（報告出品方/作者：西南證券,，杜向陽，湯泰萌）

1,、亞盛醫(yī)藥：細胞凋亡賽道大有可為

1.1,、持續(xù)推進創(chuàng)新藥研發(fā),，九款藥物蓄勢待發(fā)

創(chuàng)新藥布局持續(xù)推進，九款臨床小分子藥物蓄勢待發(fā),。亞盛醫(yī)藥是一家立足中國,、面向 全球的生物醫(yī)藥公司，致力于在腫瘤,、乙肝和衰老相關的疾病等治療領域開發(fā)創(chuàng)新藥物,。2019 年 10 月 28 日，亞盛醫(yī)藥在香港聯(lián)交所主板掛牌上市,。公司擁有一款已上市的產品（奧雷巴 替尼）和 9 款處于臨床開發(fā)階段的 1 類小分子新藥,，包括 APG-2575、APG-115,、APG-2449 等,，為全球唯一在細胞凋亡路徑關鍵蛋白領域均有臨床開發(fā)品種的創(chuàng)新公司。

1.2,、研發(fā)投入小幅降低,，聚焦核心管線

公司研發(fā)投入小幅降低，聚焦核心管線,。公司 2021年研發(fā)投入 7.7億元,，同比增長 35.8%； 2022 研發(fā)投入 7.4 億元,，同比減少 3.1%,。總的來看,，自 2019 年起,，公司研發(fā)費用穩(wěn)中有 升，但 2022 年小幅降低,，研發(fā)策略趨向于聚焦核心管線,，減少非核心管線投入。雇員方面,， 截至 2022 年 12 月 31 日,，公司擁有 392 名研發(fā)人員，113 名銷售人員和 75 名管理人員,， 總人數(shù)達 580 名,。

1.3、管理團隊經驗豐富,，專注細胞凋亡領域研發(fā)近30年

管理團隊經驗豐富,，專注細胞凋亡領域近 30 年。公司董事長楊大俊專注腫瘤學、細胞 凋亡機制和新藥研發(fā)近 30 年,，先后承擔國家“863”專項,、重大新藥創(chuàng)制專項等重大科研攻 關項目近 10 項。首席醫(yī)學官翟一帆博士在癌癥研究和新藥研發(fā)方面擁有超過 25 年的經驗,， 在 GSK,、拜耳、Exelixis,、Celladon Corporation 等國際知名藥企擔任藥理部總監(jiān),、首席科 學官等職位。王少萌博士是亞盛醫(yī)藥的共同創(chuàng)始人,，自 2010 年起擔任公司科學顧問委員會 主席,。王博士于 2001 年 7 月獲任密歇根大學的終身教授，并擔任密歇根大學安娜堡分校 Warner-Lambert/Parke Davis 醫(yī)學院教授,。

1.4,、攜手信達開發(fā)奧雷巴替尼，九款產品均有海外授權潛力

攜手信達開發(fā)奧雷巴替尼,，九款產品均有海外授權潛力,。2021 年 7 月，公司就奧雷巴 替尼與信達生物展開合作,，雙方在中國共同開發(fā)和商業(yè)化推廣奧雷巴替尼,，產品上市后利潤 50%：50%分成。信達生物向亞盛支付 3000 萬美元首付款,，以及潛在 1.15 億美元的里程碑 費用,。此外，截至 2022 年報,，已獲得兩項 FDA 授予的快速通道資格認定與兩項兒童罕見病 資格認定，以及 FDA 與歐盟委員會（EC）授予的 17 項孤兒藥資格認定,，繼續(xù)創(chuàng)下中國生 物制藥公司獲得 FDA 孤兒藥資格認定的最高記錄。我們認為,，公司九款產品均為自主研發(fā),， 且大多在全球開展臨床試驗，并獲得 FDA 的多項孤兒藥認定,，均具有良好的出海潛力,，隨 著后續(xù)數(shù)據(jù)的逐步披露，有望以優(yōu)異的價格授權,。

2,、奧雷巴替尼：三代BCR ABL TKI的潛在BIC藥物

2.1、CML：T315I突變占比25%,，國內僅一款3代藥物獲批上市

CML存量患者龐大,，關鍵在于克服一代、二代 TKI產生的耐藥性,。慢性髓系白血?。–ML） 是一種與白細胞有關的罕見癌癥，表現(xiàn)為骨髓中骨髓細胞劇增或不受控增長及侵入血液并有 可能侵入其他器官,。CML 可劃分為三個階段：慢性期,、加速期或急變期，患有 CML 的大多 數(shù)患者均于慢性期確診,。白血病在我國的發(fā)病率約 3-4/10 萬,，其中 CML 的發(fā)病率約占成人 白血病患者的 15%。盡管新發(fā)人數(shù)較少,，但 CML 存量患者龐大,，用藥周期長,。一項研究顯 示,，使用伊馬替尼一線治療 CML,，患者 10 年生存率可達 82%，因此,，CML 的關鍵不在于 患者人數(shù)，而是如何克服一代和二代 TKI 產生的耐藥性,。

T315I 突變在耐藥 CML中占比約 25%,，我國僅奧雷巴替尼一款三代 TKI 獲批上市,。隨 著 TKI 的上市，CML 的治療方式得以革新,。雖然 TKI 徹底改變了 CML 的治療方法,，但 TKIs 產生的耐藥性一直是 CML治療的挑戰(zhàn)。BCR-ABL激酶區(qū)突變是獲得耐藥性的重要機制之一,， 盡管第二代 ABL 抑制劑能夠克服大部分的突變耐藥，但對 T315I 突變無效,，而 T315I 突變 在耐藥 CML 中的發(fā)生率達 25%,。臨床缺乏可靠、有效的第三代 BCR-ABL 抑制劑，目前,， 普納替尼和 Asciminib 是中國境外獲得批準可抑制 T315I 突變的 BCR-ABL TKI,，然而，普納 替尼存在嚴重血栓的黑框警告,，亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼是國內唯一一款獲批上市的三代 BCR ABL TKI 藥物,。

