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摘要 兩性霉素B（AmB）是目前臨床上抗真菌譜最廣,，活性最強(qiáng)的抗真菌藥物,，盡管有多種脂質(zhì)制劑上市，極大地降低了兩性霉素B脫氧膽酸鹽（AmBd）的不良反應(yīng),，但價格昂貴,。因此，在我國AmBd在未來很長的一段時間內(nèi)仍有重要的臨床地位,。為了提高AmBd臨床療效，降低毒副反應(yīng),，編寫組邀請國內(nèi)該領(lǐng)域知名專家就AmBd的抗菌特性,、藥動學(xué)特點(diǎn)、給藥方案,、臨床應(yīng)用,、不良反應(yīng)防治等方面達(dá)成了共識，規(guī)范AmBd的臨床應(yīng)用,。 兩性霉素B（amphotericin B,，AmB）為多烯類抗真菌藥物，與真菌細(xì)胞膜上的麥角甾醇結(jié)合,，在細(xì)胞膜上形成微孔通道,，使細(xì)胞膜通透性增加，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)如鉀離子,、核苷酸,、氨基酸等外漏，同時,，AmB還可以通過一連串的氧化反應(yīng)使細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化,，引起真菌細(xì)胞氧化性損傷，從而導(dǎo)致真菌細(xì)胞死亡,。AmB是目前臨床上抗真菌譜最廣,、活性最強(qiáng)的抗真菌藥物，其主要劑型有兩性霉素B脫氧膽酸鹽（amphotericin B deoxycholate,，AmBd）和兩性霉素B脂質(zhì)制劑：包括脂質(zhì)體（L-AmB）,、脂質(zhì)復(fù)合物（ABLC）和膠體分散體（ABCD,，即硫酸膽固醇酯）3種劑型。目前我國已上市的脂質(zhì)制劑有L-AmB和國內(nèi)自主研發(fā)的膠體分散體,。脂質(zhì)制劑的抗真菌特性和AmBd類似,，主要是降低了不良反應(yīng)尤其是腎損傷的發(fā)生率，但價格昂貴,。AmBd抗真菌作用強(qiáng),、抗菌譜廣、價格較低,，在未來很長時間內(nèi)在抗真菌治療領(lǐng)域仍有重要臨床地位,。且其不少毒副反應(yīng)是由不規(guī)范使用導(dǎo)致的。為此,，中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會和中華醫(yī)學(xué)會細(xì)菌感染與耐藥防控專業(yè)委員會共同組織專家,，在綜述國內(nèi)外文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，經(jīng)認(rèn)真討論,，形成共識,。重點(diǎn)闡述AmBd的抗菌特性、藥動學(xué)特點(diǎn),、給藥方案,、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)防治等,，希望提高AmBd的臨床療效,，降低毒副反應(yīng)，規(guī)范AmBd的臨床應(yīng)用,。 一,、AmB藥敏折點(diǎn)和抗真菌活性 AmB的藥敏試驗(yàn)可采用微量肉湯稀釋法或E試驗(yàn)法檢測最小抑菌濃度（minimum inhibitory concentration，MIC）,，美國臨床與實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（Clinical and Laboratory Standards Institute,，CLSI）未建立AmB的藥敏折點(diǎn)，部分菌種可參考流行病學(xué)折點(diǎn)（epidemiological cutoff value,，ECV）區(qū)分野生株和非野生株（表1）［1-4］,。2020年歐洲藥敏試驗(yàn)聯(lián)合委員會（European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing，EUCAST）推薦白念珠菌,、光滑念珠菌,、克柔念珠菌、近平滑念珠菌,、都柏林念珠菌,、熱帶念珠菌、新型隱球菌,、煙曲霉,、黑曲霉對AmB的藥敏折點(diǎn)：MIC≤1 mg/L為敏感,，>1 mg/L為耐藥［5］。AmB的 MIC值與臨床療效相關(guān)性的數(shù)據(jù)有限,，通常認(rèn)為MIC≥2 mg/L與治療失敗相關(guān),。  