中華產(chǎn)科急救電子雜志

周鵬志 陳雅瑩,，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院消化科

妊娠合并肝臟疾病是妊娠期一種比較嚴(yán)重的合并癥,。護(hù)肝藥物在肝臟疾病治療中起著重要作用，例如用于降低肝酶,，促進(jìn)解毒和能量代謝,，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)免疫功能等,。本文主要總結(jié)8類常用的護(hù)肝藥物及其在孕產(chǎn)婦中的合理使用,。

妊娠合并肝臟疾病是臨床常見問題。因肝功能受損,，凝血因子合成減少,，產(chǎn)前、產(chǎn)時(shí),、產(chǎn)后出血機(jī)會(huì)增加,，嚴(yán)重者可在短期內(nèi)出現(xiàn)凝血功能障礙、肝性腦病,、中毒性腸麻痹,、水或電解質(zhì)紊亂,、肝腎綜合征、急性肺損傷等并發(fā)癥,，發(fā)展至重型肝炎病死率可高達(dá)43%~80%,，是我國(guó)孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一[1]。妊娠合并肝臟疾病的治療需考慮藥物對(duì)胎兒的安全問題,，所以無論醫(yī)生還是患者對(duì)于如何選擇藥物治療都非常的謹(jǐn)慎,。本文主要討論妊娠合并肝臟疾病患者中8類常用的護(hù)肝藥物。

此類藥物如維生素C,、維生素E、復(fù)合維生素B以及輔酶A等,，都是給予患者補(bǔ)充維生素及營(yíng)養(yǎng),，提高其免疫力。這類藥物在不超過每日推薦攝入量的情況下,，妊娠期可以使用,。

此類藥物有促進(jìn)細(xì)胞膜再生,、協(xié)調(diào)磷脂和細(xì)胞膜功能,、降低脂肪浸潤(rùn)的功效，多烯磷脂酰膽堿是一個(gè)典型的代表藥物,。多烯磷脂酰膽堿是由大豆中提取的磷脂精制而成,，其主要活性成分是1，2-二亞油酰磷脂酰膽堿,。作為修復(fù)受損的肝細(xì)胞膜,、細(xì)胞器膜及恢復(fù)膜功能的物質(zhì),，可替換人體的內(nèi)源性磷脂,，故能增加膜的流動(dòng)性，維持或促進(jìn)不同器官及組織的許多膜功能,。其作用機(jī)制為調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶系統(tǒng)的活性,，抑制細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)的含量及活性，減少自由基,；可增強(qiáng)過氧化氫酶,、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽還原酶的活性；多烯磷脂酰膽堿可使膽固醇轉(zhuǎn)換成可移動(dòng)的形式,，使高密度脂蛋白的流動(dòng)性和攝取,、代謝膽固醇的能力增強(qiáng)，促使低密度脂蛋白向高密度脂蛋白轉(zhuǎn)換,，改善血液和肝臟的脂質(zhì)代謝,，減輕肝細(xì)胞脂肪變性和壞死,。此外，我們知道肝星狀細(xì)胞在肝纖維化過程中起重要作用,，而多烯磷脂酰膽堿可減少肝星狀細(xì)胞數(shù)量并降低其活性,，從而避免肝纖維化的發(fā)生。

多烯磷脂酰膽堿為純天然物質(zhì),，用于肝臟疾病治療已有60多年歷史,，多個(gè)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)其毒性作用，即使在短期或長(zhǎng)期過量給藥亦未發(fā)現(xiàn)有致畸,、致癌作用[2],。胡國(guó)平等[3]對(duì)6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧分析，結(jié)果顯示多烯磷脂酰膽堿可改善肝炎患者的臨床癥狀,、肝功能以及肝組織病理學(xué)變化,，從而降低病死率。多烯磷脂酰膽堿可廣泛應(yīng)用于各種肝臟疾病,，特別適用于治療酒精性肝病,、脂肪肝，對(duì)妊娠期急性脂肪肝也有很好的效果,。

