佘丹陽教授：肺毛霉病診治新進展

meihb 2023-03-11 發(fā)布于江蘇

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作者：佘丹陽

單位：中國人民解放軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學部

毛霉病是一類由毛霉目真菌導致的嚴重感染，近年相關臨床報道數量逐漸上升,，自2019年COVID-19全球暴發(fā)流行以來，毛霉也成為備受關注的繼發(fā)感染致病原之一,。肺是毛霉病最重要的受累器官之一,，肺毛霉病多發(fā)生于各類嚴重免疫缺陷宿主中，臨床誤診率高,，治療難度大,，未接受恰當治療者病死率高達70%以上。近年來,，隨著新的病原學診斷技術和新型抗真菌藥物的出現(xiàn),，肺毛霉病的診治手段出現(xiàn)了令人欣喜的進步，為改善這一致命感染的預后帶來了新的希望,。

一,、宿主因素是早期識別毛霉病和高效篩查感染部位的重要線索

肺毛霉病多發(fā)生于具有某些特定宿主因素的人群中，而且這些宿主背景與毛霉病的感染部位也有一定關系,，因此,，這些宿主因素不僅是早期識別毛霉病的重要線索，對指導高效篩查毛霉感染的部位也具有重要的提示意義,。這些宿主因素主要包括：控制不良的糖尿?。ㄓ绕涫呛喜⑼Y酸中毒）、惡性疾?。ㄓ绕涫菒盒匝翰『桶橛辛＜毎狈φ撸?、干細胞移植、實體器官移植,、鐵負荷過大,、嚴重創(chuàng)傷或燒傷、長期接受糖皮質激素治療、暴露于毛霉污染的醫(yī)院環(huán)境或醫(yī)療器械等,。其中,，與肺毛霉病關系最為密切的宿主因素是實體器官移植和粒缺，控制不佳的糖尿病則是鼻眶腦毛霉病最重要的宿主因素,，嚴重外傷往往與皮膚軟組織毛霉病的發(fā)生有關,，而播散性毛霉病的主要宿主因素則包括實體器官移植、惡性血液病和嚴重外傷,。一些研究還注意到,，在長期使用伏立康唑治療或預防真菌感染的惡性血液病等嚴重免疫缺陷宿主中，發(fā)生突破性毛霉感染的風險增大,。

近年來,，重癥流感和重癥COVID-19繼發(fā)毛霉病的現(xiàn)象引起了廣泛關注，自2019年COVID-19暴發(fā)流行以來,，全球至少有18個國家報告了COVID-19相關的毛霉病,，根據印度衛(wèi)生和家庭福利部公布的數據，截至2021年7月31日,，在COVID-19大流行期間,，印度共報告了20908例毛霉病，其中超過80%的病例均有因COVID-19接受糖皮質激素治療的病史,。在不同的國家和地區(qū),，罹患毛霉病的宿主因素存在一定差別，這可能與社會經濟發(fā)展水平和醫(yī)療條件有關,。在發(fā)達國家,，毛霉病主要發(fā)生于惡性血液病患者中，而在以印度,、墨西哥為代表的發(fā)展中國家中,，控制不佳的糖尿病、嚴重創(chuàng)傷或燒傷則是毛霉病最重要的宿主因素,。

二,、影像學表現(xiàn)在肺毛霉病診斷中的意義

肺毛霉病影像表現(xiàn)主要與毛霉的血管侵襲及其繼發(fā)的梗死所導致的組織壞死性炎癥有關，包括結節(jié),、腫塊,、楔形實變、暈征（halo sign）,、反暈征（reversed halo sign）,、空氣新月征（air crescent sign）、低密度征（hypodense sign）等,，通過增強CT掃描還可以發(fā)現(xiàn)血管閉塞征（vascular occlusion sign）等血管破壞的早期征象,，但是,，這些影像學改變均非肺毛霉病所特有，同樣可見于侵襲性肺曲霉病,，導致肺毛霉病和侵襲性肺曲霉病常常難以通過影像征象進行準確鑒別,，這也是肺毛霉病影像診斷中的一個難題。近年有研究顯示,，可能有助于鑒別肺毛霉病和侵襲性肺曲霉病的影像學征象主要有三個,，即反暈征、病程初期發(fā)現(xiàn)10個以上的肺結節(jié),、病程初期出現(xiàn)胸腔積液,。其中，在惡性血液病患者中,，反暈征對鑒別肺毛霉病和侵襲性肺曲霉病的價值尤其值得重視,。最近的2項研究結果顯示，在白血病繼發(fā)肺毛霉病患者中,，病程第一周出現(xiàn)反暈征的比例高達90%以上,，肺毛霉病中反暈征的發(fā)生率明顯高于侵襲性肺曲霉病（P＜0.001）,。