三代 T315I CML 國內獨家上市，奧雷巴替尼先發(fā)優(yōu)勢明顯,。從競爭格局的角度,，國內 僅三款 T315I BCR ABL TKI 在研，除了上市的奧雷巴替尼外,，普納替尼處于臨床Ⅲ期,，塔吉 瑞生物的 TGRX-678 處于臨床Ⅰ期，奧雷巴替尼先發(fā)優(yōu)勢十分明顯,。

2.2,、奧雷巴替尼：三代BCRABL的BIC藥物，醫(yī)保降價溫和

奧雷巴替尼是國內唯一治療伴有 T315I 突變的藥物,，有望于 2023 年獲得完全批準,。奧 雷巴替尼（商品名：耐立克）是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng) 1 類新藥，為中國首個且唯一獲批上市的第三 代 BCR-ABL 抑制劑,，也是伴有 T315I 突變的 CML 唯一治療藥物,，獲國家“重大新藥創(chuàng)制” 專項支持。2021 年 11 月,，奧雷巴替尼獲批上市,，適應癥為 T315I 突變的慢性髓細胞白血病 （CML）慢性期（CP）或加速期（AP）的成年患者。2022 年 7 月,，奧雷巴替尼用于治療一 代和二代酪氨酸激酶抑制劑耐藥和不耐受的 CML-CP 適應癥獲 CDE 受理,，這一適應癥將支 持耐立克獲得完全批準。奧雷巴替尼的商業(yè)化推廣由亞盛醫(yī)藥和信達生物共同負責,，以溫和 降幅成功納入 2022 年醫(yī)保談判目錄,。

2021 年 11 月，NMPA 通過優(yōu)先審評審批程序附條件批準耐立克?上市申請,，用于治療 任何 TKI 耐藥,，并采用經充分驗證的檢測方法診斷為伴有 T315I 突變的 CML-CP 或 CML-AP 的成人患者。耐立克的獲批主要基于兩項關鍵性注冊 II 期 臨床研究數(shù)據(jù),，分別為 HQP1351CC201 研究、HQP1351CC202 研究,。臨床數(shù)據(jù)顯示耐立克?在伴有 T315I 突變的 TKI 耐藥的 CML-CP 及 CML-AP 患者中均具有良好的療效及耐受性,，且隨著治療時間的延 長，緩解率和緩解深度會進一步增加。 （1）慢性期（CP）患者 HQP1351CC201 研究：HQP1351CC201 是一項開放,、多中 心,、單臂設計的 II 期臨床試驗，旨在對奧雷巴替尼片治療任何靶向 BCR-ABL1 的 TKI 治療 后出現(xiàn) T315I 突變的 CML-CP 患者的安全性和有效性進行評價,。該項試驗的主要療效終點 為主要細胞遺傳學緩解（MCyR）,。

截至 2020 年 8 月 25 日，31 例血液學反應可評估受試者中,，31 例（100%）獲得完全血 液學反應（CHR）,；41 例細胞遺傳學可評估受試者中，31 例（75.6 %）獲得主要細胞遺傳學 反應（MCyR）,，包括 28例（68.3%）完全細胞遺傳學反應（CCyR）和 3例（7.3%）部分細 胞遺傳學反應（PCyR）,；41 例分子學反應可評估的受試者中，23 例（56.1%）獲得主要分子 學反應（MMR）,。12 個月無進展生存（PFS）率為 85.7%,，總體生存（OS）率為 100%。

（2）加速期（AP）患者 HQP1351CC202 研究：HQP1351CC202 是在一項開放,、多 中心,、單臂設計的 II 期臨床試驗，旨在對奧雷巴替尼片治療任何靶向 BCR-ABL1 的 TKI 治 療后出現(xiàn)針對 TKI 耐藥伴有 T315I 突變的 CML-AP 患者的安全性和有效性進行評價,。該項試 驗的主要療效終點為主要血液學反應率（MaHR）,。 截至 2020 年 7 月 27 日，奧雷巴替尼在 CML-AP 患者中的中位隨訪時間 3 個月,。17 例 可評估的受試者中,，12 例（70.6%）獲得主要血液學反應（MaHR），包括 11 例（64.7%） 完全血液學反應（CHR）和 1 例（5.9%）無白血病證據(jù)（NEL）,。17 例可評估受試者中,，8 例（47.1%）獲得主要細胞遺傳學反應（MCyR），包括 8 例（47.1%）完全細胞遺傳學反應 （CCyR）,。17 例可評估的受試者中,，7 例（41.2%）獲得主要分子學反應（MMR）。12 個 月的 PFS 率為 73.3%,。12 個月 OS 為 88.2%,。

（3）奧雷巴替尼對三代 TKI 普納替尼或 asciminib 耐藥的患者也顯示出強勁的療效。 在 2022ASH 上,，亞盛醫(yī)藥公布了耐立克在難治性 CML 和 Ph+ALL 海外患者中的療效和安 全性數(shù)據(jù),。研究入組51例患者，包括 38例 CML-CP 患者,，13例CML-AP,、CML-BP 和 Ph+ALL 患者,，其中54.9%的患者曾接受過第三代 TKI 普納替尼的治療。療效方面,，在 23 例可評估的 CML-CP患者中,，77.8%獲得 CcyR，43.5%獲得 MMR,。奧雷巴替尼對 T315I 突變的患者 （87.5%,，CCyR；55.6%, MMR）和不伴有 T315I 突變的患者（70.0%,，CCyR,；35.7%， MMR）都有效,，其有效性并未因先前使用過 ponatinib 或 asciminib 而受到影響,。

奧雷巴替尼療效與安全性優(yōu)勢明顯，有望成為 3代 TKI BIC 藥物,。與其他兩款三代 BCR ABL TKI 藥物相比,，奧雷巴替尼優(yōu)勢明顯，第一,，奧雷巴替尼每兩天給藥一次,，患者依從性 高，而普納替尼用法用量為每日一次,，Asciminib 每日須用藥兩次,；第二，療效方面,，奧雷 巴替尼治療 CML-CP 和 CML-AP 療效顯著,，通過 CrossTrial 對比可發(fā)現(xiàn)，McyR 和 MAHR 較普納替尼和 Asciminib 更高,；第三,，安全性方面，奧雷巴替尼的 AE 主要是血液學毒性,， 易于處理,，而普納替尼存在血管閉塞、心力衰竭和肝毒性等事件,，曾一度撤市,，后添加黑框 警告重新上市銷售。

