4月13日,，《細(xì)胞-干細(xì)胞》（Cell Stem Cell）在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心惠利健研究組與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院蔡秀軍團(tuán)隊(duì)合作完成的研究成果（Reversal of liver failure using a bioartificial liver device implanted with clinical-grade human induced hepatocytes）。該研究利用GMP條件下生產(chǎn)的轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞（hiHep）構(gòu)建了臨床級(jí)的hiHep生物人工肝,，并首次開(kāi)展了7例大肝切患者的臨床治療,。該研究顯示患者對(duì)hiHep生物人工肝治療耐受無(wú)不良反應(yīng)，且伴隨著肝功能改善,、肝臟再生和炎癥降低,，達(dá)到了安全性和可行性的首要臨床終點(diǎn)。

肝臟是體內(nèi)最大的代謝解毒器官,。各種肝病引起的肝功能衰竭進(jìn)展迅速,、預(yù)后較差，病死率高,。其中,，術(shù)后肝衰竭(post-hepatectomy liver failure，PHLF)正是肝癌手術(shù)治療最致命的并發(fā)癥,。肝切除術(shù)作為肝癌的一線療法,，其5年生存率接近70%。大量患者由于腫瘤體積過(guò)大或存在多個(gè)腫瘤需要進(jìn)行大范圍肝切治療,。然而,，大肝切極易誘發(fā)肝衰竭，嚴(yán)重危及患者生命,，并限制肝切除手術(shù)的應(yīng)用,。肝移植是治療肝衰竭最有效的手段，但由于供肝短缺無(wú)法廣泛應(yīng)用,。近年來(lái)基于原代肝細(xì)胞構(gòu)建的生物人工肝（bioartificial liver,，BAL）顯示出對(duì)肝衰竭的治療作用，包括術(shù)后肝衰竭,。生物人工肝的核心是體外生物反應(yīng)器中的肝細(xì)胞，發(fā)揮肝臟合成和代謝解毒等功能,，并促進(jìn)患者肝臟再生,。而人原代肝細(xì)胞來(lái)源有限,，因此亟需建立不依賴原代細(xì)胞的生物人工肝系統(tǒng)。

惠利健研究組前期通過(guò)過(guò)表達(dá)肝臟轉(zhuǎn)錄因子（FOXA3,、HNF1A和HNF4A）將人成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為可增殖的功能肝細(xì)胞（hiHep）(Cell Stem Cell,，2014)；進(jìn)而實(shí)現(xiàn)hiHep的大規(guī)模擴(kuò)增（109數(shù)量級(jí)）,，構(gòu)建了基于hiHep的新型生物人工肝（hiHep-BAL）（Cell Research,，2016）。本研究進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)hiHep-BAL治療肝衰竭的臨床應(yīng)用,，是轉(zhuǎn)分化技術(shù)細(xì)胞的首次臨床轉(zhuǎn)化,。

該研究建立了適合轉(zhuǎn)分化肝細(xì)胞的無(wú)血清培養(yǎng)體系，結(jié)合細(xì)胞工廠和大規(guī)模凍存技術(shù),，穩(wěn)定生產(chǎn)了1010/人份的GMP級(jí)“現(xiàn)貨型”hiHep制劑,，為臨床肝衰竭的緊急治療提供了可能。為進(jìn)一步驗(yàn)證其治療效果,，研究構(gòu)建了85%肝切誘導(dǎo)的肝衰竭小型豬模型,，并證明了hiHep-BAL治療可以逆轉(zhuǎn)動(dòng)物術(shù)后肝衰，顯著提升存活率并有效降低血氨水平,。重要的是,，在hiHep-BAL首次人體（first-in-human）臨床研究中，7位大肝切患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)的不良反應(yīng),、血液學(xué)毒性和肝腎功能損傷,，證明了hiHep-BAL臨床治療的安全性和可行性，達(dá)到了首要臨床終點(diǎn),。值得注意的是,，大肝切患者在hiHep-BAL治療后，伴隨著肝損傷指標(biāo)ALT,、AST和TBIL的下降,，凝血功能指標(biāo)INR等的改善，肝性腦病重要誘因血氨水平的降低,，炎癥指標(biāo)IL6等下降,，以及肝臟再生指標(biāo)肝體積的增大。特別是1例存在肝衰癥狀的大肝切患者在治療后肝功能迅速恢復(fù),，揭示了hiHep-BAL具有治療術(shù)后肝衰的潛力,，更有望讓原本存在肝衰風(fēng)險(xiǎn)而不適合肝切治療的患者得到手術(shù)醫(yī)治的可能性。

綜上所述,，本研究建立了臨床級(jí)hiHep-BAL,，在臨床前大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了hiHep-BAL可以治療術(shù)后肝衰竭，進(jìn)而在大肝切病人中證明其安全性和初步療效,。這是轉(zhuǎn)分化來(lái)源人功能細(xì)胞的首次臨床應(yīng)用,，也是hiHep-BAL治療肝衰竭邁向臨床的第一步,。目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）已批準(zhǔn)hiHep-BAL的新藥臨床試驗(yàn)（IND）申請(qǐng),。研究工作得到中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)和青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì),、國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部,、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)等的支持,。 

hiHep生物人工肝臨床轉(zhuǎn)化概要圖