AmB 抗真菌譜廣，對大部分曲霉,、念珠菌,、隱球菌和毛霉等具有很強(qiáng)的抗菌活性，對許多暗色真菌以及雙相真菌如馬爾尼菲籃狀菌,、莢膜組織胞漿菌,、球孢子菌及皮炎芽生菌等也有很好的抗菌活性［6］，見表2,。  二,、藥動學(xué)特點(diǎn) AmB血漿蛋白結(jié)合率高，可達(dá)95%~99%［7］,。在肝,、脾組織中濃度最高，其次為腎臟和肺,，在心肌,、骨骼肌、大腦,、胰腺、食道和甲狀腺組織中濃度較低［8-11］,，腦脊液濃度為血漿濃度的2%~4%,，鞘內(nèi)注射可提高局部濃度，但反復(fù)給藥后AmB的腦脊液半衰期會增加［12］,，腹膜,、胸膜和關(guān)節(jié)腔中濃度均低于血漿濃度的1/2［13-15］。清除率為10~30 ml·h-1·kg-1,，其中腎清除率約占1/3,，約20.6%和42.5%分別以原型從尿液和糞便排出［16］，動物研究表明膽汁中AmB濃度可高達(dá)62~74 mg/L［17］,。 AmBd在兒童中的藥動學(xué)差異很大,，8個月至9歲兒童的平均清除率為34 ml·h-1·kg-1，9~14歲兒童的平均清除率為14 ml·h-1·kg-1,，清除率隨年齡增加而降低［18］,。在使用1 mg/kg劑量后，峰濃度往往在1.5~3.0 mg/L,。β相半衰期為9~26 h,，γ相半衰期長達(dá)15 d［19］,。AmBd半衰期在治療過程中會增加，尤其是在早產(chǎn)兒中,，可隨著治療時間的延長而發(fā)生組織積累［20］,。新生兒的腦脊液滲透性顯著提高，腦脊液濃度可高達(dá)血漿濃度的40%~90%［21］,。 AmB的FDA妊娠分級為B級,，AmBd可穿過胎盤并進(jìn)入胎兒循環(huán)，子宮組織濃度與血漿濃度相似,，臍帶血濃度為血漿濃度的1/3,，羊水濃度約為血漿濃度的1/10［22-24］。尚不清楚AmBd是否會通過乳汁分泌,，哺乳期盡量避免使用,。 AmB為濃度依賴性抗真菌藥，來源于動物感染模型的數(shù)據(jù)表明,，血藥峰濃度（Cmax）和MIC比值即Cmax/MIC與療效最相關(guān),，對于曲霉感染，當(dāng)Cmax/MIC達(dá)2.4 h,，AmB顯示為較強(qiáng)抗菌活性,，對于念珠菌感染，當(dāng)Cmax/MIC>2~3時,，表現(xiàn)最大的殺菌效應(yīng)［25-29］,。小鼠播散性念珠菌病模型PK/PD分析表明，同等劑量下AmBd的效力是兩性霉素脂質(zhì)制劑的5~8倍［30］,。AmB具有抗生素后效應(yīng)（postantibiotic effect,，PAE），體外研究顯示AmB對于念珠菌的PAE為0.5~10.4 h,，對于隱球菌,，則為2.8~10.6 h，但動物研究表明AmB體內(nèi)PAE比體外長得多,，>23 h［25］,。 三、AmBd給藥方案 （一）AmBd的靜脈用藥 1. 成人：根據(jù)中國,、美國兩性霉素說明書及相關(guān)參考文獻(xiàn),，AmBd應(yīng)避光使用，先以滅菌注射用水10 ml配制溶解本品50 mg,，或5 ml溶解25 mg,，然后用5%葡萄糖注射液（pH值≥4.2）稀釋，輸注液的藥物濃度不超過10 mg/100 ml，每次滴注時間需6 h以上,。臨床使用低劑量起始,，首劑一般5~10 mg，耐受性好且心臟,、腎臟功能正常者可按體重0.25 mg/kg開始給藥,，基礎(chǔ)狀況差或有過敏風(fēng)險患者初始可先給予1 mg測試劑量（1 mg AmBd用注射用水溶解后，5%葡萄糖溶液20 ml稀釋,，靜脈注射20~30 min）,，根據(jù)患者耐受情況每日或隔日增加5~10 mg，增至0.5~0.7 mg·kg-1·d-1為常規(guī)治療劑量［31］,，治療劑量可用到1 mg·kg-1·d-1［32］,。文獻(xiàn)報道有AmBd 3~5 d快速加量療法，臨床觀察不良反應(yīng)同常規(guī)加量組相似,，在治療危及生命的隱球菌病及其他侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）時,，可3~5 d內(nèi)將劑量加至治療劑量［33-35］,。應(yīng)用過程中密切監(jiān)測不良反應(yīng)，對于使用AmBd腎功能不全風(fēng)險較大或因不良反應(yīng)不能耐受者,，相對偏低劑量AmBd（20~30 mg/d）為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥在治療非HIV相關(guān)隱球菌性腦膜炎/腦膜腦炎以及惡性血液系統(tǒng)疾病,、粒細(xì)胞缺乏患者等免疫抑制患者繼發(fā)的IFD時均有明確的療效［36-40］。 