2.3,、奧雷巴替尼空間測算

奧雷巴替尼（商品名：耐立克）是亞盛醫(yī)藥原創(chuàng) 1 類新藥,，為中國首個且唯一獲批上市 的第三代 BCR-ABL 抑制劑，也是伴有 T315I 突變的 CML 唯一治療藥物,。

奧雷巴替尼關鍵假設： 假設 1：適應癥及獲批年份：奧雷巴替尼首個適應癥 T315I 突變的 CML-CP 和 CML-AP 已于 2021 年上市并納入 2022 年醫(yī)保目錄,，有望于 2023 年快速放量,。假設 Ph+ALL 于 2024 遞交上市申請，有望于 2025 年獲批上市,。 假設 2：患者人數(shù)：白血病在我國的發(fā)病率為 3-4/10 萬人，CML 發(fā)病率占成人白血病 的 15%,?？紤]到接受伊馬替尼治療的 CML 患者 10 年生存率可達 82%，存量患者龐大,。我 們預計到 2030 年我國 CML 患者人數(shù)達 8.3 萬人,。 假設 3：價格及年治療費用：奧雷巴替尼成功納入 2022 國家醫(yī)保目錄，價格降至 17.5 萬/年,。假設 2024 年醫(yī)保續(xù)約談判降幅溫和,，降價 20%，降價后價格為 14 萬/年,。

3,、APG-2575：先發(fā)優(yōu)勢明顯，有望成為首個上市的國產Bcl-2抑制劑

3.1,、Bcl-2：維奈克拉是全球唯一一款Bcl-2抑制劑,，2022年銷售額達20.1億美元

Bcl-2 可與細胞凋亡蛋白結合阻斷細胞凋亡，實現(xiàn)細胞凋亡逃逸,。Bcl-2 蛋白家族于內源 性細胞凋亡通路上發(fā)揮重要把關作用,。Bcl-2 蛋白家族的成員可分為三個功能組別：抗凋亡 蛋白（如 Bcl-2 及 Bcl-xL）、促凋亡效應因子及促凋亡活化因子,。在腫瘤細胞中,，科學家發(fā)現(xiàn) Bcl-2 常處于過表達狀態(tài)，最終防止腫瘤細胞正常凋亡,。就實體瘤而言,，在前列腺癌、乳腺 癌,、小細胞肺癌和非小細胞肺癌等腫瘤均觀察到 Bcl-2 超表達,，顯示出 Bcl-2 可能與此類腫 瘤有關。除了實體瘤外,，Bcl-2 超表達可能與血液腫瘤也有關系,，如白血病與淋巴瘤。

維奈克拉 2022 年全球銷售額達20.1億美元,，同比增長 10.4%,。鑒于腫瘤細胞中 BCL-2 的過表達與腫瘤細胞抗凋亡相關，阻斷BCL-2蛋白可恢復細胞的凋亡信號系統(tǒng),，以實現(xiàn)癌細 胞的自我摧毀,。維奈克拉（Venetoclax）是全球唯一一款獲批上市的 Bcl-2 抑制劑,，由艾伯 維研發(fā)，于 2016 年獲 FDA 批準上市,。維奈克拉上市后,，銷售額一路高歌猛進，2021 年,， 維奈克拉全球銷售額達 18.2 億美元,，同比增長 36.1%；2022 年銷售額達 20.1 億美元,，同 比增長 10.4%,。艾伯維預計，維奈克拉峰值銷售有望在 2026 年將達到 60 億美元,。

維奈克拉 2022 年國內樣本醫(yī)院銷售額達3087萬元,，成功納入2022年國家醫(yī)保目錄。 維奈克拉目前獲批五個適應癥,，包括三個一線適應癥與兩個二線適應癥,，其中與阿扎胞苷或 低劑量阿糖胞苷(LDAC)聯(lián)合治療因合并癥不適合接受強誘導化療，或者年齡 75歲及以上的 新診斷的成人 AML 患者于 2020 年 12 月在國內獲批上市,。維奈克拉于 2022 年納入國家醫(yī) 保目錄,，2021 年樣本醫(yī)院銷售額達 1268 萬元，2022 年樣本醫(yī)院銷售額達 3087 萬元,。

亞盛醫(yī)藥的 APG-2575 是首款進入Ⅱ期關鍵注冊臨床的國產 Bcl-2 抑制劑,，臨床進展居 前。國內共有 8 款處于臨床階段的 Bcl-2 抑制劑,。其中維奈克拉是唯一一款獲批上市的 Bcl-2 抑制劑,。兩款 Bcl-2 抑制劑處于臨床Ⅱ期，分別是亞盛醫(yī)藥的 APG-2575 和百濟神州的 BGB-11417,，其中亞盛醫(yī)藥的 APG-2575 是首款進入Ⅱ期關鍵注冊臨床的國產 Bcl-2 抑制劑,， 臨床進展居前。

3.2,、APG-2575：安全性優(yōu)勢明顯,，有望成為首個上市的國產Bcl-2抑制劑

APG-2575 治療復發(fā)難治 CLL/SLL 適應癥處于關鍵注冊Ⅱ期臨床，有望于 2023 年上 半年完成入組,。APG-2575 是亞盛醫(yī)藥在研的口服 Bcl-2 選擇性小分子抑制劑,，通過選擇性 抑制 Bcl-2 蛋白恢復腫瘤細胞程序性死亡機制（細胞凋亡），從而誘導腫瘤細胞凋亡,，達到治 療腫瘤的目的,。APG-2575 采用每日劑量遞增，對專業(yè)醫(yī)護人員及病人更加友好,，能夠減少 腫瘤溶解綜合征（TLS）風險,。與 Venetoclax 相較,，其半衰期更短，藥物暴露量更少,，潛在 降低腫瘤溶解綜合征風險,，安全性更強。 APG-2575 是首個在中國進入臨床階段的,、本土研發(fā)的 Bcl-2 選擇性抑制劑,，APG-2575 正在中國、美國,、澳大利亞及歐洲進行 19 項Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，其中治療復發(fā)/難治性慢性 淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的中國關鍵Ⅱ期研究已于 2022 年 3 月完成首例患者入組,。

