【原】國內(nèi)首個 | iPS細(xì)胞來源的NK細(xì)胞藥物獲批臨床

干細(xì)胞與外泌體 2023-04-21 發(fā)布于廣東

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4月20日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)顯示,，安徽中盛溯源生物科技有限公司（以下簡稱“中盛溯源”）的“NCR300注射液”獲批臨床,，擬開展針對骨髓增生異常綜合征（MDS）的臨床試驗，這是國內(nèi)首個獲批臨床的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來源的自然殺傷細(xì)胞（iNK）療法,。

骨髓增生異常綜合征是骨髓造血干細(xì)胞增殖分化異常所致的造血功能障礙,。

骨髓增生異常綜合征

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是起源于造血干細(xì)胞的一組異質(zhì)性髓系克隆性疾病，特點是髓系細(xì)胞分化及發(fā)育異常,，表現(xiàn)為無效造血,、難治性血細(xì)胞減少、造血功能衰竭,，高風(fēng)險向急性髓系白血?。ˋML）轉(zhuǎn)化。MDS治療主要解決兩大問題：骨髓衰竭及并發(fā)癥,、AML轉(zhuǎn)化,。就患者群體而言，MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大,，治療宜個體化,。

骨髓樣腫瘤和急性白血病國際共識分類（ICC）更新了骨髓增生異常綜合征（MDS）的分類，并將MDS歸入更廣泛的克隆性細(xì)胞減少癥組,，包括具有意義不明的克隆性血小板減少癥和相關(guān)實體,。

骨髓增生異常綜合征屬于極少見病，我國目前沒有全國性的發(fā)病率統(tǒng)計,，在上個世紀(jì)80年代,，天津地區(qū)統(tǒng)計顯示，在10萬人口中大概有0.23人發(fā)病,，這個數(shù)據(jù)和國外差距是比較大的,，目前在美國、德國,、日本的統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示,，一般發(fā)病率在2.1/100000-4.1/100000,。

1976 年法國-美國-英國（French-American-British，F(xiàn)AB）協(xié)作組建議使用 MDS 一詞,，于 1982 年明確提出關(guān)于 MDS 的分類建議,，在世界范圍內(nèi)有了較明確的統(tǒng)一概念。MDS 可以是原發(fā)的,，也可以是繼發(fā)的,。MDS 患者的進(jìn)展方向及最終是否向原發(fā)性急性髓系白血病（acute myeloid leukemia,，AML）轉(zhuǎn)化,，很大程度上取決于細(xì)胞內(nèi)被激活的癌基因類型和數(shù)量，約50%的MDS患者可見到特殊的染色體異常,。通過對骨髓細(xì)胞進(jìn)行葡萄糖-6-磷酸脫氫酶同功酶研究及染色體顯帶分析,，發(fā)現(xiàn)MDS系由一個干細(xì)胞或定向祖細(xì)胞演變而來，為克隆性疾病,。

MDS 在以前被稱為“急性白血病前期”,，后經(jīng)修改，現(xiàn)在很多文獻(xiàn)還沿用這種說法,，可見這類血液病的發(fā)病機制復(fù)雜,，治療難度大。它區(qū)別于白血病,，但是轉(zhuǎn)白的幾率在部分人群中很高,，預(yù)后較差。目前異基因造血干細(xì)胞移植是唯一有機會治愈 MDS 的治療措施,，但治愈率不高,。

iPSC 衍生的自然殺傷細(xì)胞用于癌癥免疫治療

人類多能干細(xì)胞 (PSC) 的發(fā)現(xiàn)為新一代再生醫(yī)學(xué)研究打開了大門。在 iPSC 中,，可用于誘導(dǎo)多能干細(xì)胞 (iPSC) 的供體最多,，為所有類型的細(xì)胞療法提供了潛在的通用細(xì)胞來源，包括使用自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）的癌癥免疫療法,。與原代 NK 細(xì)胞不同，從 iPSC 制備的 NK 細(xì)胞質(zhì)量均勻,，并且易于修飾以對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生所需的反應(yīng),。已經(jīng)存在幾種基因修飾 iPSC 并將其分化為 NK 細(xì)胞的方案，并且每種方案在免疫療法方面都有其自身的優(yōu)勢,。