三,、病原學診斷

肺毛霉病的傳統(tǒng)病原學診斷方法包括微生物學方法和組織病理學方法。毛霉菌絲在顯微鏡下為寬大（直徑7～15 μm）,、無（少）隔，大于45°角（近直角）分支的透明菌絲,，有別于其他真菌,。合格痰或支氣管肺泡灌洗液標本涂片查到毛霉菌絲或分離培養(yǎng)到毛霉目真菌，結合符合肺毛霉病的宿主因素,、臨床表現(xiàn)和影像表現(xiàn),，可以作為臨床診斷肺毛霉病的依據。采集自封閉臟器的非污染標本（如胸腔積液,、肺穿刺活檢標本）涂片或壓片經KOH或熒光染色發(fā)現(xiàn)毛霉菌絲,、或者分離培養(yǎng)到毛霉目真菌，可以作為確診肺毛霉病的依據,。在病理組織學標本中發(fā)現(xiàn)毛霉菌絲且伴有組織侵襲（出血性梗死,、凝固性壞死、血管侵襲等）和相應的炎癥表現(xiàn)是確診毛霉病的“金標準”,。但這些傳統(tǒng)診斷方法敏感性較差,，而且由于組織擠壓和標本處理過程中的影響，標本中的真菌菌絲可能會出現(xiàn)扭曲,、折疊,、變形,，產生菌絲分支角度的改變或/和形成假的分隔，導致與曲霉鑒別困難,，事實上,，在實際工作中，因為將毛霉誤認為曲霉而導致治療延誤的病例并非罕見,。因此,，在毛霉病的病理組織學診斷中，對組織標本中的可疑真菌菌絲,，在鑒別毛霉與曲霉時,，不宜過分強調毛霉菌絲無（少）隔、近直角分支的形態(tài)特點,，而應注意寬大,、不規(guī)則的帶狀透明菌絲是比無隔和分支角度更可靠的識別毛霉的形態(tài)特征，對于形態(tài)鑒別確實困難的真菌菌絲,，應利用聚合酶鏈反應（PCR）,、原位核酸雜交或單克隆抗體免疫組化等分子生物學技術進行準確鑒定。

血培養(yǎng)毛霉陽性一般視為污染,，所以既往血標本一般不用于毛霉病的診斷,。近年來，隨著分子生物學檢測技術的發(fā)展,，利用外周血標本進行微生物核酸檢測在毛霉病的診斷中顯示出了一定的臨床應用前景,。有文獻報道，在75例重癥燒傷患者中,，10例繼發(fā)毛霉病的患者均至少有一次通過血液PCR檢出了毛霉,，而其余65例非毛霉病患者血液PCR均未檢出毛霉，在繼發(fā)毛霉病感染的患者中,，血液毛霉PCR陽性時間較培養(yǎng)陽性時間和病理活檢陽性時間分別早11 d和18.5 d,。在一項專門針對干細胞移植后侵襲性肺霉菌病的研究中，血漿微生物游離DNA測序（microbial cell-free DNA sequencing,，mcfDNA-Seq）的特異性和敏感性分別為100%和51%,，其中對非曲霉肺霉菌病（主要是毛霉感染）的敏感性更是高達75%,?？紤]血液標本采集的無創(chuàng)優(yōu)勢和便利性，此類基于新型核酸檢測技術的無創(chuàng)診斷方法值得深入研究,。

由于毛霉病的傳統(tǒng)診斷方法敏感性較差,，而診斷治療延誤直接導致毛霉病的死亡風險增加。所以,，近年越來越強調多種診斷方法和手段的綜合應用,，包括多途徑采集病原學標本（包括經支氣管鏡活檢術或支氣管肺泡灌洗,、胸腔穿刺留取胸腔積液、經皮肺穿刺活檢等）,、多種方法鑒定毛霉（包括支氣管肺泡灌洗液的直接涂片鏡檢,、活檢組織標本的壓片鏡檢、病理組織學標本的組化染色,、常規(guī)培養(yǎng)和生化鑒定等）,，目的是提高陽性率，加快確診速度,，避免因診斷不及時而延誤治療,。對于病理組織學標本中形態(tài)不典型、難以與曲霉鑒別的霉菌,，應及時采用PCR,、原位核酸雜交或單克隆抗體免疫組化染色等分子生物學技術進行準確鑒定；對于無法獲得可靠的常規(guī)病原學檢查標本的患者,，可以嘗試采用外周血標本進行毛霉核酸PCR檢測或進行血漿游離DNA的微生物宏基因測序,。