（1）單藥治療復發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤,。 APG-2575 治療復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的中國關鍵Ⅱ期研 究已于 2022 年 3 月完成首例患者入組，預計于 2023 年上半年完成關鍵注冊Ⅱ期研究的入 組,。 亞盛醫(yī)藥在 2022 年 6 月 ASCO 年會上公布了 APG-2575 治療 r/r CLL/SLL 的中國Ⅰb/ Ⅱ期臨床試驗最新數(shù)據(jù),。截至 2022 年 1 月 25 日，共入組患者 45 例,，所有患者均在前期接 受過重度治療（免疫化療,、BTK 抑制劑等治療），且絕大多數(shù)患者都具有至少一種高危預后 因素（17p 缺失/TP53 突變和/或其它）,。

療效方面,，在 43 例可評估 R/R CLL/SLL 患者中的 ORR 達到 67.4%，其中 1 例完全緩 解（CR）,，28 例部分緩解（PR）,。單藥 APG-2575 在 R/R CLL/SLL 受試者中的 2 期推薦劑 量（RP2D）的劑量選定為 600 mg。 安全性方面,，APG-2575 單藥治療在所有三個劑量組中均表現(xiàn)出良好安全性,。從 400mg 到 800mg 劑量范圍，都沒有患者因為藥物不耐受而降低劑量或退出治療,；僅有一例患者因 為病情特殊發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS）,，暫停藥物后 TLS 控制良好恢復繼續(xù)治療，其余所 有患者（包括 TLS 高?；颊撸┘词乖诿咳談┝靠焖龠f增下也沒有發(fā)生 TLS,。

（2）聯(lián)合 BTK 抑制劑治療復發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤。 在 2022ASH 上,，亞盛醫(yī)藥披露了 APG-2575 聯(lián)合 Acalabrutinib（BTK 抑制劑）二線治 療 CLL/SLL 的Ⅱ期數(shù)據(jù),。 療效方面，在 acalabrutinib 聯(lián)合組中,，患者的 ORR 達 98.6%（72/73）,，其中在復發(fā)/ 難治人群中的 ORR 達 98%（56/57）,，初治人群 100%（16/16），既往 BTKi 難治或者不耐 受患者的 ORR 達 88% (7/8),。 安全性方面,，acalabrutinib 聯(lián)合組中 3 級及以上 AE 主要包括粒細胞減少（23%）、新冠 病毒感染（11.5%）,、貧血（10%）,、血小板減少（6.4%）。

（3）聯(lián)合 CD20 單抗治療復發(fā)/難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤,。在 2022 年 ASH 上,，亞盛醫(yī)藥披露了 APG-2575 聯(lián)合利妥昔單抗二線治療 CLL/SLL 的 Ⅱ期數(shù)據(jù)。 療效方面,，在利妥昔單抗聯(lián)合組中,，患者的 ORR 達 79%（27/34）。 安全性方面,，利妥昔單抗聯(lián)合組 3級及以上AE 主要包括粒細胞減少（21%）,、貧血（8%）、 血小板減少（5%）,。

3.3,、APG-2575空間測算

APG-2575 是亞盛醫(yī)藥在研的口服 Bcl-2 選擇性小分子抑制劑，正在中國,、美國,、澳大 利亞及歐洲進行 19 項Ⅰb/Ⅱ期臨床研究，其中治療復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病/小淋巴 細胞淋巴瘤的中國關鍵Ⅱ期研究已于 2022 年 3 月完成首例患者入組,。

APG-2575 關鍵假設： 假設 1：適應癥及獲批年份：APG-2575 單藥二線治療 r/r cll/sll 的注冊性臨床入組有望 于 2023 年上半年完成,，2024 年遞交上市申請，有望于 2025 年獲批上市,。 假設 2：患者人數(shù)：我國 NHL 發(fā)病率為 6.87/10 萬,。假設 CLL/SLL 的發(fā)病率較低，占 NHL 的 7%,，2025 年 cLL/sLL 新發(fā)患者為 6876 人,。考慮到 cLL/sLL 生存期長,，存量患者基 數(shù)大,，假設存量患者人數(shù)為新發(fā)患者人數(shù)的 8 倍，則存量患者人數(shù)達 5.5 萬人,，合計 6.2 萬 人,。 假設 3：價格及年治療費用：定價參考國內已上市 Bcl-2 抑制劑維奈克拉價格，假設 APG-2575 納入醫(yī)保前價格為 25 萬/年，納入醫(yī)保后降價 40%,，價格調整為 15 萬元/年,。

4、APG-115：PD-1經治實體瘤患者潛在BIC藥物

4.1,、MDM2-p53：國內企業(yè)僅亞盛醫(yī)藥獨家布局

約 50%的癌癥中均存在 p53 信號通路的異常,，市場潛力巨大。轉錄因子 P53 是一種抑 癌基因,，是目前腫瘤領域非常熱門的靶點,，科學家發(fā)現(xiàn)攜帶某些遺傳性 p53 功能缺失突變的 個體，30 歲時患上癌癥的幾率達 50%,，70 歲時患上癌癥的幾率則高達 90%,。在 P53 諸多 負反饋調節(jié)機制中，最核心的機制是由 MDM2 及其同源異聚復合蛋白 MDMX實現(xiàn),；MDM2 可以抑制 P53 的轉錄活性和穩(wěn)定性,，同時 MDM2 是 P53 的靶基因，表達水平受到 P53 的調 控,。因此，抑制 MDM2 與 p53 結合包括 MDM2 過表達及野生型腫瘤細胞有望引發(fā)細胞凋亡,。

國內共四款在研 MDM2 抑制劑,，僅亞盛醫(yī)藥一家國內企業(yè)布局這一靶點。目前,，全球 尚無 MDM2-p53 藥物獲批上市,，國內在研的 MDM2 抑制劑共四款，其中三款由 MNC 主導 研發(fā),，國內僅亞盛醫(yī)藥一家在研 MDM2 抑制劑,，國內和全球臨床進展均處于Ⅱ期。我們認 為,，一旦 MDM2 抑制劑全球研發(fā)破局,，將極大增強 MDM2 研發(fā)的信心。