2. 兒童：臨床使用按體重計算：10~25 kg：1.25~1.5 mg·kg-1·d-1,；25~45 kg：1.0 mg·kg-1·d-1,；45~55 kg：0.75 mg·kg-1·d-1；新生兒1.0 mg·kg-1·d-1［41-42］,。 3. 腎功能不全患者：腎功能不全患者首選兩性霉素脂質(zhì)制劑,，如果使用AmBd，推薦小劑量起始,，每日或隔日增加5 mg，20~30 mg/d的低劑量維持（不超過0.5~0.7 mg·kg-1·d-1）,，給藥前水化和補(bǔ)鉀可減少腎損傷的發(fā)生,，治療過程中密切監(jiān)測腎功能［43］。腎臟替代治療對AmBd的藥動學(xué)并沒有顯著的影響,，腹膜透析及血液透析推薦常規(guī)劑量［44-48］,。血液透析患者AmBd清除率為3.4~10 ml·h-1·kg-1［44］，高通量血液透析患者AmBd清除率為12~17 ml·h-1·kg-1［45］,，透析前后血漿藥物濃度未改變［44-46］,。 4. 肝功能不全患者：尚無肝功能不全患者AmBd藥動學(xué)報道，推薦常規(guī)劑量，使用過程中監(jiān)測肝功能,。 5. 體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,，ECMO）患者：有病例報道顯示接受AmBd 1 mg·kg-1·d-1治療的青少年患者，藥物濃度維持在治療范圍內(nèi),，分布容積沒有增加［23,，49］。 （二）AmBd的局部應(yīng)用 因?yàn)锳mBd的毒副反應(yīng)較大,，針對某些感染部位,，單純靜脈用藥難以達(dá)到理想的治療濃度，聯(lián)合局部用藥可提高療效,。 1. 經(jīng)氣道局部給藥：研究表明患者每日1次霧化吸入6 mg AmBd,，4 h時支氣管分泌物中平均濃度為1.46 mg/L，肺泡灌洗液中平均濃度為15.75 mg/L,；24 h時平均濃度分別為0.37 mg/L和11.02 mg/L［50］,；而單霧化吸入5 mg AmBd后，血漿峰濃度<0.025 mg/L［51］,，表明霧化吸入AmBd具有較高的局部濃度和很低的全身暴露量［52-55］,。對于曲菌、毛霉等引起的侵襲性氣道感染,、伴支氣管胸膜瘺的肺部感染,、慢性肺部感染等難治性肺曲霉病或毛霉病可聯(lián)合AmBd氣道局部治療［56- 57］。特定高風(fēng)險患者如惡性腫瘤放療,、粒細(xì)胞缺乏,、造血干細(xì)胞移植和心肺移植受者，可使用AmBd經(jīng)氣道局部用藥預(yù)防肺曲霉或毛霉等感染［55,，58-61］,。經(jīng)氣道給藥包括：（1）霧化吸入：AmBd 5~12.5 mg溶于10 ml注射用水，15~20 min或以上完成吸入,；（2）經(jīng)支氣管鏡注射：常用于肺部空洞,、支氣管肺瘺、實(shí)變及其他局部通氣較差靶病灶的治療,。AmBd 10 mg加入注射用水10 ml,，經(jīng)普通支氣管鏡或超細(xì)支氣管鏡深入靶支氣管遠(yuǎn)端，甚至直接將注射管置于病灶內(nèi)推注完成,。多病灶靶點(diǎn)時,，可增加AmBd總劑量至15 mg，適當(dāng)增加溶酶的量,，以超細(xì)支氣管鏡對其中每一個靶治療點(diǎn)實(shí)施精準(zhǔn)局部注藥,，每靶治療點(diǎn)應(yīng)注射2.5 mg以上AmBd，重要病灶靶點(diǎn)應(yīng)達(dá)到5 mg以上的藥物劑量。無論靶病灶多少,，不建議在單日單次內(nèi)鏡操作中使用15 mg以上噴藥總劑量［62］,。 2. 顱內(nèi)給藥：一般用于腎功能不全、嚴(yán)重全身性疾病不能支持足量全身靜脈給藥,、難治復(fù)發(fā)性真菌感染,、顱內(nèi)曲霉球等患者?？赏ㄟ^側(cè)腦室引流管,、Ommaya泵、腰大池引流管以及腰穿給藥,，單次給藥目標(biāo)劑量范圍0.1~1.5 mg,，給藥間隔可1次/d~1次/周，使用前配置AmBd終濃度（250 μg/ml）,，首次給藥先從較低劑量開始,，逐漸增加至達(dá)到目標(biāo)劑量或患者出現(xiàn)不耐受現(xiàn)象，根據(jù)臨床情況評估個體合適的給藥頻率和劑量［63-64］,。側(cè)腦室持續(xù)引流患者,，給藥后建議夾閉30~120 min，以利于抗感染藥物在腦脊液腔中的分布［65］,。