流感病毒是引起人和動(dòng)物呼吸道感染的重要病原體,具有傳染性強(qiáng),、潛伏期短,、發(fā)病率高等特點(diǎn),而流感病毒感染合并肺炎是其最常見(jiàn)的并發(fā)癥,也是導(dǎo)致流行性感冒（流感）患者死亡的主要原因。近百年來(lái),在世界范圍多次暴發(fā)流感,1918年的西班牙大流感,數(shù)周內(nèi)就有近1億人死亡,全球一半人口被感染;1957年的甲型H2Ｎ2流感造成美國(guó)約7萬(wàn)人死亡;2009年甲型H1N1流感暴發(fā),造成全球30萬(wàn)人死亡,其中重癥流感后肺炎占很大比例,流感流行是世界范圍醫(yī)療和公共衛(wèi)生系統(tǒng)面臨的巨大威脅,。因此,對(duì)于流感,、流感后肺炎的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究很有必要。目前研究認(rèn)為,在流感病毒感染機(jī)體時(shí),疾病的嚴(yán)重程度與病毒和機(jī)體炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度相關(guān),如體內(nèi)出現(xiàn)過(guò)度的炎癥反應(yīng),即“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,將可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果甚至死亡,。由此可見(jiàn),流感病毒感染機(jī)體時(shí)炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度決定了患者的預(yù)后,。因此,除了常規(guī)的抗病毒治療外,對(duì)流感后肺炎免疫治療策略的了解就顯得尤為重要,。通過(guò)文獻(xiàn)回顧發(fā)現(xiàn),聯(lián)合抗病毒藥物同時(shí)進(jìn)行免疫治療可有效降低患者的病死率和器官損傷。大部分免疫治療藥物相對(duì)便宜且易于生產(chǎn),在流感大流行時(shí)被廣泛應(yīng)用,。

現(xiàn)就流感后肺炎的細(xì)胞因子風(fēng)暴及免疫治療的研究進(jìn)展予以綜述,。

1 流感后肺炎的細(xì)胞因子風(fēng)暴

流感后肺炎的致病機(jī)制目前尚不明確,可能與流感病毒和細(xì)菌的協(xié)同作用、病毒和細(xì)菌對(duì)機(jī)體免疫功能破壞,、病毒和細(xì)菌對(duì)呼吸道上皮細(xì)胞破壞以及機(jī)體易感性等有關(guān),但無(wú)論何種致病機(jī)制,流感后肺炎的一個(gè)主要表現(xiàn)即為體內(nèi)炎癥因子過(guò)度表達(dá)而出現(xiàn)的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”,。細(xì)胞因子風(fēng)暴發(fā)生期間,免疫網(wǎng)絡(luò)中的細(xì)胞因子在促進(jìn)疾病進(jìn)展、誘導(dǎo)局部炎癥,、消除感染,、調(diào)節(jié)細(xì)胞和分子免疫反應(yīng)、調(diào)控組織修復(fù)等方面的作用十分復(fù)雜,呈現(xiàn)交叉式的網(wǎng)絡(luò)作用特點(diǎn),。細(xì)胞因子風(fēng)暴可對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重的損害,如彌漫性肺泡損傷,、透明膜形成、纖維蛋白滲出等,進(jìn)而加速肺損傷,而嚴(yán)重的肺部毛細(xì)血管損傷和對(duì)機(jī)體免疫功能的損害以及細(xì)胞因子在循環(huán)系統(tǒng)中導(dǎo)致的全身細(xì)胞因子風(fēng)暴會(huì)進(jìn)一步引起全身臟器功能障礙,?！凹?xì)胞因子風(fēng)暴”在流感后肺炎的發(fā)病過(guò)程起著重要作用,可檢測(cè)到很多炎癥因子在流感后肺炎患者中高表達(dá),包括干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）,、白細(xì)胞介素（IL）和趨化因子等,。