4.2,、APG-115：潛在BIC和FIC藥物,，聯(lián)合帕博利珠單抗治療實體瘤值得期待

APG-115 多項臨床試驗處于Ⅰ/Ⅱ期臨床。APG-115 是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的一種口服生 物可利用的,、高選擇性的小分子 MDM2 抑制劑,，APG-115 對 MDM2 具有高度結合親和力， 通過阻斷 MDM2-p53 相互作用從而恢復 p53 腫瘤抑制活性,。APG-115 正在美國和其他國家 啟動與帕博利珠單抗治療轉移性黑色素瘤及其他晚期實體瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究,；單藥或聯(lián)合阿 扎胞苷治療 AML/MDS/CMML 的Ⅰb/Ⅱ期研究；由 PI 主導的單藥或聯(lián)合化療治療唾液腺癌 的Ⅰ/Ⅱ期研究。正在中國開展聯(lián)合特瑞普利單抗治療晚期脂肪肉瘤或其他晚期實體瘤的Ⅰb/ Ⅱ期研究,；單藥或聯(lián)合阿扎胞苷或阿糖胞苷治療 AML 或 MDS 的Ⅰb 期研究,。

APG-115 聯(lián)合 K 藥治療對免疫藥物耐藥的多種實體瘤卓有潛力。在 2022ASCO 上,，亞 盛醫(yī)藥披露了 APG-115 聯(lián)合帕博利珠單抗治療成人及兒童實體瘤患者的Ⅱ期臨床數(shù)據(jù),，研 究共納入 115 例患者，APG-115 的Ⅱ期推薦劑量為 150mg 隔日口服一次,，研究共有 6 個隊 列,，分別是 PD-1/PD-L1 抑制劑耐藥的黑色素瘤（n=60）、非小細胞肺癌（NSCLC,，n=19） 與 STK-11 突變肺腺癌（n=7）,、ATM 突變實體瘤（n=20）、脂肪肉瘤（n=17）,、尿路上皮癌 （n=13）及常規(guī)治療失敗的惡性周邊神經腱鞘瘤(MPNST,n=14）,。

療效結果顯示，PD-1/PD-L1 抑制劑耐藥的黑色素瘤隊列中 46 個病人療效可評估,，ORR 為 10.9％（2CRs+3 例部分緩解[PRs]/46EEs）,，其中皮膚黑色素瘤和葡萄膜（眼）黑色素瘤 亞組的 ORR 分別為 20%和 6.7%，DCR 分別為 55%和 73.3%,。MPNST隊列的 DCR 為 50% （6SDs/12EEs）,。在 PD-1/PD-L1 抑制劑耐藥的 NSCLC、尿路上皮癌和脂肪肉瘤隊列中,， 分別有 1 例確認 PR,。 安全性方面，在被觀察到的任何級別治療相關不良事件（TRAEs）中,，發(fā)生率大于 10% 的 TRAEs 有惡心,、血小板減少、嘔吐,、疲乏,、食欲下降、腹瀉,、中性粒細胞減少和貧血,。

4.3、APG-115空間測算

APG-115 是亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的一種口服生物可利用的,、高選擇性的小分子 MDM2 抑 制劑,，目前對于 PD-L1 經治黑色素瘤展現(xiàn)出良好的治療效果。APG-115 關鍵假設： 假設 1：適應癥及獲批年份：假設僅考慮美國 PD-L1 經治黑色素瘤適應癥,，假設 APG-115 聯(lián)合帕博利珠單抗治療 PD-L1經治黑色素瘤于 2024年遞交上市申請,，有望于 2025年上市。 假設 2：患者人數(shù)：美國黑色素瘤患者發(fā)病率較高，假設發(fā)病率為 30/10 萬,，美國 2021 年人口達 3.3 億人,，則 2021 年黑色素瘤新發(fā)人數(shù)達 10 萬人。 假設 3：價格及年治療費用：參考美國小分子藥物價格,，假設年治療費用約 10 萬美元,。

5、APG-2449：首個進入臨床階段的本土原研三代ALK抑制劑

5.1,、三代ALK抑制劑：首款三代ALK TKI勞拉替尼于2022年4月上市

ALK 融合基因突變在 NSCLC 的發(fā)病率為 3%-7%,，為僅次于 EGFR 的突變類型。間變 性淋巴瘤受體酪氨酸激酶(anaplastic lymphoma receptor tyrosine kinase,，ALK)基因位于 2 號染色體的短臂上(223),，編碼一種跨膜受體酪氨酸激酶。ALK 基因在包括非小細胞肺癌,、 間變大細胞淋巴瘤和神經母細胞瘤在內的一系列惡性腫瘤中被發(fā)現(xiàn),，存在重排、點突變或擴 增,。ALK 融合基因突變在 NSCLC 的發(fā)生率為 3%~7%,，為 NSCLC 中僅次于 EGFR 的突變 類型。

勞拉替尼是國內首款獲批上市的三代 ALK 抑制劑,，可克服二代 ALK 抑制劑產生的 G1202R 突變,。經過十余年的發(fā)展，已歷經三代藥物,。其中,，一代藥物為克唑替尼,；二代藥 物包括阿來替尼,、色瑞替尼、恩沙替尼和布格替尼,；三代藥物為洛拉替尼,。盡管二代 ALK 藥物對克唑替尼耐藥后出現(xiàn)的 G1269A 突變有良好的效果，但二代 ALK 靶向藥同樣會耐藥,，G1202R 是二代 ALK-TKI 常見的耐藥類型,，比例約 50%-60%。洛拉替尼是我國目前唯一一 款獲批上市的口服三代 ALK 抑制劑,，不僅能克服一代,、二代 ALK 抑制劑產生的 G1202R 突 變，同時能夠穿透血腦屏障,，有效控制腦部病灶,。