鞘內(nèi)注射給藥時宜予小劑量地塞米松1~2 mg或甲潑尼龍5 mg或氫化可的松25 mg［66-67］,，并需緩慢回抽注入遞進(jìn)重復(fù)（即利用腦脊液反復(fù)稀釋藥液），注射時間建議>30 min以減少不良反應(yīng),。 3. 胸腔內(nèi)注射：常用于肺膿胸和支氣管胸膜皮膚瘺患者,。通過瘺管放置導(dǎo)管，將AmB溶液注入胸膜腔,，從開始5 mg AmBd加入5%葡萄糖溶液20 ml在5 min內(nèi)注入,，臥位30 min再開放引流，逐漸增加至50 mg/d,。最長報道持續(xù)使用45 d,，耐受性良好，膿胸完全消退,，隨訪2年無復(fù)發(fā)跡象［68-70］,。 4. 眼部用藥：真菌性眼內(nèi)炎首選伏立康唑，AmBd適用伴玻璃體炎或黃斑受累的內(nèi)源性真菌性眼內(nèi)炎,。（1）眼內(nèi)注射：AmBd（5~10 μg溶于0.1 ml無菌注射用水），1次/3~4 d,，首次注射后臨床無改善者,，通常在至少48 h后重復(fù)注射，推薦療程4~6周［71-73］；（2）滴眼：0.05%~0.15%（即0.5 mg~1.5 mg/ml溶液）AmBd滴眼,，每3~4 h 1次,，隨后逐漸減量［74］。 5. 經(jīng)鼻腔用藥：常用于鼻息肉或鼻竇炎伴真菌感染術(shù)后患者,，（1）局部滴入：AmBd 50 mg溶解于15 ml的滅菌注射用水或5%葡萄糖溶液,，開始時以0.24 ml/d（相當(dāng)于AmBd 0.8 mg/d），每周6次,，持續(xù)1個月,，然后改0.16 ml/d（相當(dāng)于AmBd 0.5 mg/d），6次/周,，維持治療1個月,，文獻(xiàn)報道同時聯(lián)合氨酸乙酰水楊酸鹽經(jīng)鼻吸入4 mg/d，6次/周,，效果更好［75］,；也可AmBd 25 mg溶于250 ml滅菌用水滴鼻，5~6次/d,，治療化療后繼發(fā)真菌性鼻竇炎,；（2）AmBd溶液鼻腔沖洗：球形注射器注射，20 ml AmBd溶液（250 μg/ml）,，每天2次,，療程根據(jù)患者癥狀決定，有報道使用3個月［76, 77］,。 6. 漱口：用于治療難治性念珠菌口腔炎,，可AmB 25 mg溶于500 ml滅菌用水漱口［78］。 7. 經(jīng)陰道給藥：常用于局部真菌感染如念珠菌性陰道炎,。首先推薦的局部使用的劑型如AmB陰道泡騰片及軟膏,，或AmB與納米懸浮載藥熱凝膠混合劑型或聯(lián)用氟胞嘧啶軟膏治療14 d［79-81］。 8. 膀胱沖洗［71,，73,，82-84］：不作為常規(guī)推薦，但針對唑類耐藥,、難治性真菌性膀胱炎,、泌尿系統(tǒng)真菌球摘除術(shù)后有腎盂造瘺管患者可使用AmB（溶于無菌注射用水配成50 mg/L）膀胱沖洗治療5~7 d。 四,、AmB的臨床應(yīng)用 （一）曲霉病 侵襲性曲霉病一線抗真菌藥物推薦伏立康唑,，AmBd可作為唑類不耐受、耐藥,、難治或進(jìn)展的曲霉病的適宜治療選擇［85-87］,，臨床上常用于侵襲性肺曲霉?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA）,、侵襲性氣管支氣管曲霉病的替代或挽救治療用藥,，通常靜脈給藥或聯(lián)合經(jīng)氣道給藥；唑類不耐受或難治患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病可靜脈使用AmBd,，必要時聯(lián)合顱內(nèi)局部給藥,；曲霉眼內(nèi)炎推薦伏立康唑治療同時加用局部玻璃體內(nèi)注射伏立康唑或AmBd；曲霉鼻竇炎推薦伏立康唑全身治療聯(lián)合手術(shù)治療,，必要時AmBd鼻部局部給藥,；肝臟、食道,、胃腸道曲霉?。航ㄗh使用伏立康唑或AmBd作為初始治療，出現(xiàn)梗阻等情況需要聯(lián)合手術(shù),；腎臟曲霉?。嚎伸o脈AmBd治療，如果一側(cè)或兩側(cè)輸尿管梗阻,，應(yīng)盡可能進(jìn)行減壓和局部AmBd灌注,。 （二）念珠菌病 盡管AmBd針對念珠菌屬的抗菌活性強(qiáng)，但主要用于唑類,、棘白菌素類耐藥或難治性念珠菌病的挽救治療,，對于慢性播散性念珠菌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病,、念珠菌骨髓炎常首選AmBd或聯(lián)合氟胞嘧啶誘導(dǎo)治療［71-73］,。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)裝置，包括腦室造口引流和分流管等應(yīng)盡可能移除,，對于腦室內(nèi)裝置無法移除的患者,，可以通過裝置腦室內(nèi)給予AmBd 0.01~0.5 mg（溶于2 ml 5%葡萄糖注射液）,。