1.1 非特異性免疫與細(xì)胞因子風(fēng)暴

非特異性免疫作為機(jī)體對(duì)抗流感病毒的第一道防線,在流感病毒入侵呼吸道上皮細(xì)胞時(shí)啟動(dòng),其中最重要的細(xì)胞因子為IFN、TNF-α和IL-6,。在流感后肺炎的非特異性免疫中,IFN主要通過(guò)誘導(dǎo)已感染細(xì)胞的“抗病毒狀態(tài)”激活發(fā)揮重要的作用,其中Ⅰ型和Ⅲ型IFN主要在非特異性免疫中表達(dá),Ⅰ型IFN主要由巨噬細(xì)胞,、樹(shù)突狀細(xì)胞和單核細(xì)胞在流感病毒急性感染期間產(chǎn)生,也是流感病毒感染期間主要的免疫細(xì)胞生產(chǎn)者。細(xì)胞因子風(fēng)暴中,流感病毒通過(guò)級(jí)聯(lián)反應(yīng)上調(diào)了許多IFN刺激基因的表達(dá),特別是在非特異性免疫細(xì)胞中的表達(dá),鞘氨醇-1-磷酸受體的內(nèi)皮細(xì)胞被證實(shí)在細(xì)胞因子風(fēng)暴中起關(guān)鍵協(xié)調(diào)作用,。IFN家族另外一個(gè)重要組成是Ⅲ型IFN,主要由IFN-λ1（IL-29）,、IFN-λ2（IL-28Ａ）、IFN-λ3（IL-28B）和IFN-λ4組成,它們可以通過(guò)不同的細(xì)胞類型表達(dá)與Ⅰ型IFN相似的功能,。因此,作為第一道防線,Ⅰ型和Ⅲ型IFN通過(guò)促進(jìn)病毒清除和抗病毒免疫應(yīng)答等作用保護(hù)宿主免受流感病毒感染,。TNF-α被認(rèn)為是流感細(xì)胞因子風(fēng)暴中心的促炎細(xì)胞因子,TNF-α升高表明流感病毒的高致病性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),TNF-α可能導(dǎo)致感染后的癥狀加重,而抗TNF治療可能成為潛在的治療靶點(diǎn),。臨床研究發(fā)現(xiàn),IL-6也是主要的促炎細(xì)胞因子,在繼發(fā)細(xì)菌感染時(shí)IL-6活性減弱,有利于病毒清除和宿主生存,IL-6水平與流感后肺炎的嚴(yán)重程度相關(guān),。

1.2 特異性免疫與細(xì)胞因子風(fēng)暴

特異性免疫激活的關(guān)鍵是流感病毒誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）分泌不同的細(xì)胞因子,將單核-巨噬細(xì)胞募集到肺實(shí)質(zhì)。根據(jù)分泌的細(xì)胞因子的不同,Th細(xì)胞又分為T(mén)h1和Th2細(xì)胞,其中IFN-γ是Th1細(xì)胞中最重要的細(xì)胞因子,而IL-10是Th2細(xì)胞中最重要的細(xì)胞因子,。IFN-γ是唯一的Ⅱ型IFN,在整個(gè)流感感染期間均有產(chǎn)生,IFN-γ的活性與炎癥反應(yīng)和肺損傷有關(guān),且大多數(shù)情況下,IFN-γ的作用是保護(hù)性的,包括促進(jìn)病毒清除,、促進(jìn)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)以及改善宿主疾病結(jié)果等。IL-10是流感后肺炎典型的抗炎細(xì)胞因子,有研究證明,流感病毒感染機(jī)體時(shí)IL-10高表達(dá),IL-10水平與肺部炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),。在流感病毒感染機(jī)體發(fā)展為流感后肺炎的過(guò)程中,細(xì)胞因子起到重要作用,趨化因子誘導(dǎo)促炎因子和抗炎因子到達(dá)感染部位,促炎因子和抗炎因子相互作用導(dǎo)致肺組織廣泛水腫,、肺毛細(xì)血管滲漏,進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征,甚至呼吸循環(huán)衰竭、死亡,。

