肺高壓的血流動(dòng)力學(xué)定義和指南已經(jīng)更新,，但歐美指南文件冗長的文本讓人望而生畏,，臨床迫切需要中等篇幅的能夠了解PH更新的文章，故JAHA雜志最近發(fā)表一篇初階介紹文章,，有助于達(dá)到此目的,。提醒讀者注意：在本文中筆者將pulmonary hypertension翻譯成肺高壓，pulmonary artery hypertension翻譯成肺動(dòng)脈高壓,，以避免混淆,。

肺高壓（Pulmonary hypertension，PH）是一種異質(zhì)性和高發(fā)病率的疾病,，在全科,、心血管科和肺科臨床實(shí)踐中經(jīng)常遇到。肺高壓的最初定義采用平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary artery pressure,，mPAP）≥25 mmHg,，但這是45年前在缺乏有力臨床數(shù)據(jù)的情況下由專家共識(shí)中得出。隨后一段時(shí)期內(nèi)基本未獲解決的正常值數(shù)據(jù),，和不良結(jié)局相關(guān)大型隊(duì)列研究信息的出現(xiàn),，使得亟需深入了解臨床風(fēng)險(xiǎn)和平均肺動(dòng)脈壓之間的關(guān)系,。這些研究分析首次顯示，mPAP>20 mmHg可致死亡率和住院風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,。該發(fā)現(xiàn)將既往認(rèn)為正常的患者中一個(gè)相當(dāng)大的亞組重新分類為肺高壓。如是,，PH定義的這一改變和其他類似變化著重強(qiáng)調(diào)早期診斷?，F(xiàn)在的推薦亦明確了治療策略及專科中心轉(zhuǎn)診（expert center referral）的指征和時(shí)機(jī),。對(duì)醫(yī)者來說,，了解上述轉(zhuǎn)變很重要，因?yàn)橛袌?bào)道約2年的PH延遲診斷,，并與沉重且潛在可變的疾病負(fù)擔(dān)有關(guān),。

肺高壓有5大臨床類別，重點(diǎn)關(guān)注肺動(dòng)脈壓異常的基本原因：肺動(dòng)脈高壓 （pulmonary arterial hypertension,，PAH）;左心疾病（left heart disease）;肺部疾病（lung diseases）和（或）缺氧（hypoxia）;肺動(dòng)脈梗阻（pulmonary artery obstructions）——尤其血栓栓塞綜合征（thromboembolic syndromes）;及未分類（undifferentiated）或多因素（multifactorial）病因,，包括鐮狀細(xì)胞病（sickle cell disease）和結(jié)節(jié)?。╯arcoidosis）（圖1）,。其中歸因于左心疾病和肺部疾病的肺高壓為最普遍亞型，估計(jì)患病率分別為50-70%和30-50%,。左心疾病肺高壓危險(xiǎn)因素包括：年齡>70歲,、體循環(huán)高血壓、肥胖,、葡萄糖耐受不良或既往冠狀動(dòng)脈干預(yù),。用于治療PAH可有多種藥物選擇，PAH可為特發(fā)性（idiopathic）,、遺傳性（hereditary）,、特定治療藥物或甲基苯丙胺誘發(fā)，或與易感疾?。ㄓ绕涫蔷窒扌云つw系統(tǒng)性硬化癥,、HIV和各種原發(fā)性肝病）有關(guān),。慢性血栓栓塞性PH常被忽視,，但其可能通過外科動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（endarterectomy）治愈，而對(duì)于較差的外科手術(shù)候選者,，可采用肺血管球囊成形術(shù)（balloon pulmonary angioplasty）和藥物治療（Matusov等研究中單獨(dú)綜述）,。故此需對(duì)高度懷疑PH的臨床指標(biāo)，以確保對(duì)患者進(jìn)行適宜診斷和臨床治療,。

