腫瘤淀粉樣物質(zhì)沉積,。此外,，其他腫瘤性疾病，如霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤均可有該患者骨骼的表現(xiàn),。

腎內(nèi)科陳罡醫(yī)師

患者68歲,，男性，主要表現(xiàn)為骨痛,、蛋白尿,、M蛋白 (+)。骨痛為慢性病程,，以腰背部疼痛起病,，后發(fā)展為多部位骨痛，補(bǔ)鈣,、補(bǔ)磷治療后癥狀略好轉(zhuǎn),。尿免疫固定電泳輕鏈 κ(+)，血游離輕鏈 F-κ (+),，骨髓穿刺不支持MM,，多部位活檢剛果紅染色均 (－)。

心臟病變:本次入院患者心臟超聲提示左,、右室壁及室間隔均勻肥厚 (15 mm),，難以用高血壓病史解釋，后者多表現(xiàn)為左室肥厚;cTnI及BNP輕度升高，提示心肌損害,。心電圖示右束支及左前束支傳導(dǎo)阻滯;心肌活檢符合淀粉樣變,。

腎臟病變:患者尿蛋白由少量至中等量進(jìn)展，以小球成分為主;近期夜尿稍增多,，尿磷增多,，血肌酐輕度升高;雙腎大小正常。腎穿刺病理免疫熒光和剛果紅染色不支持淀粉樣變;光鏡亦未見淀粉樣物質(zhì)沉積,，小管間質(zhì)上皮細(xì)胞部分空泡變性及刷狀緣脫落,，管腔內(nèi)蛋白管型及少許結(jié)晶;存在灶狀腎小管基底膜增厚，及輕度間質(zhì)纖維化,。美國(guó)血液病學(xué)會(huì)將漿細(xì)胞病分為5種類型,，其中MM、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變及輕鏈沉積癥與腎臟病變關(guān)系較密切,，少見的漿細(xì)胞病,，如重鏈沉積癥、重鏈和輕鏈沉積癥及M蛋白相關(guān)范可尼綜合征也與腎臟病理改變有一定相關(guān)性,。淀粉樣變是老年男性患者繼發(fā)性腎病綜合征較重要原因之一,，蛋白尿多少與腎臟淀粉樣物質(zhì)沉積范圍并無直接關(guān)系。約1/4的患者于確診時(shí)即出現(xiàn)肌酐輕度升高,，部分患者即使進(jìn)展到腎功能衰竭期,，腎臟大小仍為正常甚至偏大。腎臟病理HE染色可見明顯粉染的無定形物質(zhì)沉積,，偏光顯微鏡下剛果紅染色可見蘋果綠樣著色,，電鏡下可見8～10 nm微管成分,。該患者腎穿刺光鏡,、剛果紅染色以及κ和λ免疫熒光并不支持淀粉樣變，結(jié)合患者低磷血癥,、近端腎小管受累的臨床表現(xiàn)更支持M蛋白相關(guān)輕鏈范可尼綜合征,。輕鏈范可尼綜合征是一種少見的漿細(xì)胞病，可表現(xiàn)為完全性或不完全性范可尼綜合征,，伴腎功能損害和蛋白尿,，部分患者出現(xiàn)骨痛或骨軟化，腎臟病理表現(xiàn)為近曲腎小管上皮受損,，部分患者腎小管內(nèi)可見結(jié)晶,。大部分輕鏈范可尼綜合征與κ相關(guān)，可并發(fā)MGUS或低級(jí)別骨髓瘤,。輕鏈范可尼綜合征發(fā)病率較低,，目前缺乏大宗文獻(xiàn)報(bào)道，根據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科4例范可尼綜合征患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)多數(shù)患者存在骨痛,、低磷血癥,，就診時(shí)即有血肌酐升高及中等量蛋白尿，尿κ或λ陽性,。腎穿刺病理可見細(xì)胞質(zhì)中結(jié)晶形成,，小管間質(zhì)可見炎細(xì)胞浸潤(rùn)，腎小球損害輕或無,?；颊叱跗诖嬖贛GUS，后期腎臟受累可稱為存在腎臟意義的單克隆免疫球蛋白病 (monoclonal gammopathies of renal significanc,，MGRS),。美國(guó)梅奧診所曾報(bào)道241例MGUS患者的隨訪結(jié)果，在25年隨訪期中1/3的患者發(fā)展為其他類型血液系統(tǒng)疾病,，其中淀粉樣變8例,。就本患者目前的臨床表現(xiàn)和腎臟病理，希望聽取血液內(nèi)科對(duì)該患者日后隨訪計(jì)劃及監(jiān)測(cè)指標(biāo)界定的意見,。

