王子焱, 歐陽青蘭, 譚超. 基于數(shù)據(jù)挖掘的國醫(yī)大師熊繼柏治療胸痹心痛方藥規(guī)律研究[J]. 湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2023, 43(2): 189-196.

目的 挖掘熊繼柏教授治療胸痹心痛的用藥規(guī)律,、用方經(jīng)驗(yàn)及學(xué)術(shù)特色,為胸痹心痛的臨床治療與新藥開發(fā)提供參考與借鑒,。

方法 采集2017年1月1日至2020年12月31日熊繼柏教授于湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)：診療胸痹心痛患者的處方419首,錄入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0,。運(yùn)用軟件統(tǒng)計(jì)證候,治則治法方劑以及藥物,、四氣、五味,、歸經(jīng),、功效頻次，并進(jìn)行藥物聚類分析,。

結(jié)果 所用藥物多為甘,、苦藥，歸經(jīng)以肺經(jīng)為主,其次為心,、脾,、胃、肝,、腎經(jīng);使用最多的方劑是十味溫膽湯,其次為小陷胸湯顛倒木金散,、葛根姜黃散等方劑；高頻藥物主要有法半夏,、丹參,、酸棗仁,、陳皮、西洋參,、枳實(shí),、竹茹、遠(yuǎn)志等,。組方規(guī)律分析得到常用藥組合129個(gè),。置信度>0.99的組合有17個(gè),其中置信度為1的組合有8個(gè)。藥物聚類得到5個(gè)核心藥物組合,方1功能益氣養(yǎng)陰,豁痰化瘀,；方2功能理氣化痰,，和胃利膽；方3功能豁痰化瘀,，養(yǎng)心安神,；方4功能清熱化痰，行氣解郁,；方5功能清熱化痰,，寧心安神。

結(jié)論 熊繼柏教授認(rèn)為胸痹心痛的核心病機(jī)為心氣不足,痰瘀互結(jié),處方以十味溫膽湯為基礎(chǔ)方加減化裁,其用藥特色為寒溫并用,虛實(shí)同調(diào);審察病機(jī),因證選方;分辨主次,隨癥加減,。

采集2017年1月1日至2020年12月31日湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)：熊繼柏教授門診6905例患者,從熊繼柏教授診治的患者病歷中篩選符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的胸痹心痛首診病歷,共納入處方419首,。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)·胸痹》^[1]：(1)胸悶胸痛一般持續(xù)數(shù)分鐘至十余分鐘,經(jīng)休息或服藥后可緩解,。疼痛可至肩背、前臂,、胃脘部等,甚至可沿手少陰經(jīng),、手厥陰經(jīng)循行部位竄及中指或小指,。呈發(fā)作性或持續(xù)不解。常伴有心悸,、氣短,、自汗甚至喘息不得臥。(2)突然發(fā)病,時(shí)作時(shí)止,反復(fù)發(fā)作,。(3)多見于中年以上患者,常因操勞過度,、抑郁惱怒或多飲暴食、感受寒冷而)發(fā),亦有安靜時(shí)發(fā)病者,。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》^[7]中對(duì)于穩(wěn)定性心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn),。(1)部位：心肌缺血引起的胸部不適通常位于胸骨體之后,可波及心前區(qū),有手掌大小范圍,甚至橫貫前胸,界限不清楚。常放射至左肩,、左臂內(nèi)側(cè)達(dá)無名指和小指,或至頸,、咽或下頜部。(2)性質(zhì)：胸痛常為壓迫,、發(fā)悶、緊縮或胸口沉重感,有時(shí)被描述為頸部扼制或胸骨后燒灼感,但不像針刺或刀扎樣銳性痛,。(3)持續(xù)時(shí)間：通常持續(xù)數(shù)分鐘至十余分鐘,大多數(shù)情況下 3~5 min,很少超過30min,。(4)誘因：與勞累或情緒激動(dòng)相關(guān),是心絞痛的重要特征。含服硝酸酯類藥物?？稍跀?shù)分鐘內(nèi)使心絞痛緩解,。(5)輔助檢查：有心電圖、冠狀動(dòng)脈CT檢查,、心臟冠脈造影等改變支持穩(wěn)定性冠心病診斷,。

(1)符合胸痹心痛的中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),；(2)患者復(fù)診時(shí)反饋有效,；(3)病歷資料完整,包括姓名、性別等一般信息,病史,、診斷,、證型及方藥等處方用藥信息準(zhǔn)確完整。(4)嚴(yán)格按照熊繼柏教授處方服藥的患者病歷,。需同時(shí)具備上述4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn),。