呼吸困難和輕度運(yùn)動(dòng)能力下降提示早期PH,；在疾病晚期患者中,，胸痛、暈厥和有癥狀的心力衰竭很常見,。最常見的情況是,，經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography）檢查初步提示診斷PH。具體而言,，三尖瓣反流束流速（tricuspid regurgitant jet velocity）＞2.8m/s——對(duì)應(yīng)肺動(dòng)脈收縮壓35mmHg或更高,，提示肺高壓。然而更重要的是,，在聲窗欠佳（如胸腔前后徑增加者,，常見于肥胖或阻塞性肺病患者）的患者中超聲心動(dòng)圖估計(jì)肺動(dòng)脈收縮壓并不準(zhǔn)確，且不能提供提示肺靜脈高壓（即左心疾病PH）的關(guān)鍵數(shù)據(jù)（如肺動(dòng)脈楔壓 pulmonary artery wedge pressure）,。此外在無明顯三尖瓣反流束的患者中,，三分之一在進(jìn)行心導(dǎo)管檢查時(shí)提示PH。因此,，將三尖瓣反流束流速結(jié)果與超聲心動(dòng)圖增加PH概率的參數(shù)（包括右房擴(kuò)張,、右室/左室基底直徑>1.0、室間隔變平,、右室收縮功能下降）結(jié)合起來考慮是很有幫助的（圖2B和2C）,。右室收縮功能可通過分析右室應(yīng)變或三尖瓣瓣環(huán)位移（稱為三尖瓣環(huán)平面收縮期位移）來定量；當(dāng)三尖瓣環(huán)平面收縮期位移<1.7cm時(shí),，在臨床上是一個(gè)預(yù)示不良結(jié)局的有用工具（圖2D）,。左房容積增加（>0.34 mL/m2）、左室肥厚,、E/A 1～1.5合并e'下降（<7 cm/s）和E/e'>14,，均提示左心疾病PH可能。

最后需行右心導(dǎo)管術(shù)來診斷 PH,，明確 PH 亞型,，并對(duì)疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行分期。PH的經(jīng)典定義采用mPAP≥25mmHg,，且僅對(duì)PAH患者要求肺血管阻力（PVR）≥3.0Wood單位（WU）,。我們研究組分析了轉(zhuǎn)診進(jìn)行右心導(dǎo)管術(shù)的全國性患者隊(duì)列，顯示從mPAP為20 mmHg開始可觀察到死亡率顯著且持續(xù)增加,。此外在mPAP升高的患者中,，PVR>2.0WU與死亡率的顯著和持續(xù)增加有關(guān)（圖3）。mPAP的20 mmHg和PVR的2.0 WU亦為每個(gè)參數(shù)正常上限,。在有原發(fā)性心臟或肺部疾病 PAH 或 PH 風(fēng)險(xiǎn)良好分型的人群中,，mPAP >20 mmHg 和 PVR >2.0 WU 與運(yùn)動(dòng)耐量受損或其他 PH 疾病負(fù)擔(dān)指標(biāo)相關(guān)。在 mPAP >20 mmHg 和 PVR >2.0 WU 患者中,，肺血管系統(tǒng)也觀察到致病改變,，而右室大小和功能的致病變化通常提示右室后負(fù)荷增加,，這本身即為右心衰竭進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些匯總發(fā)現(xiàn)表明,，輕度PH本身具有致病性,，相關(guān)的不良結(jié)局不太可能僅歸因于合并癥。

由于上述原因,，最近已修改PH的定義,，包括mPAP（20 mm Hg）和PVR（2.0 WU）用于區(qū)分每個(gè)血流動(dòng)力學(xué)PH亞組：單純毛細(xì)血管前性（isolated precapillary）、毛細(xì)血管前/毛細(xì)血管后混合性（combined precapillary/postcapillary）和單純毛細(xì)血管后性（isolated postcapillary）PH（表1）,。這是患者評(píng)估的重要步驟，因?yàn)榭梢愿鶕?jù)血流動(dòng)力學(xué)分類排除PH的某些原因,。例如PAH 與單純毛細(xì)血管后PH不會(huì)同時(shí)存在,，因?yàn)樵谶@些患者中，肺靜脈高壓可導(dǎo)致 mPAP 升高,。新的mPAP和PVR標(biāo)準(zhǔn)大大增加了臨床上遇到的PH群體,，在一個(gè)大型轉(zhuǎn)診人群中與經(jīng)典定義相比，捕捉到的患者多了約60%,。然而（異常）高心輸出量狀態(tài)（例如肝衰竭或大動(dòng)脈靜脈瘺）可能導(dǎo)致 mPAP >20 mmHg 和 PVR <2 WU,。