1.還原型谷胱甘肽：

是自然界廣泛存在的三肽，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中,，可作為甘油醛磷酸脫氫酶的輔基,，也是乙二醛酶及磷酸丙糖脫氫酶的輔酶，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)及糖代謝,，能激活多種酶,，從而促進(jìn)脂肪、蛋白質(zhì)及糖類代謝,，對(duì)維持細(xì)胞生物功能起重要作用,。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未見生殖毒性反應(yīng)，對(duì)孕婦影響尚不明確,。

2.葡醛內(nèi)酯：

是葡萄糖醛酸的前體物質(zhì),。葡萄糖醛酸為體內(nèi)重要的解毒物質(zhì)，能與肝內(nèi)毒物結(jié)合成無毒的葡萄糖醛酸結(jié)合物而排出,，具有保護(hù)肝臟的作用,。從藥理作用上看，葡醛內(nèi)酯片對(duì)人體不產(chǎn)生毒副作用,，但目前尚缺乏孕婦及哺乳期婦女服用該藥安全性的資料

3.硫普羅寧：

硫普羅寧提供疏基,，具有解毒、抗組胺和清除自由基的作用，從而保護(hù)肝細(xì)胞,。動(dòng)物繁殖性研究證明本類藥物對(duì)胎兒有毒副作用[4],，尚未進(jìn)行孕婦對(duì)照研究實(shí)驗(yàn)，但孕婦的用藥獲益可能勝于潛在危害,，因此使用本類藥物之前必須充分權(quán)衡其對(duì)胎兒的利與弊,。硫普羅寧注射液可致過敏性休克，故應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證,。

從中藥甘草中提取的甘草酸苷是最強(qiáng)的護(hù)肝藥物之一，不僅具有類激素的抗炎作用,，還有免疫調(diào)節(jié)作用,，不但可保護(hù)肝細(xì)胞，降低肝酶,，而且對(duì)肝組織損傷有改善修復(fù)作用,。復(fù)方甘草酸苷是以甘草酸苷為主要成分，輔以甘氨酸,、L-半胱氨酸制成的強(qiáng)力肝細(xì)胞膜保護(hù)藥,。復(fù)方甘草酸苷通過阻斷花生四烯酸在起始階段的代謝水平，保護(hù)肝細(xì)胞膜,。該藥可通過抑制磷脂酶A2的活性以及抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活而具有抗炎作用,。此外，復(fù)方甘草酸苷還具有調(diào)節(jié)免疫功能,、預(yù)防纖維化和類固醇樣作用,。復(fù)方甘草酸苷對(duì)各種病因引起的肝臟疾病均適用，且不良反應(yīng)較少并輕微,，已在臨床廣泛使用,。有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)方甘草酸苷還可通過改善肝脂質(zhì)沉積的情況,，防止慢性丙肝患者向肝癌發(fā)展[5],。

已有研究初步證實(shí)了復(fù)方甘草酸苷治療妊娠期乙型肝炎患者的有效性和安全性[6]。高悠婷等[7]對(duì)使用復(fù)方甘草酸苷治療的孕婦和未使用者（兩組各80例）所生育的新生兒進(jìn)行了隨訪,，對(duì)兩組新生兒6,、12和24個(gè)月的身高,、體重,、頭圍、胸圍,、智力發(fā)育指數(shù)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)發(fā)育指數(shù)進(jìn)行比較,，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見,，復(fù)方甘草酸苷可以作為治療妊娠合并肝臟疾病較為理想的藥物,。但考慮到研究的樣本量及隨訪時(shí)間有限，且藥物對(duì)胎兒的遠(yuǎn)期影響比較復(fù)雜,，因此,，建議臨床上使用復(fù)方甘草酸苷治療妊娠合并肝臟疾病時(shí)，應(yīng)遵循短期用藥,，見效后即刻停用的原則,。