(1)胸痹心痛、冠心病診斷為次要診斷,；(2)病歷記錄不完整者,；(3)患者同時(shí)伴有惡性心律失常,合并心力衰竭；(4)患者同時(shí)合并腦,、肺,、肝,、腎等危急重癥；(5)患者及其家屬拒絕病案資料的收集,。上述5項(xiàng),具有其中1項(xiàng)或以上即認(rèn)為符合排除標(biāo)準(zhǔn),。

將處方資料錄入中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0導(dǎo)出的野數(shù)據(jù)模板及其示例冶Excel表格中,并參照《中藥學(xué)》^[8]和《中華人民共和國藥典》 ,將處方中的部分特殊藥物名稱改為通用藥物名稱,如野棗皮冶統(tǒng)一為野山茱萸冶,野炒瓜殼冶統(tǒng)一為野瓜蔞皮冶。全過程采用雙人雙機(jī)分別進(jìn)行錄入和核對(duì),以最大限度避免規(guī)范過程中數(shù)據(jù)錯(cuò)漏,。

對(duì)納入處方所用的方劑頻次,中藥四氣,、五味、歸經(jīng),、功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì),。采用中國中醫(yī)科學(xué)：中藥研究所提供的中醫(yī)傳承計(jì)算平臺(tái)V3.0軟件對(duì)處方中藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則、核心藥物組合,、聚類分析(K-means算法與回歸模型相結(jié)合),。

2.1 四氣、五味,、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對(duì)處方中使用藥物的四氣,、五味、歸經(jīng)頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì),發(fā)現(xiàn)使用的中藥四氣以寒,、溫為主,頻率分別為34.20%,、31.52%, 五味以甘味藥和苦味藥為主,分別占 32.06%、31.56%,。詳見表1,。歸經(jīng)以歸肺經(jīng)、心經(jīng),、脾經(jīng),、胃經(jīng)的中藥為主,頻率分別為 18.83%、18.78%,、16.38%,、14.77%。詳見表2,。

藥物功效統(tǒng)計(jì) 

統(tǒng)計(jì)處方中出現(xiàn)的中藥功效,頻次排名前10的常見藥物類別分別為補(bǔ)虛類890次,理氣類825次,化痰止咳平喘類698次,安神類681次,清熱類668次,活血化瘀類655次,利水滲濕類409次,平肝息風(fēng)類252次,解表類236次,祛風(fēng)濕類124次,。其中,使用較多的藥物是補(bǔ)虛類藥物,占所有藥物的15.68%。詳見表3,。

統(tǒng)計(jì)所有處方中出現(xiàn)的方劑,使用頻次≥8次的方劑有15首,其中,使用最多的方劑為十味溫膽湯,占64.44%,其次為小陷胸湯,、顛倒木金散、葛根姜黃散,分別占比 29.83%,、22.67%,、15.99%。詳見表4。

對(duì)所有處方中出現(xiàn)的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì),并按使用頻次從高到低進(jìn)行排序,使用頻次>30次的藥物有32味,其中法半夏,、丹參,、酸棗仁使用頻次較高。詳見表5,。

對(duì)中藥使用頻次躍300次的劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì),法半夏,、竹茹、陳皮的常用劑量為10g,丹參的常用劑量為15g,酸棗仁的常用劑量為30g,西洋參的常用劑量為8g,枳實(shí)的常用劑量為6g,。詳見表6,。

運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析方法,設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為251,置信度為0.95,得到常用藥組合129個(gè),其中使用頻次前4的組合從高到低依次為法半夏-丹參(296次)、法半夏-陳皮(296次),、陳皮-竹茹(293次),、法半夏-枳實(shí)(293次)。詳見表7,。所得出的藥物組合進(jìn)行用藥規(guī)則分析,置信度≥0.99的組合有17個(gè),其中,置信度為1的組合有8個(gè),藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則以枳實(shí),、竹茹、丹參,、陳皮,、酸棗仁、遠(yuǎn)志,、西洋參,、法半夏、炙甘草相互間關(guān)聯(lián)性最高,。詳見表8,。同時(shí)網(wǎng)絡(luò)化展示藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則,。詳見圖1,。

