毛霉病（mucormycosis）是由毛霉目真菌引起的感染性疾病,。毛霉病曾一度被稱為接合菌病,，但近期真菌分類學(xué)取消了接合菌的概念，所以目前仍采用毛霉病這一名稱,。毛霉病好發(fā)于免疫功能低下患者,，一旦發(fā)生，病情進(jìn)展迅速,，病死率較高,。早期診斷和及時開展有效治療是降低病死率的關(guān)鍵。

2019年歐洲醫(yī)學(xué)真菌聯(lián)盟（ECMM）和真菌病研究組教育研究協(xié)會（MSG ERC）共同發(fā)布了全球毛霉病診斷和治療指南［1］,。該指南中除了介紹毛霉病的傳統(tǒng)治療藥物外,，還包括近期上市的新藥或新制劑。但指南中缺少中國的臨床資料,，并不完全適用于我國國情,。目前我國臨床不同學(xué)科已發(fā)布過多個有關(guān)侵襲性真菌病的診療指南/共識，但多涉及常見的念珠菌,、隱球菌或曲霉感染,，并未涉及毛霉病。鑒于此,，中國醫(yī)藥教育協(xié)會真菌病專業(yè)委員會組織感染,、血液、呼吸,、重癥,、器官移植、皮膚,、臨床微生物,、影像學(xué)和藥學(xué)等領(lǐng)域?qū)＜遥瑓⒖家呀?jīng)發(fā)表的指南和最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，立足我國毛霉病發(fā)病特點和治療需求,，共同制訂本共識。

一,、病原菌

毛霉病致病真菌屬于毛霉目,。這類真菌是環(huán)境真菌，廣泛分布于空氣,、發(fā)霉食物和土壤中,，其孢子可通過吸入、食入或外傷等途徑感染人體引起毛霉病［1］,。在致病性毛霉目真菌中（表1）,，根霉屬最常見，其次為橫梗霉屬（原名：犁頭霉）,、毛霉屬,、根毛霉屬和小克銀漢霉屬等［2, 3］。我國報道的毛霉病中,，對致病真菌種類報道的比例較低,，以根霉和橫梗霉多見，其中皮膚毛霉病中不規(guī)則毛霉感染的病例較多見［4］,。值得一提的是,，目前臨床醫(yī)生通過宏基因二代測序（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）檢測毛霉目真菌,，但不同公司mNGS的基因組數(shù)據(jù)庫來源和更新速度存在差異,，導(dǎo)致報告毛霉目命名亦有細(xì)微差異，給臨床醫(yī)師帶來困惑,，建議mNGS檢測單位可依據(jù)最新的權(quán)威文獻(xiàn)中NCBI的分類系統(tǒng)［5］（https：//www.ncbi.nlm./taxonomy）或者真菌網(wǎng)站如Mycobank（https：//www.）進(jìn)行查詢以獲得病原真菌的準(zhǔn)確信息,。

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表1

致病性毛霉目真菌

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致病性毛霉目真菌

二、高危因素和易感人群

毛霉病通常發(fā)生于患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者,，如控制不良的糖尿?。ㄍY酸中毒或高滲昏迷等）、血液系統(tǒng)惡性腫瘤或造血干細(xì)胞移植,、糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療,、實體器官移植、鐵過載,、重癥流行性感冒,、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）、燒傷或其他外傷以及重度營養(yǎng)不良等患者［6, 7, 8, 9］,。

長期以來,，控制不良的糖尿病是我國毛霉病最重要的危險因素［4］，與印度,、南美洲地區(qū)、中東地區(qū)和非洲地區(qū)類似,，但近年來我國血液病患者合并毛霉病的病例數(shù)量日漸增多,，不容忽視。我國接受糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑治療者有逐年增多趨勢,，這也是毛霉病發(fā)病率增加的重要原因［4］,。近期印度等國家新型冠狀病毒感染患者中出現(xiàn)大量毛霉病病例，這一現(xiàn)象值得重視［10, 11, 12］。應(yīng)用伏立康唑后出現(xiàn)突破性真菌感染時,，應(yīng)考慮毛霉等伏立康唑不敏感真菌致病的可能,。毛霉的暴發(fā)性感染可以發(fā)生在自然災(zāi)害之后，例如龍卷風(fēng),、海嘯或者在戰(zhàn)傷后出現(xiàn)［13, 14, 15］,。醫(yī)療護(hù)理相關(guān)毛霉病與患者接觸毛霉污染的導(dǎo)管、壓舌板,、藥物（包括植物藥物）,、敷料或膠帶等有關(guān)［16, 17］。燒傷或其他外傷與皮膚毛霉病相關(guān),。近期發(fā)現(xiàn)我國原發(fā)性皮膚毛霉病中有部分患者存在胱天蛋白酶募集域蛋白9缺陷［18］,。

