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MSI-H患者可從PD-1治療獲益

2015ASCO年會上公布了評估MSI在腸癌中作為PD-1療效預測指標的一項Ⅱ期臨床試驗數(shù)據(jù),。

數(shù)據(jù)表明,，MSI-H的mCRC對PD-1免疫治療表現(xiàn)出高緩解率,，而非MSI-H的mCRC對PD-1治療沒有表現(xiàn)出明顯的緩解，因此pembrolizumab(PD-1)作為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者可能的治療方案,，獲得了FDA的突破性療法的認定,。

該試驗共招募了48位患者，分成三組：

A組：13位MSI-H的腸癌患者

B組：25位正常pMMR的腸癌患者

C組：10位MSI-H的其他癌癥患者

keytruda使用劑量均為10mg/kg,，兩周用一次,。

結(jié)果如下圖所示：

A組的13位MSI-H腸癌患者：8位腫瘤縮小至少30%，4位腫瘤不進展,，只有一位進展,。

B組的25位非MSI-H腸癌患者：只有4位腫瘤不進展，其余的全部進展,。

C組MSI-H的其他類型的腫瘤的患者：5位患者腫瘤縮小至少30%,。

MSI-H患者加用CTLA-4療效更好

今年6月份ASCO的年會上公布了一個更令人興奮的消息，MSI-H的結(jié)直腸癌患者不僅可以從PD-1免疫治療獲益,，而且對PD-1和CTLA-4聯(lián)合治療的臨床活性和生存期都遠遠超過了單獨使用PD-1的療效,，也就是說這部分患者在PD-1基礎(chǔ)上加用CTLA-4可以獲得更好的療效。

試驗共入組33例接受PD-1 3mg/kg q2 wk(N3)和26例PD-1 3mg/kg聯(lián)合CTLA-4 1mg/kg q3 wk(N3+I1)的MSI-H表型患者,，3例(N1+I1),，10例(N1+I3)和10例(N3+I1)的非-MSI-H表型患者。

MSI-H組患者無論是PD-1單獨治療還是PD-1+CTLA-4聯(lián)合治療均有很好的表現(xiàn),，有效性結(jié)果如下表所示,。但在非MSI-H表型患者中，中位PFS(95% CI)只有1.4個月(1.2-1.9,；匯總N+I),。

在對免疫治療有效的MSI-H表型患者中，也存在許多副作用,。治療相關(guān)的不良事件(TRAEs)發(fā)生在26例(79%,；N3)和22例(85%；N3+I1)患者中,；最常見的是腹瀉和疲勞(每種27%,；N3)以及腹瀉 (46%；N3+I1),。3-4級TRAEs發(fā)生在7例(N3)和8例(N3+I1)患者中,。1例接受N3的患者出現(xiàn)5級TRAE(猝死)。

非MSI-H患者用藥方案

MSI-H型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者可以使用PD-1,，但這部分患者在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中只占約5%,，那對于占轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌95%的非MSI-H型(MSS/MSI-L)患者,，是不是意味著無藥可救了呢？

其實并非如此,。

PD-L1在很多類型腫瘤中都證實有效,，唯獨MSS型的結(jié)直腸癌的反應(yīng)率很差，因此在PD-L1基礎(chǔ)上加用MEK抑制劑,，靶向抑制MEK導致腫瘤細胞的MHC1上調(diào),，誘導腫瘤內(nèi)T細胞浸潤，增強抗PD-L1活性,。相比單獨使用PD-1抑制劑,，MSS亞型結(jié)直腸癌患者的客觀反映率為0，PD-L1+MEK靶向藥對MSS型結(jié)直腸癌患者表現(xiàn)出不錯的緩解率,。

一項接納了23位結(jié)直腸癌患者的小規(guī)模臨床試驗中，23位患者 4位部分應(yīng)答,，5位病情穩(wěn)定,。在4位部分應(yīng)答的患者中，至少有三位是MSS亞型結(jié)直腸癌患者,，第四位狀況未知,。

雖然樣本數(shù)較少，但這顯示了17％的客觀反映率和39％的疾病控制率,！

常見治療相關(guān)副作用包括腹瀉(69.6%),，乏力(52.2%)，痤瘡樣皮炎(43.5%),，皮疹(34.8%),，斑丘疹(26.1%)，皮膚瘙癢(26.1%)和惡心(26.1%),。

總結(jié)：雖然以上結(jié)論需要更多的臨床數(shù)據(jù)做支持,，但這無疑是給轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者帶來了好消息。因此對于將要采用PD-1/PD-L1免疫治療的結(jié)直腸癌患者,，要先檢測下腫瘤的MSI狀態(tài),，根據(jù)檢測結(jié)果進行藥物的選擇。閱微基因提供MSI檢測服務(wù)和試劑盒,，國內(nèi)首創(chuàng)一管檢測6個單核苷酸位點(NR-21,、NR-24、NR-27,、BAT-25,、BAT-26、MONO-27),、兩個五核苷酸位點(Penta C,、Penta D)和一個性別位點(Amel),。不僅包含NCI建議的所有單核苷酸位點，還增加識別潛在樣品混雜或污染的標的,，詳情點擊閱讀原文,。