由于棘白菌素類尿液濃度低,，針對氟康唑耐藥的泌尿系統(tǒng)念珠菌病，可選擇AmBd靜脈治療,，氟康唑耐藥菌株引起的膀胱炎,，AmBd膀胱沖洗治療可能有效,。艾滋病、惡性腫瘤,、長期使用糖皮質(zhì)激素等的患者合并口咽部念珠菌病,，可使用AmBd溶液漱口［78］。食管念珠菌病的患者,，如果無法耐受口服抗真菌藥物,，AmBd可作為次選,。 （三）隱球菌病 AmBd是隱球菌性腦膜炎/腦膜腦炎、播散性隱球菌病的首選藥物,。隱球菌性腦膜炎/腦膜腦炎治療分為誘導(dǎo)期、鞏固期,、維持期,，AmBd聯(lián)合氟胞嘧啶是誘導(dǎo)期首選、快速的殺菌治療方案［31-32,，88-91］,。非HIV感染、非器官移植患者,，2010年IDSA推薦AmBd（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1,，靜脈給藥），2018年中國隱球菌性腦膜炎專家共識推薦AmBd（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1,，靜脈給藥）,，同時聯(lián)合氟胞嘧啶≥4周，氟胞嘧啶不耐受者建議AmBd至少使用6周,，根據(jù)AmBd臨床使用觀察,，0.5~0.7 mg·kg-1·d-1，臨床耐受性更好,；HIV感染者,，AmBd（0.5~1.0 mg·kg-1·d-1，靜脈給藥）聯(lián)合氟胞嘧啶至少2周,，氟胞嘧啶不耐受者建議使用AmBd 4~6周,；器官移植受者，AmBd（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1,，靜脈給藥）4~6周,。累及≥2個非連續(xù)性部位考慮播散性隱球菌病或血隱球菌莢膜抗原滴度≥1∶512的患者，治療同隱球菌性腦膜炎/腦膜腦炎,。嚴(yán)重的單器官感染如多部位皮膚軟組織嚴(yán)重病變者,、彌漫性肺部浸潤、氟康唑不耐受或療效不佳者,，治療同隱球菌性腦膜炎/腦膜腦炎,，必要時外科評估［92］。 （四）毛霉病 感染組織的積極手術(shù)切除,，早期給予有效抗真菌藥物并盡早控制原發(fā)病,。推薦AmBd（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1，靜脈給藥）治療>6周,。肺部毛霉感染可以考慮氣管鏡下局部給藥治療,。泊沙康唑或艾沙康唑已經(jīng)批準(zhǔn)用于毛霉目真菌感染的治療,，必要時可以考慮和AmBd聯(lián)合抗真菌治療。藥物治療劑量和最佳療程尚不確定,，總療程至少12周［93-94］,。 （五）馬爾尼菲籃狀菌感染 推薦AmBd（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1靜脈給藥）誘導(dǎo)治療2周，播散性馬爾尼菲籃狀菌病建議4~6周,，序貫伊曲康唑或伏立康唑鞏固及維持治療［95-96］,。 （六）組織胞漿菌病 急性感染、重癥肺部感染,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)以及播散性組織胞漿菌病建議AmBd（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1）靜脈給藥至少2周直至癥狀改善,，序貫伊曲康唑鞏固及維持治療［97-99］。 （七）孢子絲菌病 系統(tǒng)性或播散型以及嚴(yán)重的肺孢子絲菌病推薦AmBd（0.7~1.0 mg·kg-1·d-1靜脈給藥）治療4~6周直至癥狀改善,，然后改用伊曲康唑維持治療［100-101］,。 （八）皮炎芽生菌感染 首選AmBd（0.5~0.7 mg·kg-1·d-1，靜脈給藥）,，病情穩(wěn)定后改伊曲康唑維持治療,，較大病灶需要評估是否需手術(shù)切除［102-104］。 五,、AmBd常見不良反應(yīng)及防治 （一）靜脈給藥不良反應(yīng)及防治 1. 輸液反應(yīng)：AmBd引起發(fā)熱和寒戰(zhàn)統(tǒng)稱為輸液反應(yīng),，兩項(xiàng)薈萃分析結(jié)果提示發(fā)熱發(fā)生率分別為24.50%和45.11%，寒戰(zhàn)的發(fā)生率分別為48.50%和53.14%［105-106］,。