三、臨床類型

毛霉病根據(jù)感染部位不同分為肺毛霉病,、鼻-眶-腦毛霉病,、皮膚毛霉病、腎毛霉病,、胃腸毛霉病以及播散性毛霉病等臨床類型［3,，19］。

（一）肺毛霉病

肺毛霉病是由于呼吸道吸入毛霉孢子所致,。感染者大部分為血液系統(tǒng)惡性腫瘤和造血干細(xì)胞移植患者,，常發(fā)生在有長期中性粒細(xì)胞缺乏或發(fā)生嚴(yán)重移植物抗宿主病治療過程中［3，20］,，其次為糖尿病酮癥酸中毒患者,。我國肺毛霉病的病死率接近40%［5］。肺毛霉病臨床表現(xiàn)缺乏特異性,，表現(xiàn)為持續(xù)高熱,、咳嗽、可伴咯血和胸痛,、抗細(xì)菌治療無效,，早期呈進(jìn)行性非特異性支氣管炎表現(xiàn)，病情進(jìn)展可出現(xiàn)壞死性肺炎表現(xiàn),。肺部影像學(xué)表現(xiàn)［21, 22, 23, 24］包括肺結(jié)節(jié)（初次就診即發(fā)現(xiàn)10個以上結(jié)節(jié)對診斷有較強提示意義）,、楔形實變、空洞,、反暈輪征,，后者有一定特征性，但單純依靠影像學(xué)表現(xiàn)往往難以與侵襲性肺曲霉病等其他侵襲性肺霉菌感染鑒別,。

（二）鼻-眶-腦毛霉病

鼻-眶-腦毛霉病發(fā)病從副鼻竇開始,，然后波及眼眶,、面部、腭和/或腦,，是一種急性,、進(jìn)展快速、病情兇險的感染,。常繼發(fā)于嚴(yán)重的糖尿病酮癥酸中毒或血液?。?5, 26］，病死率較高,。其早期癥狀與鼻竇炎癥狀相似,，如頭痛、鼻塞等,。隨著病情發(fā)展,，出現(xiàn)面部腫脹疼痛，鼻腔內(nèi)可有暗紅血性分泌物流出,，可伴發(fā)熱,。感染常波及上腭，引起上顎穿孔,。若感染波及眼眶,，可引起眶周持續(xù)性腫脹及皮膚變色。還可出現(xiàn)上瞼下垂,、眼球突出,、瞳孔擴(kuò)大和固定，視力下降至失明,。面部皮膚出現(xiàn)壞死及黑色焦痂,。感染可擴(kuò)散至腦，從而導(dǎo)致前葉壞死和膿腫形成［25, 26, 27］,。鼻竇CT或MRI檢查中可見鼻竇炎癥和骨質(zhì)破壞表現(xiàn),。

（三）皮膚毛霉病

皮膚毛霉病是毛霉病中的輕型，病死率較低,。主要分為兩種臨床類型,，一種為急性壞死性，表現(xiàn)為紅斑,、腫脹,、斑塊、膿皰,、潰瘍,、壞死和焦痂等。常發(fā)生于燒傷患者,、糖尿病患者胰島素注射處,、免疫抑制患者的導(dǎo)管插管處以及使用過污染的外科敷料或夾板的患者［28］。另一種為亞急性或慢性皮膚毛霉?。?9］,，在輕微外傷或蟲咬后發(fā)病。感染好發(fā)于面部和四肢暴露部位,，表現(xiàn)為皮膚斑塊,、腫脹，逐漸出現(xiàn)破潰,。鼻部皮膚感染者可累及鼻竇,，但一般不侵犯腦。嚴(yán)重者可出現(xiàn)毀容性損害,，積極治療后預(yù)后較好,。由不規(guī)則毛霉引起的頭面部皮膚毛霉病主要見于亞洲，尤其是我國,，其臨床表現(xiàn)和感染人群有一定特殊性,，患者常無明顯獲得性免疫缺陷或存在胱天蛋白酶募集域蛋白9缺陷。