APG-2449 是首款進入Ⅰ期臨床的國產三代 ALK抑制劑。目前，我國僅有一款三代 ALK 抑制劑獲批上市,，四款三代 ALK 抑制劑處于臨床階段,，其中亞盛醫(yī)藥的 APG-2449 是首款 進入Ⅰ期臨床的三代 ALK 抑制劑，已于 2022ASCO 披露了Ⅰ期的療效數(shù)據(jù),，在二代 ALK TKI 耐藥腦轉移患者中療效顯著,。

5.2、APG-2449：在二代ALK TKI耐藥腦轉移患者中療效顯著

APG-2449 是公司旗下一款具有口服活性,、小分子 FAK/ALK/ROS1 三聯(lián)激酶抑制劑,， 為首個進入臨床階段的本土原研的第三代 ALK 抑制劑。目前單藥治療 ALK TKI 耐藥 NSCLC 和聯(lián)合哌柏西利（CDK4/6）治療間皮瘤適應癥處于臨床Ⅰ期,。APG-2449 在二代 ALK TKI 耐藥患者中展現(xiàn)出良好的療效,，尤其是在腦轉移患者中實 現(xiàn) 50%的客觀緩解率。在 2022ASCO 上,，亞盛醫(yī)藥披露了 APG-2449 對二代 TKI 耐藥的 ALK/ROS+非小細胞肺癌（NSCLC）和惡性間皮瘤患者的首次人體Ⅰ期試驗數(shù)據(jù),。截至 2021 年 12 月 30 日，共有 84 例中國 NSCLC 或間皮瘤患者入組接受了 150-1500mg APG-2449 的治療,。APG-2449 每日口服一次,。按照'3+3'劑量遞增設計，28 天為一個周期,。

在 RP2D 劑量擴展隊列中,，14 例二代 TKI 治療耐藥的 ALK 陽性 NSCLC 患者中觀察到 4 例 PR（28.5%）。其中 8 例合并腦轉移的患者中,，觀察到 1 例腦部病灶 CR 和 3 例 PR,。 在 10 例初治 ALK/ROS1 陽性患者中，ORR 為 80%（ALK+,，6/8,；ROS1+，2/2）,，DCR 為 100%,。 總的來看，APG-2449 具有良好的安全性和 PK 特征,。在二代 TKI 耐藥患者和初治患者 中均觀察到初步療效,。生物標志物數(shù)據(jù)表明 APG-2449 抑制了 FAK 靶點，并具有潛在免疫 調節(jié)作用,。

5.3,、APG-2449空間測算

APG-2449 是公司旗下一款具有口服活性、小分子 FAK/ALK/ROS1 三聯(lián)激酶抑制劑,， 為首個進入臨床階段的本土原研的第三代 ALK 抑制劑,。目前單藥治療 ALK TKI 耐藥 NSCLC 和聯(lián)合哌柏西利（CDK4/6）治療間皮瘤適應癥處于臨床Ⅰ期,。

APG-2449 關鍵假設： 假設 1：適應癥及獲批年份：假設 APG-2449 首個適應癥于 2024 年遞交上市申請，于 2025 年獲批上市,。 假設 2：患者人數(shù)：假設 2025 年我國非小細胞肺癌新發(fā)人數(shù)達 90.8 萬人,，非小細胞肺 癌占比 85%，非小細胞肺癌人數(shù)達 77.2 萬人,。假設 ALK 陽性突變比例為 5%,，ALK 陽性突 變 NSCLC 新發(fā)人數(shù)為 3.9 萬人。 假設 3：價格及年治療費用：參考洛拉替尼價格,，假設 APG-2449 上市后售價為 30 萬/ 年,，納入醫(yī)保后降價 60%，治療費用為 12 萬/年,。

6,、APG-5918：全球唯一步入臨床的國產EDD抑制劑

EZH2 在多種人類癌癥中呈現(xiàn)高表達并且促進癌癥發(fā)生和惡變，靶向抑制 EZH2 的甲基 轉移酶活性已被證明是一種成功的癌癥治療策略,。盡管如此,，EZH2 的二次突變可產生獲得 性耐藥，且其同源性 EZH1 也具有甲基轉移酶活性,，均會導致 EZH2 抑制劑活性受限,。而 EED 可激活 EZH2 的甲基轉移酶活性，因此變構靶向 EED 也是一種有效方法,。EED 抑制劑 在多種實體腫瘤和血液腫瘤中有著極大的治療潛力,。 目前，全球僅有 4 款在研 EDD 抑制劑,，其中兩款在國內處于臨床階段,，包括諾華的 MAK683 和亞盛醫(yī)藥的 APG-5918。FTX-6058 預計于 2023 年 Q4 披露Ⅰb 期數(shù)據(jù),。

APG-5918 于 2022 年在中國和美國進入臨床Ⅰ期,。APG-5918 是亞盛醫(yī)藥在研的口服 的、新型強效,、選擇性小分子 EED 抑制劑,，具有高度結合親和力,。作為一種變構抑制劑,， APG-5918 能選擇性結合 EED 蛋白，通過調節(jié)腫瘤表觀遺傳學及腫瘤微環(huán)境,，有望克服腫 瘤耐藥,，實現(xiàn)完全和持久的腫瘤消退。此外,，APG-5918 可與組蛋白 H3 第 27 位賴氨酸三甲 基化（H3K27me3）競爭結合 EED 蛋白,，抑制 PRC2 復合物的甲基轉移酶活性,，解除對血 紅蛋白基因的轉錄抑制，從而對貧血疾病產生療效,。 APG-5918 于 2022 年 6 月獲 FDA 批準開展臨床試驗,，探索治療晚期實體瘤或血液惡性 腫瘤的安全性、藥代動力學和初步療效,；后于 2022 年 11 月獲得 NMPA 批準開展臨床試驗,， 旨在評估 APG-5918 在成人健康受試者和貧血受試者的安全性和耐受性。

在 2022AACR 上,，公司發(fā)布了 APG-5918 的臨床前研究,，研究表明 APG-5918 具有強 效的 EED 蛋白結合活性、體外抗增殖活性和體內抗腫瘤活性,。APG-5918 在體外和體內均 表現(xiàn)出明確的靶點結合作用和靶點相關的抗腫瘤活性,。APG-5918 在 KARPAS-422 異種移植 瘤小鼠中顯示出很強的 PD/PK相關性。較 MAK683這款正處于臨床開發(fā)階段的 EED抑制劑,， APG-5918 顯示了相當或更優(yōu)的生物化學特性以及體外和體內活性,。