發(fā)生率和劑量并不成比例,，相對于其他AmB脂質(zhì)制劑，AmBd輸液反應(yīng)相對較低,，在輸注前使用對乙酰氨基酚,、抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素等可減少輸液反應(yīng)［107-108］,，但有文獻(xiàn)報道AmBd輸液反應(yīng)率與是否預(yù)防用藥無必然聯(lián)系［109］,，輸注時間延長可減少不良反應(yīng)發(fā)生率，一般輸注時間應(yīng)不少于6 h,，治療初期需加強(qiáng)監(jiān)測［107］,。 2. 腎臟毒性：AmBd導(dǎo)致腎損害的主要機(jī)制是腎小管損傷和腎血管收縮［110-111］。其腎毒性發(fā)生率為26.1%~33.8%［105-106］,，呈劑量依賴性,。美國說明書及相關(guān)參考文獻(xiàn)建議預(yù)防措施包括：（1）腎功能不全患者降低AmBd劑量。（2）水化及鹽飽和法［43］：AmB使用前低鈉患者需糾正血鈉,，至少在開始AmB前1 d開始水化,，靜脈輸注0.9%生理鹽水1 L 或10~15 ml/kg（如60 kg，600~900 ml/d靜脈輸注）,；服用口服補(bǔ)液鹽（在開始輸注AmB前60 min口服1 L,；當(dāng)天剩下的時間分次口服2 L,，根據(jù)患者耐受性評估酌情調(diào)整），已被證明是一個實(shí)用簡單的方法但更有效的替代方案,，尿鈉排泄量為250~300 mEq/d或尿量>2 L/d可被視為最佳鹽補(bǔ)充的指標(biāo),。有文獻(xiàn)報道采用鹽飽和法即輸注前給予生理鹽水?dāng)U容可改善AmB引起的腎小球?yàn)V過率下降［43］，但不能改善腎小管功能障礙,。（3）延長靜脈輸注時間：對于血液系統(tǒng)惡性腫瘤,、器官移植等患者，持續(xù)慢速滴注24 h較2~6 h內(nèi)輸注完畢發(fā)生腎功能不全的比率降低［112-113］,，但是鑒于輸液時間較長影響合并用藥，建議在輸注速度<0.08 mg·kg-1·h-1的情況下盡量24 h內(nèi)以合理的時間輸完［112］,。（4）避免同時使用利尿劑（保鉀利尿劑除外）和腎毒性藥物氨基糖苷類,、抗腫瘤藥物、抗病毒藥物,、多黏菌素類,、萬古霉素等腎毒性藥物等，減少腎毒性風(fēng)險［114-116］,。 3. 低鉀血癥：發(fā)生率為33.6%~53.0%［117-118］,，其發(fā)生具有明顯的劑量依賴性。腎上腺皮質(zhì)激素與AmBd合用,，可加重AmBd誘發(fā)的低鉀血癥,。對于無腎功能損害者每日預(yù)先補(bǔ)鉀以預(yù)防嚴(yán)重低鉀血癥，研究提示每日約需4~7 g補(bǔ)鉀劑量［110,，119］,，推薦在密切監(jiān)測血鉀水平下進(jìn)行補(bǔ)鉀，一旦發(fā)生低鉀血癥,，需要酌情增加補(bǔ)鉀量,，非緊急情況首選口服補(bǔ)鉀。 4. 靜脈炎：外周靜脈輸注患者靜脈炎發(fā)生率為45%,，而采用中心靜脈導(dǎo)管或經(jīng)外周靜脈穿刺的中心靜脈導(dǎo)管的患者發(fā)生率僅為5%［120］,。為避免靜脈炎發(fā)生，建議采用中心靜脈導(dǎo)管輸液,，同時保證輸注濃度不超過0.1 mg/ml,。 5. 其他不良反應(yīng)：AmBd引起貧血的發(fā)生率為37%~44%［110］，部分患者停藥后數(shù)周才出現(xiàn)貧血,。肝功能損害的發(fā)生率為14%［119］,，注意監(jiān)測肝功能，及時給予護(hù)肝治療,。AmBd有引起嚴(yán)重心律失常甚至心臟驟停的個案報道,，用藥前需排查心電圖并詢問患者既往有無心臟疾病史,，用藥前糾正低鉀血癥等電解質(zhì)紊亂可降低心臟毒性。 （二）局部給藥不良反應(yīng)及防治 1. 經(jīng)氣道給藥：常見不良反應(yīng)包括發(fā)熱,、咳嗽,、咳痰、喘息（有哮喘,、慢性阻塞性肺病等基礎(chǔ)病時另做相應(yīng)處理）,、胸痛、過敏或變態(tài)反應(yīng),。發(fā)熱通常為一過性,，經(jīng)呼吸內(nèi)鏡噴霧常見不良反應(yīng)于噴藥數(shù)小時后發(fā)生，持續(xù)30 min至數(shù)小時不等,，程度通常輕微,，必要時給予一般解熱鎮(zhèn)痛藥或糖皮質(zhì)激素處理，霧化者無需停用霧化氣溶吸入藥物,，維持吸入,，發(fā)熱情況大部分在幾天內(nèi)逐漸減輕乃至消失；咳嗽,、咳痰,、喘息、胸痛時給予一般鎮(zhèn)咳藥,、氣道解痙藥,、止痛藥等對癥、支持處理,，必要時吸入氣道擴(kuò)張劑等,，可同時降低霧化吸入強(qiáng)度，如延長霧化氣溶吸入時間,，每次不短于15~20 min,，必要時30 min以上，也可進(jìn)一步稀釋霧化氣溶吸入溶液,。