（四）腎毛霉病

原發(fā)性腎毛霉病在我國和印度報道病例較多,，多為單發(fā)腎臟毛霉感染,，常發(fā)生在腎移植患者或免疫抑制患者，也可發(fā)生在無明顯基礎(chǔ)疾病者［6,，30, 31］,。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腰疼,、血尿或無尿,，偶爾可間斷從尿中排出菌栓。CT和超聲檢查可以幫助診斷,。

（五）胃腸毛霉病

胃腸毛霉病是由食入污染了真菌孢子的食物所致,。原發(fā)胃腸毛霉病以嬰幼兒多見，營養(yǎng)不良,、早產(chǎn)是可能的高危因素［32］,。我國胃腸毛霉病主要繼發(fā)于慢性消化道潰瘍患者［4］。常見癥狀有上腹疼痛,，可伴惡心,、嘔吐、黑便等,，嚴(yán)重病例可出現(xiàn)胃腸穿孔,，并播散到周圍器官。胃腸鏡檢查可幫助診斷,。

（六）播散性毛霉病

播散性毛霉病常見于器官移植或血液系統(tǒng)惡性病伴有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞缺乏的患者,，感染同時累及2個或2個以上不相鄰的臟器,。肺部是最常見的受累部位，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng),、鼻竇,、肝和腎。播散性毛霉病病死率最高,，可達(dá)80%［3］,。

四、影像學(xué)表現(xiàn)

根據(jù)毛霉侵犯的不同部位,，可選取相應(yīng)的影像學(xué)檢查,，其影像學(xué)特點見表2。

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表2

毛霉病影像學(xué)評估

表2

毛霉病影像學(xué)評估

注：CT用于評估急性出血（0~7 d內(nèi)）,，MRI評估亞急性和陳舊出血（大于3~5 d）

血液系統(tǒng)惡性病患者合并肺毛霉病的CT表現(xiàn)中可見到楔形實變,、暈征、反暈征,、多發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊,、少量胸腔積液等，其中反暈征在這類患者中特異性相對較高［21, 22, 23, 24］,。此外,，初次胸部CT檢查即發(fā)現(xiàn)10個以上結(jié)節(jié)對與侵襲性肺曲霉病的鑒別有一定參考價值。胸部增強CT掃描可見肺血管破壞改變,。糖尿病患者合并鼻-眶-腦毛霉病時,，鼻竇CT或MRI可顯示鼻竇炎癥和骨質(zhì)破壞。這些表現(xiàn)結(jié)合臨床癥狀,，如面部腫脹疼痛,、鼻竇炎、突眼,、視力下降等,，對診斷有重要提示意義［33］。

影像學(xué)出現(xiàn)提示性表現(xiàn),，結(jié)合臨床癥狀,，不能排除毛霉病時，建議及時進(jìn)行組織活檢,，可以在CT引導(dǎo)下取材［34］,。

五、病原學(xué)診斷

毛霉病的病原學(xué)診斷方法包括微生物學(xué),、組織病理學(xué)及分子生物學(xué)方法,。對高危患者應(yīng)積極進(jìn)行微生物學(xué)和組織病理學(xué)檢查,?；顧z組織或壞死組織是最有診斷價值的檢測樣本,，對毛霉病診斷有重要意義。

（一）微生物學(xué)診斷

1.真菌直接鏡檢：顯微鏡下觀察到寬大（直徑7~15 μm）,、無（少）隔,、近直角分支的透明菌絲提示毛霉菌絲?？刹捎酶锾m染色、氫氧化鉀（KOH）涂片,、熒光染色或六胺銀染色,。痰或支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BALF）標(biāo)本可直接涂片,，若查到毛霉樣菌絲,，則高度懷疑毛霉感染。壞死組織或活檢組織壓片后進(jìn)行熒光染色,，發(fā)現(xiàn)毛霉樣菌絲可以作為毛霉病確診證據(jù)［34］,。