7、APG-1252：聯(lián)合奧希替尼治療NSCLC值得期待

7.1,、Bcl-xL：抗凋亡明星靶點,，亞盛醫(yī)藥一馬當先

Bcl-xL 為抗細胞凋亡蛋白，通過阻斷 Bcl-xL有望恢復細胞的正常凋亡過程,。Bcl-xL 屬 于 Bcl-2 蛋白家族,，為抗細胞凋亡蛋白。在癌細胞中,，與 Bcl-2 類似,，Bcl-xL 蛋白呈過表達 狀態(tài)，阻止癌細胞凋亡,，因此,，通過小分子抑制劑阻斷 Bcl-xL 有望恢復癌細胞的正常凋亡過 程。國內共兩款在研 Bcl-2/Bcl-xL 抑制劑,，亞盛醫(yī)藥的 APG-1252 先發(fā)優(yōu)勢明顯,。目前， 全球尚無靶向 Bcl-2 和 Bcl-xL 的藥物上市,，國內僅兩款 Bcl-2/Bcl-xL 的藥物處于臨床階段,， 其中亞盛醫(yī)藥的 APG-1252 處于臨床Ⅰ/Ⅱ期，先發(fā)優(yōu)勢明顯,。

7.2,、APG-1252：安全性良好，正在開展奧希替尼聯(lián)合治療NSCLC的多個試驗

APG-1252 為潛在同類最優(yōu) Bcl-2/Bcl-xL 抑制劑,，正在全球開展多項臨床試驗,。 APG-1252 為亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的新型 Bcl-2/Bcl-xL 雙靶點抑制劑,，為潛在同類最優(yōu) Bcl-2/Bcl-xL 抑制劑。目前,，APG-1252 進入兩項聯(lián)合治療試驗,，Ⅰ項Ⅰb/Ⅱ期。APG-1252 聯(lián)合蘆可替尼治療骨髓纖維化的Ⅰb/Ⅱ期試驗在美國進行,，APG-1252 聯(lián)合奧希替尼治療 NSCLC 的Ⅰb 試驗在中國進行,。

APG-1252 的 血 小板毒性較同類產品顯著下降 。ABT-263 是 艾伯維旗下的一 款 Bcl-2/Bcl-xL 藥物,，但會引起嚴重的血小板減少癥,。這是由于 Bcl-xL 不僅在腫瘤細胞中過度 表達，同時亦在成熟的血小板中表達,。因此,，血小板毒性是 Bcl-xL 抑制的靶標副作用，并在 第一代 Bcl-2/Bcl-xL 抑制劑 ABT-263 中觀察到,。為了將血小板毒性降低,，APG-1252 經過改 良型設計，含有帶負電荷的磷酸基團,，經靜脈注射后,，可大幅降低血小板滲透性。在臨床前 研究中,，即使 APG-1252 劑量提高 5-10 倍,，其引起的血小板毒性仍明顯低于 ABT-263。

APG-1252 聯(lián)合奧希替尼對第三代 EGFR-TKI 耐藥的患者展現(xiàn)出優(yōu)異的協(xié)同作用,。在 2021WCLC 上,，亞盛醫(yī)藥披露了 APG-1252 聯(lián)合奧希替尼治療 EGFR TKI 耐藥非小細胞肺 癌的Ⅰb 期研究，研究安排了兩種劑量：每周一次靜脈輸注 Pelcitoclax 160 mg 或 240 mg,， 每天口服 80 mg (QD) 奧希替尼,，21 天一周期。在 20 名奧希替尼耐藥的 NSCLC 患者中,，3 名患者達到部分緩解,，ORR=15%，包括 2 名攜帶 EGFR T790M 突變的奧希替尼耐藥患者,。 安全性方面,，APG-1252 160mg 組未觀察到 3 級 AST和 ALT升高或血小板減少，因此,，RP2D 為每周 Pelcitoclax 160 mg 聯(lián)合奧希替尼 80 mg QD,。

APG-1252 聯(lián)合奧希替尼對未接受過 TKI 治療的患者中表現(xiàn)出相當?shù)寞熜?。?2022 年 ASCO 上,，亞盛醫(yī)藥宣布了 APG-1252 聯(lián)合奧希替尼治療未接受過奧希替尼,、攜帶 EGFR 敏感或 T790M 陽性突變的患者，ORR=85%（17/20）,，中位 DOR 未達到,。7 例在基線時有 腦轉移的患者中，顱內觀察到 2 例 CR 和 3 例 PR,?？偟膩砜矗珹PG-1252 聯(lián)合奧希替尼治 療的耐受性良好,，且在未接受過 TKI 治療的患者中表現(xiàn)出相當?shù)寞熜А?/p>

APG-1252 聯(lián)合紫杉醇治療 R/R SCLC 顯示出良好的耐受性,。在 2022 年 ASCO 上，亞 盛醫(yī)藥宣布了 APG-1252 聯(lián)合紫杉醇治療復發(fā)/難治性小細胞肺癌（R/R SCLC）患者的首次 人體試驗,，該研究以 21 天為一個周期,，APG-1252 分別在第 1、8 和 15 天通過靜脈注射給 藥,，紫杉醇以 80mg/m2 的固定劑量在第 1 天和第 8 天給藥,。截至 2021 年 12 月 20 日，共 有 28 例患者入組,，APG-1252 的 RP2D 為 240mg,。20 例可評估的患者中有 5 例達到 PR， 客觀緩解率達 25%,，未觀察到 DLT,。總的來說,，每周 240mg APG-1252 聯(lián)合 80mg/m2 紫 杉醇在 R/R SCLC 患者中顯示了良好的耐受性,，并觀察到了一定的療效。