目前,，該患者光鏡、免疫熒光及剛果紅染色不支持淀粉樣變,，仍需等待電鏡結(jié)果;但心肌病理及質(zhì)譜分析支持淀粉樣變表現(xiàn),，可見κ輕鏈沉積。同一種M蛋白在不同的臟器表現(xiàn)出不同疾病形式,，目前尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,，除了等待腎臟電鏡病理結(jié)果外，希望血液內(nèi)科和心內(nèi)科對(duì)心肌病理作進(jìn)一步解讀,。此外,，患者查體時(shí)發(fā)現(xiàn)右腳第二腳趾感覺低鈍，肌電圖顯示明確的神經(jīng)源性改變,，請(qǐng)神經(jīng)科就M蛋白相關(guān)疾病的肌電圖篩查指征和結(jié)果的解讀給予指導(dǎo),。

內(nèi)分泌科姜艷醫(yī)師

患者以骨痛起病，表現(xiàn)為乏力,、骨痛及活動(dòng)障礙,，存在血磷減低、血鈣正常,、堿性磷酸酶輕度升高,，X線示腰L2～L3楔形改變，起病初期甲狀旁腺素及血肌酐正常,。磷廓清試驗(yàn)示腎磷閾明顯減低,，提示腎臟排磷增加,。X線表現(xiàn)為椎體骨折、椎體雙凹變形,、骨盆變形,、假骨折及恥骨聯(lián)合顯示不清，根據(jù)臨床表現(xiàn)和影像學(xué),，低血磷性骨軟化癥診斷明確,。其病因應(yīng)從以下兩方面考慮:(1)由成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)介導(dǎo):FGF-23調(diào)磷因子升高,，血磷下降,。包括以兒童佝僂病為主要表現(xiàn)的遺傳性疾病、表皮質(zhì)綜合征,、骨纖維樣增殖癥等,，患者病史不支持。另外,，腫瘤性骨軟化癥 (tumor induced osteomalacia,，TIO)由能夠分泌FGF-23的間葉組織腫瘤所致，起病年齡多在40歲左右,，病程長(zhǎng),，男女比例相當(dāng)，以骨痛及骨軟化為主要表現(xiàn),，多不存在蛋白尿等腎小球損害,，確診依賴奧曲肽顯像檢查及正電子發(fā)射斷層顯像 (positron emission tomography，PET)檢查,，敏感度及特異性均較高,，可達(dá)90%以上。該患者存在腎小球性蛋白尿,，奧曲肽顯像檢查及PET檢查均無陽性發(fā)現(xiàn),，TIO診斷無明確證據(jù)。(2)非FGF-23介導(dǎo):包括甲狀旁腺功能亢進(jìn),、利尿劑使用相關(guān),、范可尼綜合征及特殊藥物使用相關(guān)疾病,。本患者無特殊藥物或利尿劑使用,，尿磷酸鹽陽性，間斷尿糖及尿氨基酸陽性,，考慮存在范可尼綜合征,，且獲得性范可尼綜合征可能性大。獲得性因素包括間質(zhì)性腎炎,、淀粉樣變,、MM及特殊藥物等，本院資料以間質(zhì)性腎炎、干燥綜合征,、腎病綜合征為著,，未明確病因者亦不少見。范可尼綜合征所致低血磷性骨軟化癥以骨病為表現(xiàn)者很少見,，目前國(guó)外報(bào)道不過10例,，本院近30年也僅報(bào)道4例，患者發(fā)病年齡為23～46歲,，以骨痛為主要表現(xiàn),，4例患者中3例血磷降低、堿性磷酸酶升高,。結(jié)合本患者尿M蛋白 (+),，考慮M蛋白相關(guān)范可尼綜合征、MGUS可能性大,。