遇有過敏或變態(tài)反應(yīng)時給予對癥,、支持處理，并停止后續(xù)霧化或內(nèi)鏡噴藥操作,。經(jīng)呼吸內(nèi)鏡噴霧治療前建議以霧化氣溶吸入AmBd作為內(nèi)鏡噴藥的誘導(dǎo),，其目的是預(yù)防噴藥時過敏及喘息等嚴(yán)重不良反應(yīng)，常用劑量為5 mg,，每日兩次,，誘導(dǎo)1~3 d［52］。 2. 顱內(nèi)給藥：常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐,、頭痛等,，糖皮質(zhì)激素同時使用、緩慢回抽注入可減少不良反應(yīng),，同時對乙酰氨基酚預(yù)防使用可減少發(fā)熱和頭痛發(fā)生,。另外神經(jīng)毒性包括眼肌麻痹、聽力喪失,、共濟(jì)失調(diào),、截癱、神經(jīng)源性膀胱和勃起功能障礙等,。這些癥狀多是一過性的,，持續(xù)約幾個小時；偶爾也有永久性神經(jīng)毒性,，在這些情況下,，不建議增加劑量，或單次減少0.1 mg,，可考慮暫停給藥觀察［97-98］。 綜上所述,，AmBd臨床抗菌譜廣,、耐藥率低，是隱球菌性腦膜炎/腦膜腦炎,、播散性隱球菌病,、慢性播散性念珠菌病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病,、念珠菌骨髓炎,、毛霉病、馬爾尼菲籃狀菌等真菌感染的首選用藥,，在復(fù)發(fā)難治性侵襲性曲霉病和其他難治性真菌感染的挽救治療中也有重要的地位,。其臨床使用靜脈治療為主，局部給藥可作為聯(lián)合給藥方式,，提高局部濃度減少全身不良反應(yīng),，此外靜脈給藥前水化、給藥過程中逐漸加量,、緩慢滴注,、預(yù)防性補(bǔ)鉀很大程度提高了臨床耐受性，臨床應(yīng)用過程中需密切監(jiān)測血電解質(zhì),、肝腎功能變化,。  通信作者：俞云松，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染病科，杭州 310016,，Email：[email protected],；劉又寧，解放軍總醫(yī)院第一臨床醫(yī)學(xué)中心呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)部,，北京 100853,，Email：[email protected]；王明貴,，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所,，上海 200040，Email：[email protected]. 項(xiàng)目主持人：俞云松（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科） 顧問專家（按姓氏漢語拼音排序）：陳佰義（中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）,；劉又寧（中國人民解放軍總醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科）,；劉正印（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院感染科）,；呂曉菊（四川大學(xué)華西醫(yī)院感染科）,；邱海波（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科）；瞿介明（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科）,；施毅（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科）,；王明貴（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所）；吳德沛（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科）,；張菁（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所） 