四、治療策略

1. 綜合治療策略

早期診斷,、逆轉誘發(fā)感染的宿主因素,、盡可能手術切除感染病變、及時有效的抗真菌治療是提高毛霉病治療成功率的四個關鍵環(huán)節(jié),，這四個環(huán)節(jié)基本貫穿了毛霉病診治的全過程,，任何一個環(huán)節(jié)的疏忽都可能對毛霉病的預后產生不利影響。在毛霉病的治療中一定要避免只重視抗真菌藥物治療而忽略其他環(huán)節(jié),，事實上,，如果其他三個環(huán)節(jié)未能妥善處置，單獨依靠藥物進行抗毛霉治療往往很難獲得理想的治療效果,。

2. 外科手術

有研究顯示，未接受外科手術切除,、單純接受抗真菌藥物治療的毛霉病患者病死率高達50%,，而接受了外科手術的毛霉病患者病死率可低至17%。在最近發(fā)布的國際毛霉病診療指南中,，均建議將外科手術切除感染病變置于毛霉病總體治療策略的最優(yōu)先位置,，強調對所有毛霉病確診病例或高度懷疑毛霉病的病例均應首先分析外科手術清除感染病變的可能性，對于邊界清楚的感染病變應盡可能手術清除,，其目的不僅在于控制病情,，避免病變范圍進一步擴大，也有助于疑難病例通過病理組織學檢查和微生物學檢查盡快明確診斷,。此外,，對于最初不能手術切除的病變,，在有效藥物治療后應再次評估手術可能性，復發(fā)病例必要時也可以考慮再次手術,，因全身情況限制不能手術的患者在手術禁忌證糾正后應重新評估手術的可能性,。就肺毛霉病而言，孤立的肺內病變或僅累及單葉的肺內病變,，應優(yōu)先考慮手術切除的可能性,，這將有助于改善患者的長期預后，還能減少治療過程中因大出血而被迫急診手術的風險,。

3. 抗真菌藥物的選擇

無論是否接受外科手術治療,，所有毛霉病患者或高度懷疑毛霉病的重危患者均應盡早啟動有效的抗真菌藥物治療,，雖然現(xiàn)有的具有抗毛霉活性的抗真菌藥物品種很少,，但多數具有比較明顯的不良反應或復雜的藥物相互作用，而且價格昂貴,。因此,，考慮毛霉病的抗真菌治療療程較長，在選擇抗真菌藥物時除了要考慮藥物的體外活性和臨床療效,、患者的臨床特點（包括感染部位,、病情嚴重程度、免疫缺陷特點等）外,，還應綜合考慮藥物安全性及耐受性,、藥物可及性以及治療費用等方面的問題。

兩性霉素B脫氧膽酸鹽及兩性霉素B脂質制劑是既往治療毛霉病最常用的一類抗真菌藥物,，但不同劑型在療效,、安全性和治療費用方面有很大差別。兩性霉素B脫氧膽酸鹽臨床應用時間最長,，相關研究數據最為豐富,、價格最便宜，但輸液相關不良反應,、低血鉀,、腎損害、肝損害等不良反應較為常見,，而且腎損害的發(fā)生率和嚴重程度與藥物累積劑量相關,，嚴重的不良反應是兩性霉素B脫氧膽酸鹽治療失敗的重要原因之一。在歐美發(fā)達國家,，由于擔心兩性霉素B脫氧膽酸鹽難以滿足毛霉病長期足劑量治療的需要,，而且可以方便地獲得其他療效可靠、不良反應更小的抗毛霉藥物,，所以,，已經不再將兩性霉素B脫氧膽酸鹽作為治療毛霉病的常規(guī)藥物,，僅限無法獲得其他抗毛霉藥物時使用。但是,，在中低收入國家,，兩性霉素B脫氧膽酸鹽因為價格便宜、易于獲得,，所以仍然是治療毛霉病的重要藥物之一,。兩性霉素B的脂質制劑包括兩性霉素B脂質體（amphotericin B liposomal，L-AmB）,、兩性霉素B脂質復合物（amphotericin B lipid complex,，ABLC）和兩性霉素B膠體分散體（ABCD，即硫酸膽固醇酯）,，與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相比,，這類脂質制劑在腎毒性方面均有較大改善，可耐受劑量的增加也帶來了療效的改善,。相比較而言,，L-AmB在安全性、組織穿透性以及實際的臨床療效方面均優(yōu)于其他脂質制劑,，因此,，在各種毛霉病診治指南中均被推薦為首選治療藥物。

