阿卡波糖（Acarbose）,，是一種α-葡萄糖苷酶抑制劑,，能夠通過抑制小腸中 α-葡萄糖苷酶的活性，從而延緩食物中的淀粉質,、葡萄糖和蔗糖的消化和吸收,，有效控制血糖升高，是治療2型糖尿病的一線藥物,。然而,，其臨床效果因人而異。腸道菌群在藥物修飾,、轉化和降解中起著重要作用,，是個體化治療需要考慮的因素。

近期,，中國科學院上海植物生理生態(tài)研究所的姜衛(wèi)紅團隊在《Nature Metabolism》上發(fā)表了一項研究,，他們在腸道微生物中分離出一種主要的阿卡波糖降解腸道菌株，Klebsiella grimontii TD1,。

研究人員從5家醫(yī)院招募了499名患者進行篩選,，其中393名患者被納入主要分析。測量和分析了這些接受阿卡波糖治療的2型糖尿病患者的臨床參數(shù),，結果顯示治療效果存在顯著的個體差異（圖2a）,。隨機選擇11名對藥物反應高或低的患者，收集了他們的糞便樣本中的腸道微生物,。結果發(fā)現(xiàn),，代謝能力差異很可能是由于腸道微生物的代謝能力不同所導致的（圖2b）。

圖2. 從2型糖尿病患者的微生物組中發(fā)現(xiàn)降解阿卡波糖的K.grimontii菌株

因此,，研究人員試圖尋找與阿卡波糖降解相關的關鍵腸道菌株,。最終得到了18株具有高降解阿卡波糖能力的菌株,，它們均屬于K.grimontii。接下來,，通過基因組測序,，分離出一株降解阿卡波糖能力最高的菌株，命名為K. grimontii TD1,。進一步的實驗表明,，K. grimontii TD1 在阿卡波糖代謝方面擁有高效率（圖2d）。

通過對接受阿卡波糖治療的393名患者進行宏基因組測序分析,，發(fā)現(xiàn)K. grimontii TD1在高反應組的平均豐度顯著低于低反應組,，表明該菌株在人體腸道微生物群中的數(shù)量與藥效呈負相關，這可能歸因于其降解阿卡波糖的能力（圖2e）,。此外,，動態(tài)數(shù)據(jù)分析結果表明,，阿卡波糖對該菌株有富集效應（圖2f）,。

在體外研究中，K. grimontii TD1能有效降解阿卡波糖,。研究人員進一步研究了這一菌株對阿卡波糖治療2型糖尿病動物的影響,。將高脂飲食/鏈脲佐菌素（HFD/STZ）誘導2型糖尿病的小鼠分為四組，每天口服阿卡波糖或K. grimontii TD1兩周（圖2f）,。結果表明,，K. grimontii TD1降解了阿卡波糖并降低了其抗糖尿病效果（圖2i）。

動物實驗和患者腸道微生物的宏基因組分析都支持 K. grimontii 是參與降解阿卡波糖的主要物種,。因此,，研究試圖闡明負責這一代謝過程的關鍵酶。發(fā)現(xiàn)腸道微生物編碼一種未報道的阿卡波糖優(yōu)先糖苷酶 - Apg,，它可以將阿卡波糖顯著降解為阿卡維糖-葡萄糖和阿卡維糖,，從而破壞阿卡波糖效率。

圖4. 阿卡波糖和Apg/人α-淀粉酶之間相互作用的分子模型以及apg同源基因的豐度分析

結構模擬分析表明,，Apg作為一種特殊的葡萄糖苷酶,，優(yōu)先降解阿卡波糖而不是其他淀粉質底物（圖4），因為其催化殘基在配體結合口袋中的位置與人α-淀粉酶不同,，使其更適合于與阿卡波糖結合并相互作用,。這種獨特的蛋白質結構不僅有助于了解這種酶獨特的催化機制，而且還為設計可在體內阻斷這種酶的抑制劑提供了潛在靶點,。

總之,，這項工作確定了腸道細菌中未報道的葡萄糖苷酶啟動的阿卡波糖降解途徑。該發(fā)現(xiàn)與關于激酶介導的阿卡波糖失活的報告相結合,，強烈表明阿卡波糖和腸道微生物群之間的相互作用是多種多樣的,，此外,，可能有更多機制導致阿卡波糖耐藥。在一定條件下,，腸道菌群可能利用一種主要機制,，或幾種共存方式來支持其生存，這需要更多的臨床病例分析和深入研究來闡明其潛在機制,，從而指導精準醫(yī)療,。