2.真菌培養(yǎng)、鑒定及體外藥敏試驗：可對合格的下呼吸道標(biāo)本,、壞死組織或活檢新鮮組織進(jìn)行真菌培養(yǎng),。血培養(yǎng)一般無法培養(yǎng)出毛霉目真菌（血培養(yǎng)陽性提示污染可能性大）。用于培養(yǎng)的組織切勿加入福爾馬林,，也不宜過度研磨,。

毛霉目真菌的形態(tài)差異較大，根據(jù)培養(yǎng)物形態(tài)特征可鑒定至屬水平,。進(jìn)一步鑒定至種水平可以借助DNA測序方法或基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜［35］,。

毛霉目真菌對大多數(shù)抗真菌藥物存在天然耐藥或不敏感，一般不需要對其進(jìn)行常規(guī)體外藥敏試驗,。體外藥敏結(jié)果僅供臨床參考,。治療失敗者可對分離真菌進(jìn)行體外藥敏檢測。體外藥敏試驗多采用美國臨床與實驗室標(biāo)準(zhǔn)化研究所（CLSI）M38第3版（2017）或歐洲藥敏試驗委員會（EUCAST）方案的微量肉湯稀釋法［36］,。商品化方法可以選擇E-test方法［37］,。目前無毛霉目真菌體外藥敏試驗臨床折點，需參考其最小抑菌濃度進(jìn)行判斷［38］,。

（二）組織病理學(xué)診斷

對活檢組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查是毛霉病確診的重要手段［39］,。推薦對組織進(jìn)行過碘酸希夫（PAS）染色或六胺銀染色，可使真菌成分更為清晰,。毛霉感染的組織中可見毛霉樣菌絲（寬大,、易折疊、壁薄菌絲）,。毛霉目真菌的菌絲有時難以和曲霉菌絲區(qū)別,，需要專業(yè)人員辨認(rèn),，也可以進(jìn)一步采用免疫組化方法或分子生物學(xué)方法對二者進(jìn)行區(qū)分［40］。

（三）分子生物學(xué)診斷

對于疑難重癥病例,，懷疑感染（包括毛霉感染）且常規(guī)方法檢查陰性時,，可以采集非污染組織標(biāo)本、血液,、腦脊液,、漿膜腔積液以及BALF等進(jìn)行mNGS檢查。mNGS無偏性的特點,，在相對罕見的毛霉感染以及混合感染診斷層面具有一定作用,，尤其通過mNGS將病原菌鑒定至種級別，可對臨床用藥起到指導(dǎo)作用［38,，41］,。就mNGS報告解讀而言，毛霉目真菌中橫梗霉科,、毛霉科,、根霉科、小克銀漢霉科等多個科有導(dǎo)致人類疾病的報道,，血液檢測中發(fā)現(xiàn)上述菌種且序列數(shù)較多支持感染的可能,。但對于mNGS檢出的毛霉目真菌低序列（一般<10條），尤其是非無菌部位,，不能排除試劑污染或環(huán)境來源污染,，應(yīng)進(jìn)一步開展研究，建立此類樣本的mNGS報告基線,，臨床醫(yī)生更要結(jié)合患者臨床表現(xiàn),、常規(guī)微生物學(xué)和組織病理學(xué)檢查結(jié)果綜合判斷。

國內(nèi)已建立從福爾馬林固定石蠟包埋組織中快速鑒定毛霉目真菌的熒光原位雜交方法以及進(jìn)一步鑒定到屬及種水平的實時定量PCR體系,，可精準(zhǔn)檢出組織中的致病性毛霉［42］,。

六、臨床診斷

對于來自無菌部位取材的組織或其他標(biāo)本,，采用病原學(xué)或組織病理學(xué)診斷方法發(fā)現(xiàn)毛霉目真菌可以確診毛霉病,。

毛霉病臨床診斷依據(jù)：（1）宿主因素；（2）臨床表現(xiàn)：肺部出現(xiàn)特征性影像學(xué)表現(xiàn),，或急性面部疼痛（可放射至眼部）,、鼻部潰瘍焦痂、病變從鼻竇擴(kuò)散到骨及眼眶,，或頭顱CT或MRI有特征性表現(xiàn),；（3）微生物學(xué)證據(jù)：痰、BALF、支氣管刷取物,、鼻竇穿刺吸取物病原學(xué)診斷發(fā)現(xiàn)毛霉目真菌,。同時具備宿主因素、臨床表現(xiàn)和微生物學(xué)證據(jù)為臨床診斷毛霉病,。只具備宿主因素和臨床表現(xiàn)為擬診毛霉?。?3］。