具有抗毛霉活性的艾沙康唑,、泊沙康唑等新型三唑類抗真菌藥物的上市,，是近年來抗毛霉治療領域最重要的進步，艾沙康唑治療毛霉病的適應證還獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準,。與兩性霉素B及其脂質制劑相比,，這兩種三唑類藥物在抗毛霉治療方面主要優(yōu)勢是其安全性和患者的耐受性。但是,，由于臨床研究數據還比較缺乏,，在毛霉病的起始治療中，艾沙康唑或泊沙康唑仍然不能替代兩性霉素B脂質制劑的首選藥物地位,，主要用于無法獲得兩性霉素B脂質制劑,，或者因原有腎臟基礎疾病或其他原因不能使用兩性霉素B脂質制劑的患者。在經濟欠發(fā)達地區(qū),，是否選擇艾沙康唑或泊沙康唑作為毛霉病的起始治療藥物，可能還要考慮治療費用,、醫(yī)保政策等方面的因素,，在某些特定情況下，兩性霉素B脫氧膽酸鹽可能是比艾沙康唑或泊沙康唑更優(yōu)先考慮的選擇,。與起始治療相比,，艾沙康唑或泊沙康唑目前在毛霉病的挽救性治療以及病情穩(wěn)定后的降級治療中的地位更為重要,，可以作為挽救性治療或降級治療的首選藥物。

4. 抗真菌藥物給藥方案的合理化

（1）兩性霉素B及其脂質制劑

既往在使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽或兩性霉素B脂質制劑時,，為了減輕輸液相關的不良反應,，一般建議采用劑量遞增方案。但近年研究結果表明,，這種劑量遞增給藥方案在用于毛霉病治療時會導致有效治療的延遲,，可能增加預后不良的風險。因此,，在使用兩性霉素B或其脂質制劑治療毛霉病時,，均應避免劑量緩慢遞增方案，以使患者盡快獲得有效治療,，為了減少輸液相關的不良反應,，建議減慢輸液速度，給藥前給予充分預處理,。在具體劑量方面,，既往研究結果顯示，兩性霉素B脫氧膽酸鹽和L-AmB的劑量與抗真菌療效呈正相關,，但高劑量也顯著增加嚴重不良反應的發(fā)生率,。國外指南對于兩性霉素B脫氧膽酸鹽或兩性霉素B脂質制劑用于治療毛霉病時的推薦劑量均高于治療侵襲性曲霉病時的劑量，其中,，兩性霉素B脫氧膽酸鹽的推薦劑量為1～1.5 mg/（kg·d）,，L-AmB的推薦劑量為5～10 mg/（kg·d），中樞神經系統(tǒng)受累或繼發(fā)于實體器官移植的毛霉病患者使用L-AmB時均建議采用10 mg/（kg·d）的高劑量,。在我國,，使用高劑量兩性霉素B脫氧膽酸鹽或L-AmB的經驗還不多，在中國人群中的安全性數據仍比較缺乏,，而較低劑量的兩性霉素B脫氧膽酸鹽或L-AmB能否保證中國毛霉病患者的有效治療也需要更多的臨床研究來驗證,。因此，在使用兩性霉素B脫氧膽酸鹽或L-AmB治療毛霉病時,，應謹慎平衡療效和安全性,，在使用高劑量時必須加強肝腎功能及血電解質的監(jiān)測。