1.腺苷蛋氨酸：

腺苷蛋氨酸在人體內(nèi)可作為生理性硫基化合物的前體以及甲基的供體,，從而促進(jìn)肝細(xì)胞內(nèi)?；撬帷⒐入赘孰?、半胱氨酸的合成,，增強(qiáng)肝臟的解毒功能，并促進(jìn)肝臟對(duì)膽汁酸的排泄,。肝硬化患者腺苷蛋氨酸的合成明顯下降,，補(bǔ)充腺苷蛋氨酸可以使其恢復(fù)到應(yīng)有的水平。腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理性活性因子,，故沒有致突變作用,，不影響動(dòng)物的生育能力，在整個(gè)孕期既不干擾胚胎形成,，也不影響胚胎的發(fā)育,，可用于妊娠期和哺乳期。腺苷蛋氨酸適用于肝炎,、肝硬化所致肝內(nèi)膽汁淤積以及妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy, ICP）的患者,。

腺苷蛋氨酸是目前臨床上治療ICP的常用藥物之一，它通過逆轉(zhuǎn)肝細(xì)胞毒性物質(zhì)所減弱的磷酸酯甲基化作用,，從而調(diào)整肝細(xì)胞膜的流動(dòng)性和Na+-K+三磷酸腺苷酶酶的活性以對(duì)抗膽汁淤積,，有效降低膽酸水平，從而減少羊水污染和胎兒官內(nèi)窘迫發(fā)生率,，并能緩解或減輕肝內(nèi)膽汁淤積引起的瘙癢癥狀[8],。孔秋芹[9]綜合了國(guó)內(nèi)外14個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行meta分析,，結(jié)果顯示腺苷蛋氨酸對(duì)ICP患者臨床癥狀有一定的療效,，同時(shí)改善妊娠結(jié)局。俞丁丁[10]對(duì)于重度ICP患者采用大劑量腺苷蛋氨酸（2 g）與常規(guī)劑量（1 g）相比,，瘙癢緩解時(shí)間早,，轉(zhuǎn)化為輕度膽汁淤積例數(shù)多,，分娩孕周、陰道分娩率高于常規(guī)劑量組,，早產(chǎn)兒,、低出生體重兒發(fā)生率少于常規(guī)劑量組。在治療過程中未發(fā)生明顯不良反應(yīng),。

因此,，對(duì)血膽汁酸濃度較高的患者和常規(guī)治療劑量不敏感者可使用大劑量腺苷蛋氨酸治療。

2.熊去氧膽酸：

熊去氧膽酸屬親水性膽汁酸,，可減少疏水性膽汁酸的細(xì)胞毒性,，具有細(xì)胞保護(hù)作用；誘導(dǎo)還原型谷胱甘肽水平的升高,，減少氧化自由基損傷,；誘導(dǎo)胎兒肝膽系統(tǒng)成熟，促進(jìn)膽酸排泄,，降低胎兒體內(nèi)膽汁酸水平[11],。

熊去氧膽酸是目前治療ICP最常用的藥物。常青等[12]利用雌二醇制備妊娠大鼠ICP模型,，比較熊去氧膽酸,、腺苷蛋氨酸和地塞米松的治療作用，結(jié)果顯示熊去氧膽酸組改善孕鼠肝內(nèi)膽汁淤積作用明顯優(yōu)于腺苷蛋氨酸和地塞米松治療組,，還能減輕其子代肝臟的膽汁淤積,，這對(duì)提高子代的生存率、降低死產(chǎn)率至關(guān)重要,。

熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸有協(xié)同作用,，有利于肝功能盡快恢復(fù)。在開始治療時(shí),，腺苷蛋氨酸是體內(nèi)甲基的供體,，可以加快修復(fù)損害的肝細(xì)胞，對(duì)于降低肝酶有一定的效果,。配合熊去氧膽酸治療可以延長(zhǎng)孕周,，直到胎兒成熟，安全分娩,。蔣蘇梅[13]研究顯示,，129例ICP患者分別給予熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸單用及聯(lián)合使用,，結(jié)果表明兩種藥聯(lián)用可有效改善ICP患者的肝功能指標(biāo),，緩解瘙癢程度，改善妊娠結(jié)局,，具有積極的臨床意義,。建議在診斷ICP后，盡早聯(lián)合使用熊去氧膽酸與腺苷蛋氨酸,，盡可能減少膽汁酸對(duì)胎兒的毒性作用,。