目前存在的問題: (1)低血磷性骨軟化癥的病因:考慮M蛋白相關(guān)范可尼綜合征所致,，國(guó)外有相關(guān)報(bào)道，目前尚無淀粉樣變所致低血磷性骨軟化癥的相關(guān)報(bào)道,。TIO尚不能除外,，可完善血FGF-23檢測(cè)，復(fù)查奧曲肽顯像檢查及PET檢查,。(2)骨病治療:以補(bǔ)充磷制劑及活性維生素D為主,，經(jīng)補(bǔ)磷治療后該患者血磷升高，甲狀旁腺素升高,，骨密度較前改善,。然而患者血磷升高不排除與早期腎功能不全相關(guān)，且甲狀旁腺素升高,，需適當(dāng)減少中性磷酸制劑的使用,，而增加活性維生素D使用，治療目標(biāo)為血磷達(dá)到正常低限,，甲狀旁腺素升高幅度減低,。

心內(nèi)科田莊醫(yī)師

浸潤(rùn)性心肌病以淀粉樣變?yōu)橹鳎绕漭p鏈型淀粉樣變多見,，主要表現(xiàn)為心臟舒張功能受限,。淀粉樣變心肌受累臨床多表現(xiàn)為心力衰竭，以右心衰竭為著,。超聲心動(dòng)圖多表現(xiàn)為室間隔增厚,、雙房增大，可見斑點(diǎn)狀回聲,，心室肥厚,，尤其是右室壁增厚,，瓣膜增厚;血流動(dòng)力學(xué)示二尖瓣血流表現(xiàn)為二尖瓣舒張?jiān)缙诖嬖贓峰，心房收縮存在A峰,，E/A＞2;超聲多普勒示左室心肌舒張速度減低,。心電圖多表現(xiàn)為T波倒置，導(dǎo)聯(lián)低電壓,，部分患者可表現(xiàn)為下壁或前壁病理性Q波,、快速或緩慢性心律失常，房室或束支傳導(dǎo)阻滯,，部分患者心電圖表現(xiàn)大致正常,。血液標(biāo)志物多無特異性改變，有些患者BNP及cTnI升高,，輕鏈型淀粉樣變患者BNP升高更為明顯,。病理學(xué)檢查結(jié)果是輕鏈型淀粉樣變?cè)\斷的金標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為細(xì)胞間及心內(nèi)膜下存在粉染物質(zhì),，剛果紅染色 (+);若剛果紅染色(－)而臨床表現(xiàn)極為支持淀粉樣變,，可通過電鏡進(jìn)一步明確，電鏡下心肌間質(zhì)內(nèi)可見細(xì)小的淀粉樣物質(zhì)大小沉積,，質(zhì)譜法可明確沉積物質(zhì)性質(zhì),。患者超聲心動(dòng)圖見室間隔明顯增厚,，其內(nèi)呈斑點(diǎn)狀回聲,，左右室肥厚，雙房增大;超聲多普勒示左室心肌舒張速度明顯減低;心電圖示雙束支傳導(dǎo)阻滯;cTnI輕度升高,，BNP升高;心肌活檢病理示細(xì)胞間及心內(nèi)膜下少許均質(zhì)粉染結(jié)構(gòu),，剛果紅染色、高錳酸鉀剛果紅染色均(+);以上證據(jù)均支持心臟淀粉樣變,。淀粉樣心肌病變治療方法有限,，僅利尿劑可用，以緩解右心衰竭癥狀;若出現(xiàn)嚴(yán)重心力衰竭,，必要時(shí)可采用起搏器等針對(duì)性治療,。患者常存在體位性低血壓,，心輸出量減低,，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI),、鈣離子拮抗劑,、β受體阻滯劑均會(huì)增加患者暈厥的可能;地高辛因易與心肌淀粉樣物質(zhì)結(jié)合,，可引起惡性心律失常故禁用,。針對(duì)原發(fā)病的治療極為關(guān)鍵,，早期診斷、早期發(fā)現(xiàn)很重要,。

