約95%的結(jié)直腸癌為MSS,，且歷史上對(duì)常規(guī)免疫治療無(wú)反應(yīng),。難治性MSS CRC患者缺乏有效的選擇，標(biāo)準(zhǔn)治療僅有1%至2%的有效率,。botensilimab (AGEN1181) 和 balstilimab (AGEN2034)是 CTLA-4 抑制劑和 PD-1 抑制劑的新型二代組合,，經(jīng)過(guò)修飾可減少補(bǔ)體結(jié)合并增加 NK 細(xì)胞活化，有望提高安全性并提高藥物的活性,。

近日,，F(xiàn)DA 已授予 botensilimab (AGEN1181) 和 balstilimab (AGEN2034) 組合的快速通道資格，用于治療非微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高 (MSI-H)/錯(cuò)配修復(fù)缺陷 (dMMR) 的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 (CRC) 患者) ,，這些患者沒(méi)有活躍的肝臟受累,。

丹娜法伯癌癥研究院Schlechter 博士談到，在一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽的 2 期多中心研究 (NCT05608044) 中,，正在研究botensilimab 和 balstilimab 的組合與TAS102或瑞戈非尼 (Stivarga)治療的晚期結(jié)直腸癌患者的療效比較,。該研究以客觀緩解率 (ORR) 為主要終點(diǎn)，評(píng)估聯(lián)合用藥的有效性和安全性。研究的次要終點(diǎn)包括反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 (DOR),、無(wú)進(jìn)展生存期 (PFS),、總生存期 (OS) 以及經(jīng)歷治療中出現(xiàn)的不良事件 (TEAE) 的患者人數(shù)。

在之前的 1 期研究 (NCT03860272) 中,，使用 botensilimab 加 balstilimab 治療微衛(wèi)星穩(wěn)定 (MSS) CRC 患者的 ORR 達(dá)到 22%（95% CI,，12%-35%）。在 12 個(gè)月時(shí),，患者的存活率為 61%（95% CI,，42%-75%）。相比之下,，標(biāo)準(zhǔn)治療療法的 ORR 僅為 1%-2%,，12 個(gè)月的生存率約為 25%。此外,，該研究中對(duì) botensilimab 加 balstilimab 的反應(yīng)是持久的,，69% 的患者在數(shù)據(jù)截止時(shí)有持續(xù)反應(yīng)，尚未達(dá)到中位 DOR,。

多達(dá) 230 名 mCRC 患者將被納入 2 期研究,。要求患者具有經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的 mCRC 診斷、MSS 和 pMMR,，并且之前接受過(guò)至少 1 種針對(duì) mCRC 的化療方案,。患者還需要根據(jù) RECIST 1.1 具有可測(cè)量的疾病,、至少 12 周的預(yù)期壽命,、0 或 1 的 ECOG 體能狀態(tài)，以及足夠的器官功能,。

未來(lái)批準(zhǔn) botensilimab 加 balstilimab 用于非 MSI-H 或 MSS ,、以及pMMR的 mCRC 人群將為那些接受過(guò)大量既往治療,、對(duì)氟嘧啶,、奧沙利鉑和伊立替康耐藥或不耐受的患者提供新的選擇。此外,，已接受 VEGF 抑制劑,、EGFR 抑制劑和/或 BRAF 抑制劑治療的患者也可能會(huì)受益。FDA 批準(zhǔn)將 botensilimab 與 balstilimab 聯(lián)合用于非 MSI-H 結(jié)直腸癌患者的快速通道指定,，將加快推進(jìn)結(jié)直腸癌和其他實(shí)體瘤適應(yīng)癥中的 botensilimab / balstilimab 組合的應(yīng)用,。