藥物核心組合分析

采用無監(jiān)督學(xué)習(xí)的K-means算法,對(duì)納入處方進(jìn)行聚類分析,設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為5,得到5個(gè)藥物核心組合。詳見表9,、圖2,。并進(jìn)行回歸模擬,可見5個(gè)核心藥物組合的聚類分析結(jié)果。詳見圖3.由表9可知5個(gè)核心藥物組合均由十味溫膽湯化裁而來,。 由圖3可知核心組合 1,、2、5距離回歸曲線最近,比較集中,；組3,、4的聚類回歸曲線相對(duì)較遠(yuǎn),比較分散,表明組 1、2,、5藥物組成更加接近此類別核心藥物組成,。

熊繼柏教授論治胸痹心痛,遵循《金匱要略》野陽微陰弦冶之理論^[10],認(rèn)為野陽微冶乃上焦陽氣不足,胸陽不振,野陰弦冶為陰寒太盛,痰濁、瘀血、水飲等陰邪內(nèi)停,陽虛邪盛,邪正搏結(jié),發(fā)為胸痹心痛之病,。心氣不足,無力推動(dòng)血行,導(dǎo)致津液,、血液運(yùn)行不暢,津液留布周身而發(fā)為痰飲,此即野血不利則為水冶(《金匱要略·水氣病脈證并治》),血行不利而發(fā)為血瘀,久而痰瘀互結(jié)；痰濁瘀血瘀阻于心脈,而心體受累更甚,加劇心氣不足,。故處方以寒溫并用,虛實(shí)同調(diào),益氣養(yǎng)心與豁痰化瘀并舉,。從用藥頻次統(tǒng)計(jì)上看,法半夏、丹參為使用頻次最高的兩味中藥,法半夏辛溫,燥濕化痰,；丹參味苦微寒,活血祛瘀,通經(jīng)止痛,清心除煩,；從四氣、五味,、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)上看,使用中藥四氣最多的為寒,、溫,五味使用頻次最多甘味藥、苦味藥,、辛味藥,。熊繼柏教授臨證,遵循野三因制宜冶^[11],瀟湘楚地多雨多濕,飲食偏辛辣,患者易感受濕熱之邪,痰瘀同樣易從化而生痰熱,故寒溫并用,以燥濕化痰,清心活血祛瘀。 

《靈樞·終始》云：野陰陽俱不足噎噎可將以甘藥,。冶甘味之藥能補(bǔ),、能和、能緩,調(diào)以甘藥是補(bǔ)虛的基本法則,同時(shí)甘涼之品潤(rùn)養(yǎng)心血,酸甘之品滋斂心陰以養(yǎng)心體,辛甘化陽以助養(yǎng)心陽推動(dòng)行血,?？辔吨幠転a、能燥,、能堅(jiān),與甘味之藥合用,攻補(bǔ)兼施,虛實(shí)同調(diào),。從歸經(jīng)頻次分布中可發(fā)現(xiàn),歸肺經(jīng)、心經(jīng),、脾經(jīng),、胃經(jīng)的藥物較多。心肺功能相互為用,。肺主氣,通調(diào)水道,朝百脈,助心主治節(jié),肺氣虛弱,累及于心,心氣不足,日久則心陽不振,；肺通調(diào)水道功能失司,水津代謝異常則生痰,血液運(yùn)行不暢則生瘀血,痰瘀同為陰邪,互結(jié)為患易痹阻胸陽；脾為生痰之源,中焦脾胃運(yùn)化水濕失常,則聚濕生痰,痰為陰邪阻礙氣機(jī)且易損胸陽,。處方中藥物功效頻次較多的分別是補(bǔ)虛類,、理氣類、化痰止咳平喘類,、安神類,、清熱類、活血化瘀類,。補(bǔ)虛類,、安神類藥物配伍,補(bǔ)養(yǎng)心氣,振奮胸陽,；化痰止咳平喘類藥物清化上焦之痰濁；理氣類,、活血化瘀類中藥助血行,化痰祛瘀,；痰瘀阻滯于胸中,郁久易化熱傷津,故常加入清熱藥清化痰熱。