神經(jīng)科錢敏醫(yī)師

患者以遠(yuǎn)端肢體 (雙足)感覺異常起病,，進(jìn)展緩慢，運(yùn)動(dòng)受累輕,。查體腱反射減低,，雙足音叉振動(dòng)覺減退，肌電圖示雙側(cè)正中神經(jīng)潛伏期延長(zhǎng),，雙下肢運(yùn)動(dòng)軸索改變,，周圍神經(jīng)病變?cè)\斷成立。其臨床表現(xiàn)與肌電圖不匹配原因,，主要考慮傳導(dǎo)速度檢測(cè)均為大纖維,，當(dāng)病變主要累及小纖維時(shí)，肌電圖檢測(cè)不敏感,，周圍神經(jīng)病初始肌電圖無明顯異常,，后期隨病情發(fā)展，肌電圖逐漸出現(xiàn)異常;雙下肢運(yùn)動(dòng)軸索改變主要考慮與腰椎病變神經(jīng)根的受累相關(guān),，可繼續(xù)追問腰椎管部病變相關(guān)病史,。患者M(jìn)蛋白 (+),，排除其他可能導(dǎo)致周圍神經(jīng)病的病因后,，考慮M蛋白相關(guān)周圍神經(jīng)病可能性大?；颊呒‰妶D示雙下肢運(yùn)動(dòng)軸索異常,，臨床運(yùn)動(dòng)受累輕，關(guān)于診療可隨訪觀察,，定期復(fù)查肌電圖,。

血液內(nèi)科陳苗醫(yī)師

患者老年男性，骨痛起病,，起病時(shí)影像學(xué)表現(xiàn)為全身骨質(zhì)疏松,，未見骨髓瘤相關(guān)溶骨性改變，隨病情進(jìn)展,，患者出現(xiàn)低血磷性骨軟化癥和范可尼綜合征相關(guān)表現(xiàn),，以及以κ輕鏈為主的M蛋白 (+)，考慮可用M蛋白相關(guān)范可尼綜合征導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥解釋病情全貌,。M蛋白相關(guān)范可尼綜合征為漿細(xì)胞病的少見類型,，多由κ輕鏈導(dǎo)致。正常情況下,，κ輕鏈于近端腎小管處重吸收,，若κ輕鏈于近端腎小管處形成結(jié)晶沉著,，會(huì)引起近端腎小管功能障礙，引起范可尼綜合征相關(guān)臨床表現(xiàn),，此種情況可獨(dú)立存在,，也可繼發(fā)于其他病癥，尤其是MM,。MM為一種惡性漿細(xì)胞增殖性疾病,，以漿細(xì)胞增殖及腫瘤負(fù)荷為主要表現(xiàn)，該患者M(jìn)蛋白 (+),，然而多次骨髓涂片及活檢均未發(fā)現(xiàn)形態(tài)及數(shù)量異常的漿細(xì)胞,，全身骨痛起病時(shí)影像學(xué)僅見骨質(zhì)疏松，未見溶骨性破壞,，且不伴貧血,、腎功能損害、高鈣血癥,，其臨床表現(xiàn)及檢查均不支持MM,。綜上，考慮M蛋白相關(guān)范可尼綜合征,、MGUS可能性大,。MGUS患者M(jìn)蛋白 (+)，不引起臟器功能損害,，然而該患者免疫球蛋白IgG,、IgM減低，且存在中等量小球源性為主的尿蛋白,，為不典型之處,。患者起病時(shí)無舌體肥大,、明顯周圍神經(jīng)病變,、腎病綜合征等典型淀粉樣變臨床表現(xiàn)，超聲心動(dòng)圖未見心臟明顯異常,，但隨訪過程中病情進(jìn)行性加重,，腎功能出現(xiàn)異常、尿蛋白增多,，超聲心動(dòng)圖見較典型淀粉樣變表現(xiàn),，心肌活檢病理證實(shí)存在心肌淀粉樣變。輕鏈型系統(tǒng)性淀粉樣變?cè)\斷可解釋患者M(jìn)蛋白 (+),、周圍神經(jīng)病變及心臟受累,，其發(fā)病機(jī)制為輕鏈纖維樣沉積形成β-片層結(jié)構(gòu)，而M蛋白相關(guān)范可尼綜合征其κ輕鏈在近端腎小管的沉積為結(jié)晶體樣沉積方式，此兩種發(fā)病機(jī)制截然不同,。故M蛋白是否能夠解釋范可尼綜合征及低血磷性骨軟化癥,，仍有待電鏡結(jié)果回報(bào)。若電鏡結(jié)果示近端腎小管處存在κ輕鏈結(jié)晶體樣沉積,，則證實(shí)M蛋白在不同器官以不同方式沉積而致病,，該情況在既往文獻(xiàn)中未見報(bào)道,。另外,，淀粉樣變是否在腎臟存在其他的沉積方式，亦可通過電鏡觀察證實(shí),?；颊吣壳靶募〉矸蹣幼?cè)\斷明確，治療考慮以硼替佐米(萬珂)或沙利度胺,、環(huán)磷酰胺,、地塞米松為核心的化療方案，希望可以達(dá)到血液學(xué)緩解,，進(jìn)而改善心功能,。