NK 細(xì)胞是第一種報道的先天性淋巴樣細(xì)胞,。它們通過 CD3 的下調(diào)和 CD56 的上調(diào)來識別，CD56 主要受 IL-15 信號調(diào)節(jié),。它們的細(xì)胞毒性取決于多種激活和抑制受體的刺激以及穿孔素和顆粒酶 B 的分泌,。這些受體包括觸發(fā)抗體依賴性細(xì)胞毒性 (ADCC) 的 CD16,，以及天然細(xì)胞毒性受體家族成員（NKp30、NKp40,、NKp44 , 和 NKp46) 和 NKG2D, 它們直接結(jié)合靶細(xì)胞的配體,。此外，NK 細(xì)胞會分泌多種激活其他免疫細(xì)胞的因子,。另一方面,，其他配體，如 HLA,，與抑制性受體 NKG2A 和殺傷性免疫球蛋白樣受體 (KIR) 結(jié)合以抑制 NK 細(xì)胞,，為自身細(xì)胞提供一種保護(hù)免受先天免疫的保護(hù)。因此,，NK 細(xì)胞的整體反應(yīng)取決于刺激這些不同受體的平衡,。

一直以來，癌細(xì)胞逃避 NK 細(xì)胞免疫監(jiān)視的一種機制是維持其 HLA I 類分子的表達(dá)以激活 KIR,。其他逃避機制包括上調(diào) HLA-E 以激活 NKG2A 或脫落 MICA 和 MICB 以抑制 NKG2D,。阻斷 IL-15 和 IL-10 的細(xì)胞因子 TGF- β 的分泌以及免疫檢查點抑制劑 PD-1 也促進(jìn)免疫逃逸。相反,，治療對策可以克服這種逃避,。

為什么選擇 iPSC來源的NK細(xì)胞？

iPSCs 描述了已被重新編程為類胚胎細(xì)胞狀態(tài)的體細(xì)胞,。從理論上講,，任何體細(xì)胞類型都對重編程敏感，但出于同樣的原因,，iPSC 幾乎完全是使用容易獲得的細(xì)胞（如成纖維細(xì)胞和血細(xì)胞）制備的,。

從臨床應(yīng)用的角度來看，iPSCs 的吸引力在于其高擴展能力,，可以從少量體細(xì)胞樣本中制備出大量的體細(xì)胞,，包括僅來自一個單一供體的體細(xì)胞，以及它們的多能性,，這使得它們可以分化為任何所需的細(xì)胞類型,，包括 NK 細(xì)胞。

這些特性有利于安全和質(zhì)量測試,。此外,，與需要胚胎供體的 ESC 不同，iPSC 可以使用更廣泛的供體群體,，這簡化了供體與患者的匹配,。最后，當(dāng)作為細(xì)胞庫存儲時,，由單個 iPSC 克隆分化誘導(dǎo)的體細(xì)胞為臨床應(yīng)用提供了穩(wěn)健且可重復(fù)的細(xì)胞來源,。

圖：iPSCs 在再生醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用,。理論上，任何體細(xì)胞類型都可以重新編程為 iPSC,，但在實踐中,，通常使用易于獲取的細(xì)胞，例如來自皮膚,、尿液或血液的細(xì)胞,。通過將重編程因子轉(zhuǎn)染到細(xì)胞中獲得 iPSC 克隆后，將選擇單個克隆并無限且均勻地擴增,。隨著新技術(shù)簡化了 iPSC 的基因組編輯,，iPSC 可以在克隆水平（綠色細(xì)胞）上進(jìn)行精確的基因修飾。擴增的細(xì)胞可用于建立主細(xì)胞庫或分化為特定的目標(biāo)細(xì)胞類型,，用于各種目的,，包括細(xì)胞治療。

使用包括 iPS-NK 在內(nèi)的 iPSC 的臨床試驗正在針對多種疾病進(jìn)行,。首次使用 iPSC 產(chǎn)品治療年齡相關(guān)性黃斑變性的住院試驗,。

總之，隨著基于 CAR 和 iPSC 的療法在臨床上越來越成功,，人們對這些技術(shù)向使用 NK 細(xì)胞的新型癌癥免疫療法的轉(zhuǎn)變寄予厚望,。NK 細(xì)胞提供了一種比 T 細(xì)胞和更廣泛的捐贈者更安全但同樣有效的治療方法，因為 HLA 錯配不是同樣的問題,。隨著分化方案的改進(jìn),，iPS-NK 最終應(yīng)該在所有表型上與 PB-NK 相同，包括受體表達(dá)和相應(yīng)的擴增,、持久性和響應(yīng)腫瘤環(huán)境的細(xì)胞毒性,。此外，iPSC 中基因工程的相對簡單性將使 CAR iPS-NK 的生產(chǎn)具有所需的特性,，例如更高的持久性和目標(biāo)特異性,、對耗盡的穩(wěn)健性、甚至激活其他免疫細(xì)胞以增強腫瘤攻擊的能力,。最后,，iPSC 庫存的開發(fā)將加快 iPS-NK 對更廣泛人群的可用性，因為它們將提供同質(zhì)產(chǎn)品,。（完）