熊繼柏教授診病,先四診合參全面診察病位,、病性,分析疾病病機(jī),確定證型,最終因證選方^[12],。針對(duì)胸痹心痛之病,熊繼柏教授常用自擬十味溫膽湯^[13],由《張氏醫(yī)通》十味溫膽湯加減化裁組成。熟地黃滋膩,、五味子酸澀有礙胸陽輸布,故去之,。胸痹心痛病患者,胸陽多為痰濁瘀血痹阻,故加入活血化瘀、推陳致新之丹參,；痰濁瘀血日久,極易化熱傷陰,心之氣陰被痰熱煎灼而心體受損更甚,故易人參為西洋參,氣陰雙補(bǔ)以補(bǔ)心陰,丹參,、西洋參共用,益氣養(yǎng)陰,涼血活血,共為君藥。竹茹,、枳實(shí),、法半夏、甘草,、陳皮,即為溫膽湯,理氣化痰,和胃利膽,共為臣藥,。佐以酸棗仁,配伍西洋參,增強(qiáng)益氣養(yǎng)陰安神之效；配合遠(yuǎn)志,一能入心經(jīng)以安心神,二可化痰濁以通血脈,。甘草調(diào)和諸藥,益心氣而和中,如心氣不足較甚,則用炙甘草增強(qiáng)益氣溫陽之效,。諸藥合用,共奏益氣養(yǎng)心,豁痰化瘀之效。用藥頻次統(tǒng)計(jì)上,可發(fā)現(xiàn)使用頻次前10位的中藥分別為法半夏,、丹參,、酸棗仁、陳皮,、西洋參,、枳實(shí)、竹茹,、遠(yuǎn)志,、炙甘草,、茯苓,均為十味溫膽湯之藥物組成,。從組方規(guī)律分析可知,當(dāng)設(shè)置支持度個(gè)數(shù)為251(支持度60%)時(shí),核心藥物為枳實(shí)、竹茹,、丹參,、炙甘草、法半夏,、西洋參,、遠(yuǎn)志、陳皮、酸棗仁,此為十味溫膽湯,。綜上可知,胸痹心痛病論治之主方為十味溫膽湯,。

熊繼柏教授臨證所遇患者具有特殊癥狀,且病機(jī)復(fù)雜,單方無法顯效時(shí),善于合方使用^[14],多以經(jīng)方、時(shí)方為主,?！夺t(yī)宗金鑒·雜病心法要訣》云：野胸痛氣血熱飲痰,顛倒木金血?dú)獍病Ｒ睂?duì)胸悶痛兼氣滯血瘀的患者,常在十味溫膽湯基礎(chǔ)上合用顛倒木金散,其組方為木香,、郁金,。方中郁金行氣解郁,活血止痛,木香辛散溫通,行氣止痛,藥相須配伍,使氣行郁解,痰瘀得消。若氣滯血瘀較甚,表現(xiàn)為胸有刺痛,口唇紫暗,舌有瘀點(diǎn)瘀斑,舌下絡(luò)脈迂曲,脈有澀象時(shí),常再加入調(diào)氣止痛之檀香,行氣調(diào)中之砂仁,即為丹參飲,增強(qiáng)活血化瘀之功,。如患者痰熱較甚,見胸痛,、口苦、舌苔黃膩,脈滑數(shù),則加用小陷胸湯,方中黃連與瓜蔞合用可倍增清熱化痰之力,法半夏長(zhǎng)于化痰,治痰涎甚驗(yàn),散結(jié)化痰于胸中也,三藥合用,清熱化痰,、寬胸散結(jié),則痰熱自除,。《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》云：野胸痹之病,喘息咳唾,胸背痛,短氣,。冶可知胸痹心痛之病多有胸背痛,。督脈為陽脈之海,胸陽不振,累及督脈,陽虛而督脈所循行之處經(jīng)筋拘攣疼痛,故對(duì)于胸痹心痛兼頸、背疼痛的患者,常合用葛根姜黃散,。葛根姜黃散由葛根,、片姜黃、威靈仙組成,葛根解痙緩急,、活血通痹為君,合片姜黃活血通絡(luò)止痛為臣,佐以威靈仙,其走竄之力強(qiáng),祛風(fēng)除濕,通絡(luò)止痛,。諸藥合用,共奏解肌祛風(fēng)除濕,活血通絡(luò)止痛之功^[15]。同時(shí)葛根姜黃散與顛倒木金散合用,活血通絡(luò)止痛之力更強(qiáng),故對(duì)于氣滯血瘀,且兼夾癥較多的患者,熊繼柏教授善將十味溫膽湯,、顛倒木金散,、葛根姜黃散3方合用增效。如患者胸陽虛衰,心氣不足較甚,表現(xiàn)為自汗,則合用黃芪龍牡散,。 方中黃芪益氣固表斂汗,龍齒,、牡蠣合用重鎮(zhèn)安神,固表斂汗,三藥合用,可固浮越之心陽,斂汗而護(hù)心液。如患者肝經(jīng)有熱,表現(xiàn)為口苦,則加黃芩,即黃芩溫膽湯,；伴有心煩失眠,、舌尖偏紅者適宜黃連溫膽湯；如患者伴肝陽偏亢,癥見頭暈,、易怒,、脈弦,則合用天麻、鉤藤,、茯神,即天鉤溫膽湯^[16],；如患者久病導(dǎo)致陽損及陰,且累及先天,表現(xiàn)為心腎陰虛,則換用滋陰補(bǔ)血,養(yǎng)心安神之天王補(bǔ)心丹,。從方劑統(tǒng)計(jì)上看,方劑使用前10位分別有十味溫膽湯、小陷胸湯,、顛倒木金散,、葛根姜黃散、生脈散,、溫膽湯,、丹參飲、黃連溫膽湯,、天王補(bǔ)心丹,、黃芪龍牡散。且用藥頻次統(tǒng)計(jì)中,頻次>30 次的藥物中,可見黃連,、瓜蔞皮,、天麻、龍骨,、葛根,、木香、郁金,、茯神,、天麻、片姜黃,符合熊繼柏教授之用藥加減思路,。