血液內(nèi)科李劍醫(yī)師

系統(tǒng)性淀粉樣變是指淀粉樣物質(zhì)沉積于一個(gè)或多個(gè)重要器官，如心,、肝,、腎臟者，全身治療可改善病情;而淀粉樣變物質(zhì)局限于上氣道,、泌尿系器官,、皮膚者，為局灶性淀粉樣變,，全身性治療效果差,，多采用局部對(duì)癥治療。系統(tǒng)性淀粉樣變的發(fā)病機(jī)制目前并不完全清楚,，然而目前較明確的觀點(diǎn)是淀粉樣變并非僅為致病蛋白沉積的結(jié)果,，其致病需伴侶蛋白的共同作用。在淀粉樣變受累的組織內(nèi),，需至少找到致病蛋白及伴侶蛋白沉積,，方可明確診斷。目前已知的4種伴侶蛋白是血清淀粉樣蛋白 P(serum amyloid P,，SAP),、載體蛋白E、載體蛋白A1,、載體蛋白A4,。對(duì)于剛果紅染色 (－)，而臨床高度疑診淀粉樣變的患者,，是否可通過質(zhì)譜分析確認(rèn)組織內(nèi)有無致病蛋白及伴侶蛋白沉積,，以提供淀粉樣變的證據(jù),，是目前血液內(nèi)科的研究方向之一。通過與心內(nèi)科及病理科合作,，血液內(nèi)科目前已對(duì)13例已確診心肌淀粉樣變的標(biāo)本行質(zhì)譜分析,，以9例正常心肌作為對(duì)照，其中全部標(biāo)本存在致病蛋白,、載體蛋白A4,、SAP，7份標(biāo)本中存在致病蛋白及以上4種伴侶蛋白,，質(zhì)譜分析與臨床表現(xiàn)及目前臨床診斷手段具有很強(qiáng)的一致性,，即淀粉樣變的確診質(zhì)譜分析需至少存在致病蛋白及2種伴侶蛋白,，這與目前國(guó)際上的相關(guān)研究一致,。目前，質(zhì)譜分析仍需更多樣本及組織分型研究得以證實(shí),。該患者心肌活檢質(zhì)譜分析存在κ輕鏈及4種伴侶蛋白陽性,，這與患者目前確診心肌淀粉樣變相一致,。

該患者目前需要解決2個(gè)問題:(1)系統(tǒng)性淀粉樣變是否可診斷?患者存在多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，心臟淀粉樣變明確,，肝臟可疑受累 (肝大,、堿性磷酸酶升高、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高),、腎可疑受累,，考慮系統(tǒng)性淀粉樣變?cè)\斷較為明確。 (2)是否存在范可尼綜合征?完全性范可尼綜合征以低尿酸血癥,、腎小管酸中毒,、低磷血癥、尿糖及尿氨基酸陽性為主要表現(xiàn),，患者存在低磷血癥,，僅尿糖及尿氨基酸偶爾陽性，故僅能診斷不完全性范可尼綜合征,。

關(guān)于疾病診斷思路:(1)兩元論:不除外患者存在TIO,，即存在實(shí)體或血液系統(tǒng)腫瘤引起的低血磷性骨軟化癥，同時(shí)并發(fā)系統(tǒng)性淀粉樣變,，這需要繼續(xù)篩查腫瘤因素;(2)一元論:M蛋白為患者目前所有疾病表現(xiàn)的源頭,，可能存在由FGF-23介導(dǎo)的低血磷性骨軟化癥，繼續(xù)完善相關(guān)檢查,。復(fù)查除外腫瘤因素后,，可針對(duì)M蛋白試治療，并針對(duì)系統(tǒng)性淀粉樣變進(jìn)行化療，達(dá)到血液學(xué)緩解,，觀察療效,。

自由討論

病理科肖大春醫(yī)師:患者病理所見可明確兩點(diǎn)，心臟存在淀粉樣變受累表現(xiàn),，量較少,，以心內(nèi)膜下沉積為主，且心肌存在明顯退行性變,，結(jié)合質(zhì)譜分析,，其心臟淀粉樣變?cè)\斷明確。既往骨髓活檢病理明確無MM表現(xiàn),。