執(zhí)筆專家（按姓氏漢語拼音排序）：馮靖（天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科）,；黃英姿（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科）；黃志偉（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所）,；李昕（長沙市第三醫(yī)院藥學(xué)部）,；王俊（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液科）,；吳波（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫人民醫(yī)院肺移植科）,；許利軍（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院感染科）；楊青（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院檢驗(yàn)科）,；張俊麗（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科）,；周華（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸與危重醫(yī)學(xué)科）；周志慧（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科）,；朱劍萍（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院藥學(xué)部） 引用本文：兩性霉素B脫氧膽酸鹽臨床合理應(yīng)用專家共識編寫組, 中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會, 中華醫(yī)學(xué)會細(xì)菌感染與耐藥防控專業(yè)委員會. 兩性霉素B脫氧膽酸鹽臨床合理應(yīng)用專家共識（2022） [J] . 中華醫(yī)學(xué)雜志, 2023, 103(16) : 1173-1183. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20221206-02578. 利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突 參考文獻(xiàn) （可上下滑動瀏覽） [1]PoschW, BlatzerM, WilflingsederD, et al. Aspergillus terreus: novel lessons learned on amphotericin B resistance[J]. Med Mycol, 2018, 56(suppl_1):73-82. DOI: 10.1093/mmy/myx119. [2]FuY, XuM, ZhouH, et al. Microbiological and clinical characteristics of cryptococcemia: a retrospective analysis of 85 cases in a Chinese hospital[J]. Med Mycol, 2020, 58(4):478-484. DOI: 10.1093/mmy/myz089. [3]SabatelliF, PatelR, MannPA, et al. In vitro activities of posaconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, and amphotericin B against a large collection of clinically important molds and yeasts[J]. Antimicrob Agents Chemother, 2006, 50(6):2009-2015. DOI: 10.1128/AAC.00163-06. [4]FangLF, ZhangPP, WangJ, et al. Clinical and microbiological characteristics of cryptococcosis at an university hospital in China from 2013 to 2017[J]. Braz J Infect Dis, 2020, 24(1):7-12. DOI: 10.1016/j.bjid.2019.11.004. 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