新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）作為一種新發(fā)型急性呼吸道傳染病,，目前已對全球公共衛(wèi)生安全構(gòu)成嚴重威脅。嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2）感染導致COVID-19重癥患者淋巴細胞減少,、淋巴細胞功能障礙并引起不可控的炎癥反應(yīng),。

由于自然殺傷細胞（NK細胞）在抗病毒和免疫調(diào)節(jié)中具有重要作用，以 NK細胞為基礎(chǔ)的免疫治療可能是有效抗擊COVID-19的治療策略之一,。

2019年底暴發(fā)的新型冠狀病毒肺炎疫情迅速蔓延了全世界,。隨著臨床研究證據(jù)的不斷累積，研究者發(fā)現(xiàn),，COVID-19患者的免疫病理學狀態(tài),，特別是淋巴細胞減少及炎癥反應(yīng)升高，與疾病進展的嚴重程度密切相關(guān),。

自然殺傷細胞（NK細胞）具有強大的抗病毒活性和免疫調(diào)節(jié)功能,，提高患者體內(nèi)NK細胞水平，增強NK細胞功能,，有效強化機體固有免疫,，在COVID-19防治中的應(yīng)用潛力巨大。

NK細胞抗病毒作用機制

NK細胞表面表達多種抑制型和活化型受體,，通過抑制與活化信號平衡,，維持對宿主正常組織細胞的耐受和對異常細胞的殺傷。識別病毒感染細胞后,，NK細胞可以通過快速釋放穿孔素和顆粒酶或發(fā)揮抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用（ADCC),，直接或間接殺死病毒感染細胞。

一些細胞因子,，如：IL-2,、IL-12,、IL-15等，能誘導NK細胞分泌促炎細胞因子IFN-y,、IFN-α/β,、TNF-α，激活更廣泛的免疫應(yīng)答來控制病毒感染,。

研究還發(fā)現(xiàn),，NK細胞也像T、B細胞一樣,，具有免疫記憶功能,，受到病毒感染后，能形成長期存活,、具有抗原特異性的記憶NK細胞,；再次受到病毒抗原刺激時，能發(fā)揮更強大的抗病毒能力,。

此外,，NK細胞通過直接殺傷或分泌細胞因子抑制過度激活的T細胞、單核/巨噬細胞,、中性粒細胞等,，精細調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，維持免疫激活平衡,，避免組織器官的免疫病理性損傷,，降低病毒感染的嚴重程度。

NK細胞抗病毒感染的廣譜性

NK細胞參與多種病毒,如EB病毒(EBV）,單純皰疹病毒（HSV)和巨細胞病毒(CMV)等感染過程中的免疫反應(yīng),，能夠廣譜性地抵御病毒感染,。

研究人員采用無復制活性的埃博拉病毒（EBoV)樣顆粒注射野生型小鼠，刺激NK細胞迅速增殖,，能保護小鼠不受EBoV感染,，而缺乏NK細胞的小鼠則無法產(chǎn)生保護性免疫。

研究發(fā)現(xiàn),，NK細胞能減輕巨細胞病毒（CMV）引起的小鼠聽力損傷,；研究還認為，NK細胞在登革病毒（den-gue virus)感染早期具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用,。

科學家BI-RON等報告了1例特異性,、完全缺乏NK細胞的患者反復感染HSV，從臨床上首次證實NK細胞能保護人體免受HSV感染,。

人類免疫缺陷病毒（HIⅣ)感染后,NK細胞亞群分布和功能表現(xiàn)異常,。CD56CD16*、CD56brig*CD16-亞群大幅減少,，異常的CD56nsCD16*亞群大量擴增,，分泌細胞因子與殺傷功能顯著下降，導致HIV感染后期整個免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂,。

這些研究表明,，病毒感染后，NK細胞數(shù)量減少和功能缺損是造成病毒感染不可遏制的重要原因,；無法有效清除病毒是導致病毒持續(xù)感染的重要原因,。

NK細胞在病毒感染中的“雙刃劍”

作用甲型流感病毒(IAV)是常見的呼吸道病毒，NK細胞表面自然細胞毒性受體NKp46特異性識別流感病毒血凝素,，并與其凝集,，繼而殺傷病毒感染細胞，缺乏該受體會造成致命的IAV感染,；同時,，NK細胞受IAV刺激，分泌IL-22,，能調(diào)節(jié)炎癥,，促進組織修復。

NK細胞數(shù)量減少與功能缺陷會導致甲型流感病毒清除延遲,，造成發(fā)病率和死亡率增長,。例如：科學家NOGUSA等研究發(fā)現(xiàn)，老年小鼠感染甲型流感病毒后,，體內(nèi)NK細胞數(shù)量和殺傷活性均明顯弱于年輕小鼠,，認為NK細胞在甲型流感病毒感染早期對控制肺部病毒滴度具有重要作用。