腎內(nèi)科陳麗萌醫(yī)師:患者系統(tǒng)性淀粉樣變是否存在仍存疑點(diǎn),，目前國(guó)內(nèi)外系統(tǒng)性淀粉樣變病例80%～90%為λ輕鏈沉積,，該患者為κ輕鏈;且系統(tǒng)性淀粉樣變腎臟受累多為腎病綜合征,，腎臟可見典型淀粉樣物質(zhì)沉積，故系統(tǒng)性淀粉樣變?cè)\斷缺乏證據(jù),。κ輕鏈沉積的腎臟受累者,，國(guó)內(nèi) κ輕鏈染色陽性率僅為50%，故該患者免疫熒光陰性也不能排除κ輕鏈沉積的可能,，電鏡結(jié)果對(duì)診斷具有重要意義,。治療方面，支持血液內(nèi)科采取化療手段治療,，對(duì)腎功能及尿蛋白逆轉(zhuǎn)有幫助,。

血液內(nèi)科莊俊玲醫(yī)師:目前對(duì)于該患者仍存2點(diǎn)疑問，需在后期隨訪中進(jìn)一步觀察以探尋答案,。第一,，其臨床表現(xiàn)是否可全部由系統(tǒng)性淀粉樣變解釋?患者M(jìn)蛋白血癥病史較久，其骨病主要表現(xiàn)為骨礦化障礙,、低磷骨軟化,，原發(fā)性淀粉樣變中以骨病為臨床表現(xiàn)者很少。該患者腎臟病變同樣難以用系統(tǒng)性淀粉樣變解釋,。第二,，如何看待患者不完全范可尼綜合征?血液內(nèi)科2015年在Leuk Lymphoma(IF=2.605)發(fā)表文章，總結(jié)10例患者的臨床資料,，其中8例范可尼綜合征,，2例低血磷性骨軟化癥，所有患者均存在低血磷性骨軟化癥,，8例范可尼綜合征患者中2例繼發(fā)于骨髓瘤,，另外6例無明確病因。在這些患者的隨訪過程中發(fā)現(xiàn)，非惡性腫瘤繼發(fā)范可尼綜合征對(duì)抗?jié){細(xì)胞病治療反應(yīng)較差,，然而磷酸鹽及其他所缺營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的替代治療可使患者骨痛得到明顯緩解,，生活質(zhì)量明顯改善。提示抗?jié){細(xì)胞病化療手段對(duì)該患者范可尼綜合征治療效果可能欠佳,，替代及補(bǔ)磷治療意義更為顯著,，然而若腎功能出現(xiàn)進(jìn)一步損害，仍可嘗試化療治療,。

普通內(nèi)科曾學(xué)軍醫(yī)師:隨著免疫電泳及質(zhì)譜分析工作的展開,，M蛋白血癥及相關(guān)系統(tǒng)受累的診斷及治療也取得相應(yīng)的進(jìn)展。目前該患者癥狀尚不嚴(yán)重,，病程也相對(duì)偏慢,，在后期隨訪過程中仍可對(duì)其臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查行進(jìn)一步分析討論。

轉(zhuǎn)歸

患者自2015年4月起規(guī)律血液內(nèi)科門診就診,，并加用化療,，具體方案為:沙利度胺100 mg/d口服(約1個(gè)月后因便秘嚴(yán)重減量為75 mg/d)，環(huán)磷酰胺500 mg每周1次口服,，地塞米松20 mg每周1次口服,。治療后患者一般狀況可，骨痛基本同前,。2015年6月11日復(fù)查血生化:堿性磷酸酶355 U/L,，肌酐117 μmol/L，血鈣2.43 mmol/L,，血磷0.77 mmol/L;尿免疫固定電泳示F-κ(－);血游離輕鏈定量示F-κ 0.894 g/L,，F(xiàn)-λ 0.135 g/L，κ/λ 6.6,。

最終診斷:單克隆免疫球蛋白沉積癥,，MGRS，心肌淀粉樣變,，雙束支傳導(dǎo)阻滯,，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松，肝臟血管瘤不除外,，高脂血癥,，高血壓病 (2級(jí)，高危),。

通信作者：陳 罡 電話:010-69155656,，E-mail:[email protected]

【中圖分類號(hào)】R593.2

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1674-9081(2016)02-0141-06

DOI：10.3969/j.issn.1674-9081.2016.02.013

(收稿日期：2015-09-20)