題目取得可能有點(diǎn)標(biāo)題黨，但真實(shí)情況也差不多：相比隨機(jī)對照研究與隊(duì)列研究,，“病例對照研究”的文章很難在頂級醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表,。病例對照研究是醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行病因推斷的重要方法。它在醫(yī)學(xué)研究中,，將研究對象分為病例組/ 對照組（更廣泛來說是,，陽性組/陰性組） ，比較發(fā)病/陽性事件發(fā)生前接觸某暴露因素的狀況，比較暴露水平的差異性,，初步分析暴露因素與陽性事件之間的因果關(guān)系,。比如，歷史上最有名的一個(gè)病例對照研究是,，英國著名流行病學(xué)家Hill爵士在20世紀(jì)40年代發(fā)起的吸煙與肺癌的研究,，他通過比較肺癌患者和非肺癌患者的過去的吸煙狀況，發(fā)現(xiàn)肺癌患者吸煙比例遠(yuǎn)高于正常的人群,，因此證明了吸煙（暴露因素）與肺癌（陽性事件）的因果關(guān)系,。但是病例對照研究存在著很多缺陷，導(dǎo)致這類研究的因果推斷結(jié)論不那么可靠,。主要的問題有三點(diǎn)：（1）病例對照研究存在著回憶偏倚 （2）病例對照研究的暴露因素與結(jié)局的發(fā)生時(shí)間在順序上可能無法厘清,，可能會出現(xiàn)因果顛倒（先發(fā)生結(jié)果，再出現(xiàn)原因） ,；（3）暴露因素與結(jié)局的關(guān)系可能存在著干擾因素,，很多人把干擾因素直接認(rèn)定為混雜因素，通過回歸分析來控制,。但實(shí)際上,，很多干擾因素可能是中介變量，但病例對照研究很難區(qū)別中介還是混雜,。
今天我要說的是12月初發(fā)表在BMJ的雜志的論文,，它用一張圖，成功地理清了暴露因素與結(jié)局,、暴露因素與干擾因素的關(guān)系,，當(dāng)然最終贏得了審稿人的認(rèn)可！2020年12月2日發(fā)表四大醫(yī)學(xué)頂級醫(yī)學(xué)期刊之一的BMJ (IF=30.223)發(fā)表了一篇病例對照研究 ：“出生缺陷患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)：基于北歐兒童、青少年和成人的病例對照大型研究” ,。該研究就是研究“癌癥----出生缺陷”兩個(gè)變量的關(guān)系,。為了探討出生缺陷與癌癥發(fā)生之間的聯(lián)系，該研究收集了四個(gè)北歐國家,、總共62295例癌癥病例和724542例對照樣本的出生缺陷和癌癥診斷信息,，以兒童、青少年和成人 (0~46歲) 為研究對象評估出生缺陷與癌癥類型的關(guān)系,，癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是否隨出生缺陷的數(shù)量而改變,，并評估這些聯(lián)系是否會持續(xù)到成年。點(diǎn)評：這篇文章能發(fā)表,，大樣本量是關(guān)鍵的原因之一,。對于病例對照研究,，logistic回歸是不二選擇，同時(shí)計(jì)算OR值,；由于癌癥發(fā)生率很低,，因此這里的OR值幾乎等同于RR值。
本研究收集了四個(gè)北歐國家 (丹麥,、芬蘭,、挪威和瑞典) 1967至2014年間所有活產(chǎn)兒信息 (出生情況及出生缺陷信息等)、1943年以來的癌癥患者信息 (Table 1),?？傃芯咳藬?shù)為62,295例癌癥患者 (其中2160例患有嚴(yán)重出生缺陷，占3.5%),，724542例對照樣本 (其中15,826例患有嚴(yán)重出生缺陷,，占2.2%)。摘要：癌癥患者,，出生缺陷比例3.5%,；對照組,，出生缺陷比例2.2%,，差別顯著。
（2）出生缺陷患者患癌癥的總體風(fēng)險(xiǎn)與沒有嚴(yán)重出生缺陷的人相比,，有嚴(yán)重出生缺陷的人總體患癌風(fēng)險(xiǎn)增加 (OR=1.74),。患有嚴(yán)重出生缺陷的人群中，染色體異?；颊叩幕及╋L(fēng)險(xiǎn)最高 (OR=5.53),，遺傳綜合征/微缺失綜合征患者 (OR=5.44)、非染色體異常出生缺陷患者的癌癥風(fēng)險(xiǎn)也較高 (OR=1.54),。此外,，還觀察到患有眼睛、消化系統(tǒng),、泌尿器官,、心臟、生殖器和四肢先天缺陷的人患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加,。（3）出生缺陷患者患特定癌癥的風(fēng)險(xiǎn)◆與沒有嚴(yán)重出生缺陷的人相比,，非染色體異常出生缺陷的人群患泌尿器官癌 (主要是腎癌，OR=2.7),、周圍神經(jīng)和自主神經(jīng)系統(tǒng)癌 (OR=2.4),、中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌 (OR=2.3) 的相對風(fēng)險(xiǎn)最高。◆ 染色體異常人群患淋巴組織癌和造血組織癌的風(fēng)險(xiǎn)增加,，其中急性髓系白血病的風(fēng)險(xiǎn)最高 (OR=88),。其實(shí),，很多人采用logistic回歸開展病例對照研究,，一般是多因素logistic回歸，而且最常見的方法是“先單因素后多因素”---先單因素logistic回歸,，將P值<0.2或者P<0.05的挑選出來,，和出生缺陷一起開展多因素回歸，探討出生缺陷和癌癥發(fā)生的關(guān)系,。logistic回歸分析中,，除了缺失缺陷之外，其它的自變量可能是干擾因素,，一般我們?nèi)苏J(rèn)為是混雜因素,。現(xiàn)在用logistic回歸控制了混雜因素，似乎結(jié)果相對可靠,。對不對,？諸位一直以來，可能就是這么干的,！ 來~~~~來個(gè)笑容 實(shí)際上,，大家很多時(shí)候，忽視了一個(gè)重要的概念--中介變量,，并在回歸中錯誤地把它認(rèn)為是混雜因素,，并把它納入回歸分析中。我在這里想告訴大家,，回歸分析時(shí),，千萬記住一句話：回歸分析，混雜變量一定要納入模型,，中介變量,，一般不要納入模型。在本病例對照研究,，干擾因素中,，既有干擾因素又有混雜因素。比如：混雜因素包括母親年齡,、是否吸煙,、是否試管嬰兒；而中介變量,，則包括出生體重,，早產(chǎn)等。所以作者也說：我們不把中介變量納入到回歸分析中,。于是作者就搞了一張大家想看到的圖！DAG圖（有向無環(huán)圖）,！這張圖闡明了作者因果推斷的思維方式，向?qū)徃迦私淮俗髡呷绾魏Y選混雜變量,。
這張圖具有很重的份量,，特別是對于病例對照研究，一個(gè)在充斥著各種中介和混雜變量的設(shè)計(jì)方法,。關(guān)于DAG圖（有向無環(huán)圖）,，我已經(jīng)在之前的文章中詳細(xì)地闡述它的重要性，有興趣可以點(diǎn)擊學(xué)習(xí),。諸位，我在這里想說的是：病因推斷研究時(shí),，無論是采用隊(duì)列研究還是病例對照研究,，我們首先得有個(gè)病因假設(shè)模型。任何直接上回歸的方法都是不可靠的研究,。特別是,，當(dāng)心中介變量對觀察性研究的干擾！
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