主要是指促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素,，對(duì)肝細(xì)胞DNA合成有刺激作用,，能促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，增強(qiáng)吞噬功能,，減輕內(nèi)毒素血癥,，阻斷肝衰竭發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，同時(shí)通過阻斷自由基的脂質(zhì)過氧化對(duì)肝細(xì)胞膜起保護(hù)作用,。

張曉燕[14]對(duì)52例妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行研究,，結(jié)果表明多烯磷脂酰膽堿聯(lián)合促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素治療可明顯降低丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase, AST）和總膽紅素水平,，且治療中患者無特殊不適,，胎心、胎動(dòng)均正常,。宋育林等[15]發(fā)現(xiàn),，在綜合治療基礎(chǔ)上，重癥肝炎患者使用促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素治療,，可明顯降低黃疸及ALT水平,，促進(jìn)血清白蛋白、凝血酶原活動(dòng)度的恢復(fù),，降低死亡率,。促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素對(duì)急性期患者的療效優(yōu)于慢性患者，對(duì)早期患者的療效優(yōu)于晚期患者,，故促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素注射液特別適用于重癥肝炎和早期給予綜合治療的患者,。

1.聯(lián)苯雙酯：

是我國(guó)研制的降酶藥物,，是人工合成的五味子丙素的中間體,，有明顯降酶作用。隨著臨床應(yīng)用的日益增多,，不斷有聯(lián)苯雙酯所致的肝損害報(bào)道[16],。聯(lián)苯雙酯致肝損害的特點(diǎn)是AST升高，ALT正常,，嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸,。盧書偉等[17]認(rèn)為，聯(lián)苯雙酯治療病毒性肝炎的療效與患者病情有關(guān),，急性肝炎的療效最佳,，其次是輕度慢性肝炎,，對(duì)中度慢性肝炎和肝硬化患者則無效，甚至可加重肝損傷,，尤其是治療前AST＞100 U/L,、AST與ALT比值＞0.9者不宜選用聯(lián)苯雙酯。聯(lián)苯雙酯在妊娠合并肝功能異?；颊咧袘?yīng)謹(jǐn)慎使用,，注意使用的適應(yīng)證，并監(jiān)測(cè)肝功能嚴(yán)防藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,。

2.雙環(huán)醇：

雙環(huán)醇對(duì)多種實(shí)驗(yàn)性肝損傷具有顯著的保護(hù)肝細(xì)胞和抗炎作用,。其作用機(jī)制與清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化,、保護(hù)生物膜和線粒體功能,、抑制炎癥因子的增加等密切相關(guān)，為臨床常用保肝藥物,，療效確切,，毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)雄性大鼠生殖力、雌性大鼠受孕率,、妊娠胚胎發(fā)育均無影響,，無生殖毒性[18]。林國(guó)賢等[19]對(duì)妊娠合并肝功能異常的108例患者進(jìn)行隨機(jī)分組,，治療組予雙環(huán)醇片,，對(duì)照組予多烯磷脂酰膽堿治療。與治療前相比,，2組患者血清生化指標(biāo)均較前顯著改善,，而雙環(huán)醇片治療組ALT和AST的改善更為顯著；治療組新生兒出生后隨訪,，無新生兒出生缺陷事件或兒童生長(zhǎng)發(fā)育不良事件報(bào)告,，但是雙環(huán)醇治療妊娠合并肝功能異常的療效和安全性仍需積累更多的臨床資料進(jìn)一步驗(yàn)證。因此,，對(duì)于妊娠患者選擇雙環(huán)醇治療仍需認(rèn)真進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估,，患者知情同意后再行治療。