2 流感后肺炎的免疫治療

2.1 糖皮質(zhì)激素

目前流感后肺炎糖皮質(zhì)激素治療的應(yīng)用尚無(wú)定論,通過(guò)大樣本病例研究發(fā)現(xiàn),使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)造成原有感染加重,、病程延長(zhǎng)等不良預(yù)后,且并不能提高患者的生存率,。Moｒｅｎo等對(duì)2009年6月至2014年4月西班牙多家醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)室收集的148例已確診為重癥流感后肺炎患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,以評(píng)估糖皮質(zhì)激素對(duì)重癥流感后肺炎的影響,最后得出重癥流感后肺炎患者使用糖皮質(zhì)激素會(huì)增加病死率的結(jié)論,因此認(rèn)為糖皮質(zhì)激素不可用作輔助治療。Ｎi等通過(guò)薈萃分析得出類似結(jié)論,即流感后肺炎患者使用糖皮質(zhì)激素治療會(huì)導(dǎo)致更高的病死率,。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn),對(duì)流感后肺炎進(jìn)行糖皮質(zhì)激素治療,效果并不確切,感染甲型H5Ｎ1流感的小鼠使用全身糖皮質(zhì)激素治療的病死率與對(duì)照組相似,。有研究者認(rèn)為,使用糖皮質(zhì)激素會(huì)導(dǎo)致免疫反應(yīng)受到抑制,進(jìn)而可能導(dǎo)致病毒清除延遲,最終增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn),還有可能出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素使用的不良后果,如心血管事件,有增加機(jī)會(huì)性感染的可能。但也有研究認(rèn)為,在合適的時(shí)機(jī)使用合適劑量的糖皮質(zhì)激素可緩解流感后肺炎的滲出癥狀,例如,2009年甲型H1N1流感的研究報(bào)道指出,使用糖皮質(zhì)激素可以減輕流感后肺炎的癥狀,。在流感后肺炎是否使用糖皮質(zhì)激素,、什么時(shí)機(jī)選擇使用糖皮質(zhì)激素以及劑量如何調(diào)整等方面還存在爭(zhēng)議,仍需在臨床工作中總結(jié)經(jīng)驗(yàn),并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。

2.2 他汀類藥物

他汀類藥物在高脂血癥,、心血管疾病的預(yù)防和治療方面應(yīng)用廣泛,。此外,他汀類藥物還有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,據(jù)報(bào)道,他汀類藥物可以抑制IFN-γ,誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞活化,故認(rèn)為他汀類藥物可能在治療嚴(yán)重流感方面具有潛在作用。有研究發(fā)現(xiàn),阿托伐他汀,、辛伐他汀和普伐他汀在降低促炎細(xì)胞因子（如TNF-α和IL-6）的表達(dá)水平方面同樣有效,與單獨(dú)使用抗病毒藥物處理的細(xì)胞相比,聯(lián)合使用他汀類藥物處理的甲型H1N1病毒感染細(xì)胞,促炎細(xì)胞因子蛋白的表達(dá)顯著降低,。墨西哥進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究顯示,入住重癥監(jiān)護(hù)病房的流感后肺炎患者接受他汀類藥物治療的存活率更高。但他汀類藥物對(duì)于流感后肺炎是否有效仍存在爭(zhēng)議,。Kwong等對(duì)來(lái)自加拿大安大略省連續(xù)10個(gè)流感季節(jié)入組的流感后肺炎患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn),他汀類藥物對(duì)流感病毒感染者沒(méi)有顯著的保護(hù)作用,不能降低流感的發(fā)病率和病死率,。盡管上述研究結(jié)果互相矛盾,但因?yàn)樗☆愃幬飪r(jià)格便宜且相對(duì)容易獲得,很多老人將其作為治療和預(yù)防心血管事件的常用藥物,所以進(jìn)一步探究其在預(yù)防或治療流感后肺炎方面的作用和機(jī)制有積極意義。

2.3 靜脈注射免疫球蛋白

目前靜脈注射免疫球蛋白用于治療急性感染,、抑制有害炎癥的機(jī)制尚未十分明確,。有研究報(bào)道,免疫球蛋白通過(guò)阻斷免疫球蛋白Fc部分C端的受體進(jìn)行免疫調(diào)節(jié),而這些受體與炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度有關(guān)。在傳染性非典型性肺炎和2009年甲型H1N1流感流行期間,研究發(fā)現(xiàn)靜脈注射免疫球蛋白可以有效改善流感病毒感染患者的癥狀,。Rockman等在一項(xiàng)以雪貂為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),用甲型H1N1病毒攻擊雪貂后,給予靜脈注射免疫球蛋白可以顯著降低肺部病毒載量。有研究者對(duì)中國(guó)香港5家醫(yī)院的35例重癥流感后肺炎患者進(jìn)行抗病毒治療,將患者隨機(jī)分配為接受靜脈注射免疫球蛋白治療組（17例）和未接受靜脈注射免疫球蛋白治療組（18例）,結(jié)果發(fā)現(xiàn),接受靜脈注射免疫球蛋白治療組的病毒載量顯著降低,。綜上可以發(fā)現(xiàn),在流感后肺炎的急性感染階段,靜脈注射免疫球蛋白對(duì)降低病毒載量,、緩解臨床癥狀有一定的效果。