8,、APG-1387：二代IAP抑制劑,，乙肝、實體瘤領域潛力藥物

8.1,、IAP全球尚無IAP抑制劑獲批上市,，一代IAP抑制劑以11億美元轉讓默克

IAP 的功能為阻礙細胞凋亡并調節(jié)各類細胞活動，首款 IAP 藥物臨床進展順利,。細胞凋 亡抑制蛋白（IAP）為一類負責阻礙細胞凋亡及調節(jié)各種細胞活動的蛋白,，包括細胞死亡、 免疫與炎癥反應,。IAP 蛋白的高度表達與多種癌癥相關,，包括肺癌、頭頸癌,、乳腺癌,、胃腸 癌,，以及黑色素瘤和多發(fā)性骨髓瘤。2021 年 3 月,，默克公司以 11 億美元獲得 Debiopharm 的口服 IAP 抑制劑 Xevinapant（AT-406）的全球獨家權利,，2022ESMO 披露了 Xevinapant 的Ⅱ期 5 年隨訪結果，與安慰劑+放化療相比,，Xevinapant +放化療一線治療晚期頭頸部鱗 癌使死亡風險減半以及以上,，且未增加毒性。

全球尚未有 IAP 抑制劑獲批上市,，亞盛醫(yī)藥的 APG-1387 臨床進展居前,。目前，全球 尚未有 IAP 抑制劑獲批上市,，默克的 Xevinapant 臨床進展居前,，國內和全球均處于Ⅲ期臨 床。值得一提的是,，xevinapant 由亞盛醫(yī)藥前身亞生公司于 2011 年轉讓給瑞士 Debiopharm 公司,，臨床前數(shù)據(jù)最早于 2011 年發(fā)表于 J. Med. Chem. 2011, 54, 8, 2714–2726，通訊作 者為王少萌,。亞盛醫(yī)藥的 APG-1387 目前處于臨床Ⅱ期,，正大天晴的 TQB3728 處于臨床Ⅰ 期。

8.2,、APG-1387：二代IAP抑制劑,，乙肝領域潛力藥物

APG-1387可與 IAP中的兩個不同結構域結合，有望較 AT-406展示出更強的臨床療效,。 APG-1387 為新型的 IAP 蛋白小分子抑制劑,，正開發(fā)用于治療晚期實體瘤和 HBV。APG-1387 為通過模擬 SMAC 蛋白的二聚體與 IAP 中的兩個不同結構領域結合而設,。相比之下,，目前 正在開發(fā)的若干其他 IAP 抑制劑模擬 SMAC 的單體形式，并且作用主要作為 cIAP-1/2 的抑 制劑,。對于乙型肝炎（HBV）,，APG-1387 可增強 HBV 特異性 T 細胞反應，誘導 HBV 抗原 表達的肝細胞凋亡,。

APG-1387 目前處于臨床Ⅱ期,，適應癥涵蓋實體瘤、慢性乙型肝炎等,。其中,，APG-1387 單藥治療初治慢性乙型肝炎（CHB）患者的Ⅰ期試驗已經完成研究；APG-1387 與恩替卡韋 聯(lián)合治療 CHB 患者的Ⅱ期臨床試驗亦在進行中，第一階段的安全性評估已經完成,，正在第 二階段進行療效評估,。此外，APG-1387 在美國聯(lián)合帕博利珠單抗治療實體瘤正處于Ⅰ期臨 床,，聯(lián)合特瑞普利單抗治療實體瘤處于Ⅰb/Ⅱ期臨床,，聯(lián)合紫杉醇和吉西他濱治療晚期胰腺 癌處于Ⅰ/Ⅱ期臨床,。

APG-1387 治療 CHB 患者整體安全可控,，與 NA 序貫治療展現(xiàn)出協(xié)同作用。在 2022AASLD 上,，亞盛醫(yī)藥公布了 APG-1387 針對中國慢性 CHB 患者的Ⅰ期臨床試驗的研 究結果,，研究共入組 49 例患者，其中 14 例患者接受核苷(酸)類似物（NA）治療,，被歸入序 貫 NA 組,；其余 35 例患者被歸為單藥治療組。結果顯示,，第 112 天,，單藥組和序貫組的 HBV DNA，HbsAg 和 HbeAg 較基線的中位下降值分別為-0.18 和-4.69og10 IU/mL,；0.02 和 0.02og10 IU/mL,，及-0.03 和-1.73log10 S/CO，序貫組中 HBV DNA,，HBsAg 和 HBeAg 的 下降幅度均顯著高于單藥組(p<0.05),。

9、盈利預測

關鍵假設： 假設 1：隨著奧雷巴替尼順利納入國家醫(yī)保目錄,，一代和二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI） 耐藥或不耐受的 CML-CP 的獲批,，作為國內唯一一款上市的三代 BCR ABL 抑制劑，假設奧 雷巴替尼 2022-2024 年滲透率分別為 16%,、26%和 34%,，預計奧雷巴替尼 2023-2025 年收 入為 4.3、7.1 和 8.9 億元,。 假設 2：APG-2575 有望于 2023 年讀出中國關鍵Ⅱ期臨床數(shù)據(jù),，2024 年遞交上市申請， 假設 APG-2575 于 2025 年中國上市,，于 2026 年美國上市,，2025-2027 年中國滲透率分別 為 0.3%、0.5%和 3%,，2026-2027 年美國滲透率為 1%和 4%,，預計 APG-2575 在 2025-2027 年收入為 0.9、3.5 和 13.4 億元。 假設 3：APG-115 的 PD-1 經治黑色素瘤有望于 2023 年讀出Ⅱ期數(shù)據(jù),，假設于 2025 年在美國獲批上市,，2025-2027 年滲透率為 1%、9%和 15%,，對應 2025-2027 年收入為 1.4,、 8.2 和 14.5 億元。

假設 4：APG-2449 有望于 2023 年進入關鍵Ⅱ期臨床,，假設于 2025 年獲批上市,， 2025-2027 年滲透率為 2%、3%和 4.4%,，對應收入為 1.9,、2.9 和 4.5 億元。 綜上,，我們預計公司 2023-2025 年營業(yè)收入分別為 4.3,、7.1、13.1 億元,。

（本文僅供參考,，不代表我們的任何投資建議。如需使用相關信息,，請參閱報告原文,。）