5月8日,，《自然-代謝》（Nature Metabolism）在線發(fā)表了中國科學院分子植物科學卓越創(chuàng)新中心姜衛(wèi)紅研究組等撰寫的研究論文（Inactivation of the antidiabetic drug acarbose by human intestinal microbial-mediated degradation）。該研究發(fā)現(xiàn)了腸道微生物介導的藥物分解代謝途徑及關(guān)鍵酶,，揭示了糖尿病一線藥物阿卡波糖降解及耐藥的新機制,。

腸道微生物與人類協(xié)同代謝，在食物和藥物的轉(zhuǎn)化,、修飾,、降解及利用的過程中扮演著重要角色，是精準醫(yī)療中需要考慮的關(guān)鍵因素,。阿卡波糖是治療II型糖尿?。═2DM）的一線藥物。它具有偽四糖結(jié)構(gòu),，可作為α-葡萄糖苷酶的抑制劑而降低患者的血糖水平,。然而，該藥物臨床效果個體差異較大,，部分患者在長期使用后出現(xiàn)嚴重耐藥,。它的潛在機理特別是腸道微生物的作用，有待闡明,。

姜衛(wèi)紅研究組與鄭州大學第一附屬醫(yī)院等合作,，通過對臨床樣本的分析并利用微生物富集培養(yǎng)方法，確定了阿卡波糖耐藥與腸道菌群之間的關(guān)聯(lián),，并分離得到代謝阿卡波糖的主要腸道菌株Klebsiella grimontii TD1,。進一步的宏基因組分析發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖響應較弱的患者腸道中該菌的豐度較高,，且隨著用藥時間的延長其豐度有誘導上升的趨勢,。動物實驗表明，K. grimontii TD1能夠大幅削弱阿卡波糖在T2DM模型小鼠體內(nèi)的降糖效果,。進一步,，該研究組通過誘導富集表達譜和蛋白質(zhì)譜分析等方法，在該菌中發(fā)現(xiàn)并鑒定了一種未報道的可代謝阿卡波糖的糖苷酶,，命名為Apg（acarbose-preferred glucosidase）,。該酶可將阿卡波糖降解為含有三環(huán)和二環(huán)結(jié)構(gòu)的小分子產(chǎn)物，而使其喪失藥物功能,。

此外,，研究組通過結(jié)構(gòu)模擬闡釋了Apg的關(guān)鍵功能基團和催化阿卡波糖降解的潛在分子機制。種系發(fā)育分析顯示,，Apg及其同源基因廣泛存在于腸道微生物尤其是克雷伯氏菌屬,。這表明腸道細菌代謝引起的阿卡波糖耐藥風險在人群中普遍存在。這種“誘導降解失活”機制可能是導致非抗生素耐藥的主要原因之一,。對于阿卡波糖低響應的患者,，可考慮通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)或靶向干預代謝酶的策略來減少耐藥現(xiàn)象的發(fā)生,。

實驗結(jié)果圖