七,、治療

（一）治療原則

毛霉病的治療首先要積極處理基礎(chǔ)疾病,，包括控制血糖、糾正酸中毒,、提高粒細(xì)胞水平,、盡可能減少或停用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑藥物、停用去鐵胺等［3,，44, 45］。

毛霉病治療的重要原則是在條件允許的情況下及早進(jìn)行外科治療,，包括局部清創(chuàng),、感染組織或臟器的切除［3，46, 47］,。

毛霉病的系統(tǒng)性抗真菌藥物治療也是十分必要的,，可選藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)制劑及脫氧膽酸鹽、泊沙康唑和艾沙康唑等,。

（二）目標(biāo)治療

1.兩性霉素B脂質(zhì)制劑及脫氧膽酸鹽：傳統(tǒng)兩性霉素B制劑是兩性霉素B脫氧膽酸鹽（amphotericin B deoxycholate,，AmBD），但因其不良反應(yīng)大,，耐受性差,，在毛霉病治療國際指南中較少推薦。脂質(zhì)制劑改善了耐受性問題,，是毛霉病治療的優(yōu)先選擇,。兩性霉素B脂質(zhì)制劑包括脂質(zhì)體（liposomal amphotericin B，L-AmB）,、脂質(zhì)復(fù)合物（amphotericin B lipid complex,，ABLC）和膠狀分散體（amphotericin B colloidal dispersion，ABCD,，即膽固醇硫酸酯）3種制劑,，目前中國大陸地區(qū)已上市的有L-AmB和ABCD。但不同的脂類制劑其藥動學(xué)和藥效學(xué)具有較大差異,，兩性霉素B不同制劑的特點比較見表3,。

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表3

兩性霉素B不同制劑的特征比較

表3

兩性霉素B不同制劑的特征比較

注：AmBD為兩性霉素B脫氧膽酸鹽；ABCD為兩性霉素B膠狀分散體；ABLC為兩性霉素B脂質(zhì)復(fù)合物,；L-AmB為兩性霉素B脂質(zhì)體

國外指南針對國外兩性霉素B脂質(zhì)制劑推薦劑量為L-AmB 3~5 mg?kg-1?d-1［48］,；ABCD 3~4 mg?kg-1?d-1，治療無效時可增加至6 mg?kg-1?d-1,。我國國產(chǎn)兩性霉素B脂質(zhì)制劑與國外制劑存在一定差異,，用藥劑量以說明書為準(zhǔn)，用藥早期可選用較低劑量,，同時密切監(jiān)測不良反應(yīng),。對于重癥毛霉病患者，劑量遞增給藥方案可能增加預(yù)后不良的風(fēng)險,，2019年國際毛霉病指南建議在使用L-AmB或ABLC時直接使用目標(biāo)劑量以使患者盡快獲益,。

AmBD對毛霉病治療療效肯定［44］，但由于其不良反應(yīng)限制了其應(yīng)用,。免疫功能正?；驔]有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病、腎功能正常的毛霉病患者,，尤其是皮膚毛霉病患者［49］可以選用,。推薦劑量為0.5~0.7 mg?kg-1?d-1，成人一日劑量不超過1 mg?kg-1?d-1,。

AmBD不良反應(yīng)主要有：急性輸液反應(yīng)（寒戰(zhàn),、發(fā)熱等）、低血鉀,、腎損害,、心律失常和白細(xì)胞減少等。兩性霉素B脂質(zhì)制劑同樣存在類似不良反應(yīng),，其發(fā)生率低于AmBD,。ABCD應(yīng)用的前3天應(yīng)特別關(guān)注輸液反應(yīng)。兩性霉素B治療出現(xiàn)的以上不良反應(yīng)多為可逆性,，及時停藥后可以恢復(fù),，治療時注意監(jiān)測。