2.4 具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗生素

一些抗生素在體內(nèi)和體外具有抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)特性,。流感后肺炎患者如高度懷疑合并金黃色葡萄球菌感染應(yīng)及時(shí)應(yīng)用萬(wàn)古霉素或利奈唑胺,在抗感染方面兩者無(wú)明顯差異,但Breslow-Deckman等研究發(fā)現(xiàn),利奈唑胺可減少肺內(nèi)IFN-γ產(chǎn)生,對(duì)合并金黃色葡萄球菌感染的流感后肺炎具有一定的免疫治療作用,。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素同樣也具有免疫調(diào)節(jié)作用,可以干擾流感病毒復(fù)制周期,導(dǎo)致病毒感染抑制。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可以顯著下調(diào)促炎細(xì)胞因子,抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和黏附分子的表達(dá),。另外,一項(xiàng)多中心試驗(yàn)將已確診為流感后肺炎住院的成年患者隨機(jī)分為聯(lián)合使用奧司他韋和阿奇霉素組（n=25）及單獨(dú)使用奧司他韋組（n=25）,結(jié)果發(fā)現(xiàn),聯(lián)合使用奧司他韋和阿奇霉素治療組的血漿中促炎細(xì)胞因子IL-6,、IL-8、IL-17,、IL-18以及C反應(yīng)蛋白水平下降速度更快,證明阿奇霉素可以有效降低細(xì)胞因子水平,。在流感后肺炎治療的過(guò)程中,抗生素治療是不可或缺的,進(jìn)一步對(duì)有免疫調(diào)節(jié)作用的抗生素進(jìn)行研究,尋找到既有明顯抗感染作用又有免疫調(diào)節(jié)作用的抗生素對(duì)臨床意義重大。

2.5 其他

有研究認(rèn)為,維生素C等抗氧化劑對(duì)流感后肺炎患者有益處,可有效減輕流感后肺炎的細(xì)胞因子風(fēng)暴,但目前的證據(jù)表明,使用抗氧化劑的單一療法對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的影響有限,需結(jié)合抗病毒藥物使用,。另外,臨床中被廣泛用于解熱鎮(zhèn)痛的環(huán)氧化酶抑制劑（如塞來(lái)昔布和美沙拉嗪）,可顯著降低感染流感病毒小鼠的病死率和細(xì)胞因子水平,在與奧司他韋合用時(shí)可增加甲型H5Ｎ1病毒感染小鼠的存活率,。這些數(shù)據(jù)表明,環(huán)氧化酶抑制劑與抗病毒藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí),可獲得更好的療效。另外,研究發(fā)現(xiàn),血管緊張素受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑也有一定的免疫調(diào)節(jié)作用,可以減少流感病毒引起的炎癥反應(yīng),但療效和機(jī)制還需進(jìn)一步深入研究,。

3 小結(jié)

流感病毒流行范圍廣,、傳播快,對(duì)公共衛(wèi)生造成了重大威脅,。流感后肺炎是患者病情加重甚至死亡的重要原因,研究流感后肺炎的免疫調(diào)節(jié)治療,是對(duì)傳統(tǒng)治療流感后肺炎方案的補(bǔ)充,在降低患者病死率方面有重要意義。目前在流感后肺炎治療領(lǐng)域中尚未有公認(rèn)有效的免疫治療方案,但臨床中經(jīng)常應(yīng)用的糖皮質(zhì)激素,、人免疫球蛋白,、他汀類藥物等有一定的免疫治療意義,可能成為常規(guī)抗病毒治療外的重要輔助治療方案。細(xì)胞因子風(fēng)暴對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的干擾在整個(gè)流感后肺炎的發(fā)病過(guò)程中有重要作用,結(jié)合這些具有一定免疫調(diào)節(jié)功能的藥物,從細(xì)胞因子風(fēng)暴中尋找流感后肺炎的潛在治療靶點(diǎn),對(duì)干預(yù)流感后肺炎的病情進(jìn)展有一定的幫助,。

引用：張曦木,黎檀實(shí).流感后肺炎的細(xì)胞因子風(fēng)暴及免疫治療[J].醫(yī)學(xué)綜述,2020,26(6):1142-1146.