盡管新的 mPAP >20 mm Hg 和 PVR >2.0 WU 標(biāo)準(zhǔn)定位于在疾病發(fā)展（disease arc）早期識(shí)別高危患者,，但事實(shí)上大多數(shù) PH 患者診斷較晚,，且在血流動(dòng)力學(xué)嚴(yán)重異常的時(shí)間點(diǎn)診斷。例如在研究PAH患者的最大臨床試驗(yàn)中,，平均mPAP和PVR分別為約48 mmHg和10.3 WU,。對(duì)于不明原因的呼吸困難或超聲心動(dòng)圖提示三尖瓣反流反流束流速 >2.8 cm/s 的患者，醫(yī)生有責(zé)任考慮 PH,。包括篩查睡眠呼吸障礙（sleep‐disordered breathing）和評(píng)估勞力性低氧血癥的患者,。對(duì)于癥狀快速進(jìn)展（例如世界衛(wèi)生組織功能等級(jí)[World Health Organization Functional Class，WHO-FC]狀態(tài)在3個(gè)月內(nèi)改變或WHO-FC III/IV患者）,、暈厥前期（presyncope）或輕度勞力誘發(fā)暈厥,、右心衰竭的臨床體征、或右室擴(kuò)張或三尖瓣環(huán)平面收縮期位移異常的定性證據(jù),，需要快速轉(zhuǎn)診至PH?？?/span>中心。對(duì)于存在PAH危險(xiǎn)因素的情況下妊娠或希望懷孕的患者,，應(yīng)快速轉(zhuǎn)診至?？浦行模瑢?duì)于有心肺癥狀如懷疑存在慢性血栓栓塞性PH或心臟分流（cardiac shunt）診斷的患者,，也應(yīng)快速轉(zhuǎn)診,。此外,，建議考慮進(jìn)行肺血管擴(kuò)張治療（pulmonary vasodilatory treatment）的患者與PH專家共同管理，進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)分層（使用幾個(gè)有效的量表中的任何一個(gè)）和藥物選擇,，因?yàn)檫@些藥物明顯與嚴(yán)重不良反應(yīng)有關(guān),，而且過度處方很常見。

對(duì)于特發(fā)性,、遺傳性或藥物性（drug‐induced） PAH（但不是其他 PH 亞型）患者,，應(yīng)考慮在 PH 專科中心進(jìn)行吸入一氧化氮 （nitric oxide,，NO）（或其他適當(dāng)藥物）進(jìn)行血管反應(yīng)性試驗(yàn)（vasoreactivity testing）,。如果 mPAP 從基線降低≥10 mm Hg 降至 ≤40 mm Hg，但心輸出量未減低,，通常需要開始口服鈣通道拮抗劑（calcium channel antagonist）治療,，例如硝苯地平（nifedipine）或氨氯地平（amlodipine），并根據(jù)療效或不良反應(yīng)情況調(diào)整劑量,。雖然表現(xiàn)出血管反應(yīng)不常見（≈12%）,，但這是一個(gè)重要的亞組，因?yàn)?gt;50%的患者對(duì)治療會(huì)有顯著（即接近治愈的）長期臨床反應(yīng),。如果PAH患者沒有表現(xiàn)出血管反應(yīng),，但有較高的不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)（例如WHO-FC III/IV癥狀、暈厥,、胸痛,、其他參數(shù)、心指數(shù)<2.0L/min/m2,、或PVR≥12WU）,，推薦應(yīng)用腸外（首選）或皮下注射前列環(huán)素（prostacyclin）治療，隨后開始口服雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑（dual endothelin receptor antagonist）聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑（phosphodiesterase type‐5 inhibitor）治療（表 2 和圖 4）,。對(duì)于無血管反應(yīng)且無高風(fēng)險(xiǎn)臨床特征的 PAH 患者,，前期內(nèi)皮素受體拮抗劑聯(lián)合磷酸二酯酶-5抑制劑治療是一種常見的治療策略，但也使用其他側(cè)重于聯(lián)合 PAH 治療的循證方法,。

對(duì)于初始治療沒有達(dá)到低風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)（表3）的患者,，應(yīng)在PH卓越中心的配合下進(jìn)行治療升級(jí)。這可能包括在6分鐘步行距離為320-440m,、NT-proBNP水平300-649 ng/L的患者,，或存在WHO-FC II癥狀和右房壓升高（8-14 mmHg）、心指數(shù)下降（2.0-2.4 L/min/m2）,、混合靜脈O2飽和度為60-65%的患者,，及其他臨床情形下增加口服前列環(huán)素受體激動(dòng)劑治療。腸外或皮下前列腺素治療或肺移植轉(zhuǎn)診適用于WHO-FC III/IV、6分鐘步行距離<320m,、NT-proBNP水平≥650 ng/L的患者,。