2.艾沙康唑：艾沙康唑有靜脈制劑和口服制劑,。臨床上使用前體藥物硫酸艾沙康唑,，進(jìn)入人體后可在酯酶的作用下轉(zhuǎn)化為艾沙康唑?？诜幬锏纳锢枚雀?，不受進(jìn)食的影響。艾沙康唑通常不需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測,。

艾沙康唑靜脈制劑或口服制劑治療毛霉病,，其治療療效與兩性霉素B類似［50］,。我國已經(jīng)批準(zhǔn)艾沙康唑口服制劑用于治療毛霉病?；颊咭呀?jīng)存在腎功能不全時更推薦艾沙康唑作為首選藥物,。艾沙康唑劑量為第1~2天，200 mg,，每日3次,；第3天及以后，200 mg,，每日1次,。盡管存在肝損傷報道，但發(fā)生率不高于其他唑類藥物,。臨床使用時注意其使用禁忌證和藥物之間的相互作用,。對艾沙康唑過敏者禁用。艾沙康唑可縮短Q-T間期,，家族性Q-T間期縮短者應(yīng)禁用,。艾沙康唑通過肝臟細(xì)胞色素P450酶的同工酶CYP3A4代謝，與CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑聯(lián)合應(yīng)用時會影響艾沙康唑血藥濃度,，需要注意相互作用風(fēng)險,。

3.泊沙康唑：泊沙康唑有靜脈制劑和口服制劑?？诜苿┌诜鞈乙汉湍c溶片?？诜鞈乙旱纳锢枚葌€體差異較大,，受食物、胃內(nèi)pH值和胃腸動力情況等影響,。腸溶片則有更高和更加穩(wěn)定的生物利用度,，在治療毛霉病時優(yōu)于口服混懸液?？诜瓷晨颠蛑委煏r應(yīng)進(jìn)行泊沙康唑血藥谷濃度監(jiān)測,，口服混懸液建議首次血藥谷濃度監(jiān)測的采血時間為用藥后第7天。

泊沙康唑靜脈制劑或腸溶片也可以用于已經(jīng)存在腎功能不全的毛霉病患者［51, 52, 53, 54］,。泊沙康唑靜脈制劑和腸溶片劑量為第1天,，300 mg，每日2次,；第2天及以后,，300 mg，每日1次,。也可選用泊沙康唑口服混懸液［48］,，200 mg，每日4次或400 mg，每日2次,，需與餐同服,。臨床使用時注意其使用禁忌證和藥物之間的相互作用。泊沙康唑可有過敏,、肝損傷,、心律失常和Q-T間期延長的不良反應(yīng)，但相對少見,。已知對泊沙康唑過敏者禁用,，既往有心律失常尤其是QT間期延長或心功能衰竭者慎用。泊沙康唑是肝臟細(xì)胞色素P450酶的同工酶CYP3A4的強效抑制劑,，可增加通過CYP3A4酶代謝藥物的血藥濃度,，需要注意相互作用風(fēng)險。

4.聯(lián)合治療：毛霉病的聯(lián)合治療可以選擇兩性霉素B（脫氧膽酸鹽或脂質(zhì)制劑）與唑類藥物（艾沙康唑或泊沙康唑）［55］,。

首選治療時,，一般選擇單藥治療。但近期小樣本臨床研究中顯示對于造血干細(xì)胞移植者,，兩性霉素B脂質(zhì)制劑聯(lián)合艾沙康唑或泊沙康唑比單用兩性霉素B脂質(zhì)制劑治療失敗率更低［55］,。

（三）挽救治療

首選藥物療效不佳或不能耐受時需要更換藥物，開展挽救治療,。

若首選治療為兩性霉素B脂質(zhì)制劑或AmBD,，療效不佳或出現(xiàn)腎損害等嚴(yán)重或無法逆轉(zhuǎn)副作用時，換用艾沙康唑靜脈制劑,、泊沙康唑靜脈制劑或腸溶片或口服混懸液［56, 57］,。