（2）三唑類抗毛霉藥物

在毛霉病的治療中,，三唑類藥物的合理化用藥應注意以下幾方面問題：①正確選擇劑型,。選擇泊沙康唑或艾沙康唑作為毛霉病的起始治療藥物時，應首先使用靜脈劑型,，其目的是避免血藥濃度的波動和口服劑型經胃腸道吸收導致的起效時間延遲,，確保患者盡早獲得有效抗真菌治療。對于經過治療病情穩(wěn)定后進行序貫治療的患者,，可以選擇艾沙康唑片劑或泊沙康唑片劑,。對泊沙康唑而言，口服混懸液生物利用度較差且容易受多種因素影響,，血藥濃度不穩(wěn)定,，既往曾有接受泊沙康唑口服混懸液進行預防性抗真菌治療的患者出現(xiàn)突破性毛霉感染的報道，所以在有片劑可用時應盡量避免選擇口服混懸液,。②給予負荷劑量,。在藥物劑量方面，無論是使用泊沙康唑還是艾沙康唑,，也無論是選擇靜脈劑型還是口服片劑,，開始給藥時都需要給予負荷劑量，以盡快達到有效的穩(wěn)態(tài)血藥濃度,。③使用泊沙康唑時應進行血藥濃度監(jiān)測,。雖然泊沙康唑片劑的生物利用度優(yōu)于口服混懸液，較少受到胃液酸度的影響,，但肥胖,、腹瀉以及使用質子泵抑制劑仍然會導致血藥濃度下降，此外,，藥物相互作用也會對泊沙康唑的血藥濃度產生影響,，因此，無論使用泊沙康唑的哪種劑型,，均應進行血藥濃度的監(jiān)測,，在治療毛霉病時，泊沙康唑的血藥谷濃度應保持在1.0～1.25 μg/ml以上,。艾沙康唑片劑的生物利用度較高,，口服或靜脈注射艾沙康唑后血藥谷濃度的分布范圍比較窄、個體間變異度很小,，通常不需要進行血藥濃度檢測,。④注意藥物相互作用對抗真菌藥物血藥濃度和療效的影響。泊沙康唑經P-糖蛋白代謝,，艾沙康唑經CYP3A4代謝,，利福平、苯妥英鈉等藥物既是CYP3A4的誘導劑也是P-糖蛋白的誘導劑,，與泊沙康唑或艾沙康唑聯(lián)用時可導致抗真菌藥物血藥濃度降低,，影響療效，應盡量避免此類聯(lián)用,。

參考文獻

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[1] Kontoyiannis D P, Lewis R E, Lortholary O, et al. Future directions in mucormycosis research[J]. Clin Infect Dis, 2012, 54 Suppl 1(Suppl 1):S79-S85.

[2] Hoenigl M, Seidel D, Carvalho A, et al. The emergence of COVID-19 associated mucormycosis: a review of cases from 18 countries [published online ahead of print, 2022 Jan 25][J]. Lancet Microbe, 2022, 10.1016/S2666-5247(21)00237-8.

[3] Jeong W, Keighley C, Wolfe R, et al. The epidemiology and clinical manifestations of mucormycosis: a systematic review and meta-analysis of case reports[J]. Clin Microbiol Infect, 2019, 25(1):26-34.

[4] Skiada A, Lass-Floerl C, Klimko N, et al. Challenges in the diagnosis and treatment of mucormycosis[J]. Med Mycol, 2018, 56(suppl_1):93-101.

[5] Alexander B D, Lamoth F, Heussel C P, et al. Guidance on Imaging for Invasive Pulmonary Aspergillosis and Mucormycosis: From the Imaging Working Group for the Revision and Update of the Consensus Definitions of Fungal Disease from the EORTC/MSGERC[J]. Clin Infect Dis, 2021, 72(Suppl 2):S79-S88.

[6] Stanzani M, Sassi C, Lewis R E, et al. High resolution computed tomography angiography improves the radiographic diagnosis of invasive mold disease in patients with hematological malignancies[J]. Clin Infect Dis, 2015, 60(11):1603-1610.

[7] Cornely O A, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Lancet Infect Dis, 2019, 19(12):e405-e421.

[8] Legrand M, Gits-Muselli M, Boutin L, et al. Detection of Circulating Mucorales DNA in Critically Ill Burn Patients: Preliminary Report of a Screening Strategy for Early Diagnosis and Treatment[J]. Clin Infect Dis, 2016, 63(10):1312-1317.

[9] Hill J A, Dalai S C, Hong D K, et al. Liquid Biopsy for Invasive Mold Infections in Hematopoietic Cell Transplant Recipients With Pneumonia Through Next-Generation Sequencing of Microbial Cell-Free DNA in Plasma[J]. Clin Infect Di, 2021, 73(11):e3876-e3883.

[10] Skiada A, Pavleas I, Drogari-Apiranthitou M. Epidemiology and Diagnosis of Mucormycosis: An Update[J]. J Fungi (Basel), 2020, 6(4):265. Published 2020 Nov 2.

[11] Rudramurthy S M, Hoenigl M, Meis J F, et al. ECMM/ISHAM recommendations for clinical management of COVID-19 associated mucormycosis in low- and middle-income countries[J]. Mycoses, 2021, 64(9):1028-1037.

[12] Steinbrink J M, Miceli M H. Mucormycosis[J]. Infect Dis Clin North Am, 2021, 35(2):435-452.

[13] Czyrski A, Resztak M, ?widerski P, et al. The Overview on the Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Interactions of Triazoles[J]. Pharmaceutics, 2021, 13(11):1961. Published 2021 Nov 19.

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