使用內(nèi)皮素受體拮抗劑或前列環(huán)素類似物/受體治療左心疾病PH患者（包括射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭），與一致的臨床獲益無關(guān),，并可能導(dǎo)致不良事件,。對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭所致PH患者，在積極限鹽和液體限制,、利尿劑治療,、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑藥物治療后仍有癥狀的患者，鼓勵(lì)轉(zhuǎn)診到PH?？浦行膮⒓优R床研究招募,。如果無法入組臨床試驗(yàn)，則可以嘗試制定包括5型磷酸二酯酶抑制劑治療試驗(yàn)在內(nèi)的個(gè)體化醫(yī)療服務(wù)計(jì)劃,，以緩解癥狀或潛在地提高運(yùn)動(dòng)能力（特別是當(dāng) PVR 為 >5 WU 時(shí)）,，但必須包括使用客觀措施指導(dǎo)治療（停止）治療的連續(xù)隨訪評(píng)估，例如 WHO-FC,、6 分鐘步行距離、NT-proBNP 水平或心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中的峰值耗氧量,。同樣,，對(duì)于間質(zhì)性肺疾病和PH患者，特別是當(dāng)PVR>4.0 WU時(shí),，應(yīng)考慮開始吸入前列環(huán)素治療,。這是基于一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的結(jié)果，顯示與安慰劑相比,，平均 6 分鐘步行距離改善了 33 m,。然而，吸入前列環(huán)素（或任何其他肺血管擴(kuò)張劑）治療間質(zhì)性肺疾病PH的實(shí)際實(shí)踐的轉(zhuǎn)化益處尚未確定,，但考慮到與藥物依從性,、脫靶效應(yīng)和費(fèi)用相關(guān)的挑戰(zhàn)，它是常規(guī)治療使用的重要考慮因素,。

總之,，PH的定義最近發(fā)生了變化，以強(qiáng)調(diào)早期診斷,。對(duì)于 mPAP 為 20-25 mmHg 且 PVR 為 2-3 WU 的患者,，臨床管理的重點(diǎn)包括明確輕度 PH 的原因、危險(xiǎn)因素調(diào)整,、密切隨訪癥狀進(jìn)展以及考慮臨床試驗(yàn)招募,。所有先前的PAH藥物治療干預(yù)研究分別使用了經(jīng)典的mPAP和PVR定義>25 mm Hg和≥3.0 WU，因此根據(jù)修訂的定義，此類藥物對(duì)患者的治療益處仍有待確定,。有創(chuàng)運(yùn)動(dòng)血流動(dòng)力學(xué)有助于診斷靜息時(shí)輕度 PH 和運(yùn)動(dòng)受限的患者,，因?yàn)榉蝿?dòng)脈楔壓相對(duì)于心輸出量夸張升高（>2 mm Hg/L/min）提示運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的肺靜脈高壓。肺血管擴(kuò)張劑治療的開始主要用于 mPAP 為 >25 mm Hg 且 PVR 為 >3.0 WU 的 PAH 患者,，應(yīng)與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和共識(shí)指南建議保持一致,。某些間質(zhì)性肺疾病 PH 患者也可考慮吸入前列環(huán)素。然而,，沒有足夠的數(shù)據(jù)推薦在射血分?jǐn)?shù)保留伴PH的心力衰竭中使用肺血管擴(kuò)張劑,。根據(jù)該亞組中 PVR （>5.0 WU） 嚴(yán)重升高的預(yù)后意義，如果無法參加臨床試驗(yàn),，則制定個(gè)體化醫(yī)療服務(wù)計(jì)劃,，包括在密切監(jiān)測下與 PH 專家一起試驗(yàn) 5 型磷酸二酯酶抑制劑治療可能是合理的。在這些臨床情況下,，以及疑似肺部疾病 PH PAH 或慢性血栓栓塞性 PH 且不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加的患者,，需要快速轉(zhuǎn)診至專科中心,。

Maron BA. Revised Definition of Pulmonary Hypertension and Approach to Management: A Clinical Primer. J Am Heart Assoc. 2023;12(8):e029024. doi:10.1161/JAHA.122.029024