若首選治療為艾沙康唑或泊沙康唑，療效不佳或出現(xiàn)嚴(yán)重或無法逆轉(zhuǎn)副作用時,，可換用兩性霉素B脂質(zhì)制劑或AmBD,。

若首選治療為AmBD，出現(xiàn)嚴(yán)重或無法逆轉(zhuǎn)副作用時,，可換用兩性霉素B脂質(zhì)制劑,、艾沙康唑或泊沙康唑。

（四）序貫治療（降階梯治療）

毛霉病初始治療有效,，患者病情穩(wěn)定后可采用序貫治療（降階梯治療）,，序貫治療可將靜脈制劑轉(zhuǎn)換為口服制劑，口服制劑選擇艾沙康唑［50］或泊沙康唑腸溶片,，也可以選擇泊沙康唑口服混懸液［57］,。

（五）不同部位感染的特殊治療

1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毛霉病：鼻-眶-腦毛霉病出現(xiàn)腦部累及,，或者播散性毛霉病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)時,，兩性霉素B脂質(zhì)制劑為首選藥物,，選用較高劑量療效更好。艾沙康唑和AmBD也可以用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)毛霉病,。對于危重病例,，可以采用聯(lián)合用藥，兩性霉素B脂質(zhì)制劑聯(lián)合艾沙康唑,。

2.肺毛霉?。涸诔浞窒到y(tǒng)抗真菌藥物治療基礎(chǔ)上，對于系統(tǒng)性抗真菌治療效果差,、治療失敗或不能耐受的患者,，有經(jīng)支氣管鏡肺空洞腔內(nèi)注射L-AmB治療成功的案例。肺毛霉病支氣管病灶可通過支氣管鏡清除,，聯(lián)合AmBD局部應(yīng)用［58］,。毛霉易于破壞血管，局部治療要慎重選擇,，謹(jǐn)防大出血,。

3.腎臟毛霉病：原發(fā)腎臟毛霉病建議應(yīng)用AmBD聯(lián)合手術(shù)治療,。艾沙康唑腎臟濃度高,，也可以應(yīng)用。

4.皮膚毛霉?。合到y(tǒng)抗真菌治療同時可以輔助局部AmBD皮損處濕敷或局部注射,。

八、預(yù)防

積極控制易感人群基礎(chǔ)疾病,。存在高危因素的患者應(yīng)避免接觸被毛霉污染的食物,、生活用品及醫(yī)療護(hù)理物品，積極改善居住環(huán)境,，避免潮濕,、通風(fēng)不良,，做好防霉菌措施,。對曾經(jīng)患有毛霉病的患者，治療完全緩解或部分緩解后,，再次接受化療或造血干細(xì)胞移植治療時,，可以給予前次治療有效的藥物。

執(zhí)筆：余進(jìn),；高莉,；孔旭東

中國毛霉病專家共識工作組（按姓氏筆畫排序）：王明貴（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所）；王睿（解放軍總醫(yī)院藥劑科）,；王瑤（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科）,；孔旭東（中日友好醫(yī)院藥學(xué)部）,；馮四洲（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院造血干細(xì)胞移植中心）；冉玉平（四川大學(xué)華西醫(yī)院皮膚性病科）,；朱利平（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科）,；孫于謙（北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)血液病研究所）；劉正?。ㄖ袊t(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院感染疾病科）,；劉維達(dá)（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院）；劉啟發(fā)（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院血液科）,；劉偉（北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科）,；呂曉菊（四川大學(xué)華西醫(yī)院感染性疾病中心）；李若瑜（北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科）,；陳德昌（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科）,；余進(jìn)（北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科）；楊毅（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科）,；佘丹陽（解放軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)部）,；周新（上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）；胡炯（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科）,；卓超（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科）,；俞云松（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院感染科）；施毅（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科）,；高莉（北京大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科）,；倪語星（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院臨床微生物科）；黃曉軍（北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)血液病研究所）,；溫海（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院皮膚科）,；蔡蕓（解放軍總醫(yī)院藥劑科）

引用本文：

中國醫(yī)藥教育協(xié)會真菌病專業(yè)委員會, 中國毛霉病專家共識工作組. 中國毛霉病臨床診療專家共識（2022）[J]. 中華內(nèi)科雜志, XXXX, XX(XX): 1-9. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20220729-00557.

利益沖突

所有作者聲明無利益沖突

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