同時(shí),熊繼柏教授臨證亦通過加減藥量以適用于不同癥狀表現(xiàn),。法半夏劑量范圍為5~10g,丹參劑量范圍為15~30g,酸棗仁劑量范圍為10~40g,陳皮劑量范圍為 6~20g, 西洋參劑量范圍為3~12g,枳實(shí)劑量范圍為3~10 g,竹茹劑量范圍為5~10g,法半夏、竹茹,、陳皮的常用劑量為10g,丹參的常用劑量為15g,酸棗仁的常用劑量為30g,西洋參的常用劑量為8g,枳實(shí)的常用劑量為6g,。以上體現(xiàn)出熊繼柏教授臨證根據(jù)患者的情況,辨別主癥與兼癥,判斷疾病輕重緩急,綜合各方面的因素,進(jìn)行藥量加減化裁,且藥物劑量規(guī)范合理,安全性較高。

聚類分析得到5個(gè)藥物核心組合,。其中,方1以西洋參,、酸棗仁益氣養(yǎng)陰,丹參、法半夏豁痰化瘀,遠(yuǎn)志安神益智,炙甘草調(diào)和諸藥,兼養(yǎng)心營,。全方共奏益氣養(yǎng)陰,、豁痰化瘀之效,兼以安神。適用于胸痹心痛后期,痰瘀留滯化熱,氣陰被傷而心陰不足,神明失養(yǎng),表現(xiàn)為胸悶胸痛不甚,兼有口干,、心煩,、不寐之患者。方2溫膽湯原方,理氣化痰,和胃利膽,。多適用于痰濁內(nèi)擾而血瘀不甚之患者,。方3為溫膽湯易甘草為丹參,易茯苓為酸棗仁,去甘草之溫陽益氣,加強(qiáng)活血化瘀之效,且去茯苓之淡滲,加酸棗仁養(yǎng)心安神,。全方共奏豁痰化瘀,、養(yǎng)心安神之效,。適用于痰濁、瘀血較甚之患者出現(xiàn)心陰血損傷而心神不安,表現(xiàn)為胸悶胸痛兼有不寐,。方4為顛倒木金散和溫膽湯加減化裁而成,方中以丹參,、法半夏豁痰化瘀,木香、枳實(shí)理氣化痰,更有郁金行氣解郁,活血止痛,再加黃連清熱燥濕,以化痰熱,。全方清熱化痰,行氣解郁,。適用于痰、瘀,、郁內(nèi)結(jié),郁而化熱之患者,。方5中法半夏、竹茹清化痰熱,陳皮理氣健脾,酸棗仁養(yǎng)心安神,與重鎮(zhèn)安神之龍骨相伍,寧心安神之效倍增,甘草調(diào)和諸藥,兼補(bǔ)養(yǎng)心之氣營,。全方共奏清熱化痰,、寧心安神之效。適用于胸痹心痛兼有心悸之患者,。方1,、2、5藥物組成更加接近核心藥物組成,表明其與臨床實(shí)際使用情況較為契合,；方3,、4的聚類離第3、4個(gè)類方相對(duì)較遠(yuǎn),比較分散,因其聚類方劑數(shù)量較多,加減化裁較多所致,。

結(jié)語