目前治療肝病的中草藥種類繁多,，其中水飛薊素是研究得比較多的。除此以外,，茵陳,、五味子等藥物也有明顯保肝降酶功效。

水飛薊素是從水飛薊種子中提取的一種新型黃酮類化合物,，該藥療效確切,、毒性低,。水飛薊素能夠與肝細(xì)胞膜上特異受體結(jié)合，抑制其對(duì)肝細(xì)胞膜的攻擊及跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),，中斷其腸肝循環(huán),，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜對(duì)多種損害因素的抵抗力[20]。水飛薊素能通過抑制肝內(nèi)腫瘤壞死因子,、干擾素的合成,，從而抑制刀豆素A誘導(dǎo)T細(xì)胞介導(dǎo)的肝損傷,。水飛薊素通過抗氧化和直接抑制各種細(xì)胞因子對(duì)肝臟星狀細(xì)胞的激活實(shí)現(xiàn)抗纖維化作用,。

Wei等[21]對(duì)12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了meta分析，結(jié)果顯示水飛薊素對(duì)慢性乙型肝炎患者肝功能及肝纖維化指標(biāo)的改善有一定療效,，安全性與耐受性良好,。王友俊[22]發(fā)現(xiàn)水飛薊素聯(lián)合腺苷蛋氨酸治療妊娠合并慢性乙型肝炎，肝功能改善情況優(yōu)于單獨(dú)使用腺苷蛋氨酸,，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生,，但由于缺乏藥物對(duì)胎兒的遠(yuǎn)期影響資料，建議治療見效后早日停用,。

范麗梅等[23]制備妊娠膽汁淤積大鼠模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn),，發(fā)現(xiàn)茵陳多糖干預(yù)后大鼠AST、ALT及堿性磷酸酶水平降低,，黃疽減輕,，提示肝臟損傷及膽汁淤積均獲得明顯改善，且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性,。進(jìn)一步檢測(cè)肝組織還原酶系的活力升高,，氧化酶系活力降低。提示茵陳多糖具有抗氧化作用,，能清除氧自由基,，減少組織及細(xì)胞的氧化損傷。陳友英等[24]分析中西醫(yī)結(jié)合治療ICP對(duì)妊娠結(jié)局的影響,，發(fā)現(xiàn)中藥聯(lián)合熊去氧膽酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥比單純使用熊去氧膽酸更能明顯降低膽汁酸及肝酶,，緩解瘙癢癥狀，減少早產(chǎn),、胎兒窘迫和新生兒窒息的發(fā)生,，改善圍產(chǎn)兒結(jié)局有明顯治療效果。

總之,，妊娠合并肝臟疾病是一類病因與病情極其復(fù)雜的疾病,，妊娠期用藥必須考慮對(duì)胎兒的安全，因此藥物選擇有所限制,。目前臨床上常用的護(hù)肝藥物大多并未標(biāo)明妊娠用藥的安全分級(jí),，若使用不當(dāng)可能引起嚴(yán)重并發(fā)癥,，影響母嬰預(yù)后，故須認(rèn)真進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估,，并確?；颊咧橥夂笤傩兄委煛?duì)于妊娠期間應(yīng)用保肝藥物,，要了解妊娠周數(shù),，選擇療效確切、無致畸性的藥物,，并盡可能采用單用藥,、低劑量、短療程方案,。妊娠早期（12周前）,，應(yīng)注意排查肝功能異常的病因，以病因治療為主,，標(biāo)本兼治,，病情穩(wěn)定后權(quán)衡是否繼續(xù)妊娠，繼續(xù)妊娠則嚴(yán)禁使用對(duì)胎兒發(fā)育有影響的藥物,。妊娠中后期肝功能異常者,，不要輕易終止妊娠，積極采用綜合治療,，延長(zhǎng)孕周,；注意各類藥物使用的適應(yīng)證，嚴(yán)格掌握用藥劑量及持續(xù)時(shí)間,，以確保孕婦安全及胎兒的正常生長(zhǎng),。

參考文獻(xiàn)（略）