研究發(fā)現(xiàn),，低致病性H9N2(甲型流感病毒亞型)感染后,，肺部NK細胞活化增強；高致病性H5N1感染后,，肺部NK細胞活化降低,，認為這可能與H5N1致病性增強高度相關(guān)。

NK細胞快速活化,，并在感染早期被招募到肺部,，發(fā)揮強大的抗甲型流感病毒作用，顯著抑制病毒復制,，提高了小鼠存活率,。這些研究揭示了甲型流感病毒感染中NK細胞功能的復雜性，說明受感染劑量和宿主遺傳背景影響,，NK細 胞免疫反應(yīng)動力學與強度不同,，使NK細胞表現(xiàn)出抗病毒復制和加劇組織病理損傷的“雙刃劍”作用。NK細胞具有卓越的抑制和殺傷病毒能力,，通過細胞因子調(diào)節(jié),、阻斷NK細胞抑制性信號,、基因修飾等方法能進一步提高其靶向性，并增強效應(yīng)功能,。

NK細胞抗病毒研究進展為防治COVID-19提供了新的免疫治療思路,。IFN-y作為NK細胞分泌最重要的抗病毒細胞因子之一，在感染早期即表現(xiàn)出強大的抗病毒活性,，同時還具有組織保護,、消除炎癥等作用。

NK細胞免疫治療防治新型冠狀病毒肺炎

NK細胞在應(yīng)對多種突發(fā)性病毒傳染疾病方面都表現(xiàn)出很好的抑制和消除病毒的能力,，讓人們對以NK細胞為基礎(chǔ)的單獨或聯(lián)合治療COVID-19寄予厚望,。目前，基于NK細胞的COVID-19治療策略主要包括刺激患者體內(nèi)自身的NK細胞增殖或增強NK細胞的細胞毒活性與免疫調(diào)節(jié)能力,，以及直接回輸體外培養(yǎng)擴增的NK細胞進行過繼免疫細胞治療,。

采用NK細胞進行COVID-19過繼免疫細胞治療，能快速,、有效的解決NK細胞數(shù)量下降和免疫功能障礙等問題,，加快清除病毒感染細胞，控制肺部病毒滴度,。

國內(nèi)外已有研究機構(gòu)相繼開展了健康供者外周血,、臍帶血來源的NK細胞治療COVID-19的I/II期臨床研究項目，如：NCTO4344548,、NCTO4280224,。

FDA批準的首個NK細胞（CYNK-001）治療COVID-19的臨床試驗（NCTO4365101）中，細胞來源于異體胎盤造血干細胞,，I期研究納入14例COVID-19輕癥患者將在7d內(nèi)完成3次NK細胞回輸,，并評估細胞回輸可能產(chǎn)生的不良事件發(fā)生率與嚴重程度；Ⅱ期研究將招募72例患者,，進一步明確NK細胞回輸對黏膜及血液樣本中SARS-CoV-2的清除率,、患者免疫功能改善及與下呼吸道感染相關(guān)臨床癥狀改善的影響。

嵌合抗原受體NK細胞(CAR-NK)能顯著提高NK細胞的細胞毒活性和靶向性,，且治療后不會引起IL-6等促炎細胞因子水平激增,，導致CRS。有研究表明,，患者肺部高表達的SARS-CoV-2入侵受體ACE-2與組織內(nèi)CD8+T,、NK細胞水平呈負相關(guān)，極易發(fā)展為重癥COVID-19,。

在一項針對COVID-19早期患者的CAR-NK細胞療法I/II期臨床研究（NCTO4324996）中,，臍帶血來源的NK細胞經(jīng)過基因修飾表達ACE-2，造成SARS-COV-2頓挫性感染，無法產(chǎn)生感染性病毒顆粒,，并競爭性抑制病毒感染ⅡI型肺泡上皮細胞等重要器官或組織細胞,；表達NK細胞表面活化性受體(NKG2D),有效提高NK細胞對病毒感染細胞的識別能力，防止免疫逃逸,。

總之,，COVID-19患者免疫系統(tǒng)遭受嚴重損害，有針對性地恢復患者體內(nèi)淋巴細胞的數(shù)量與功能是COVID-19免疫治療的有效途徑之一,。已有研究顯示，在預(yù)防SARS-CoV-2感染及感染早期,，強化包括NK細胞在內(nèi)的固有免疫,，能夠抑制病毒進人，遏制病毒復制,，有效控制病情,。對重型及危重型CO-VID-19患者來說，過度激活的NK細胞,、過高的促炎細胞因子分泌可能會對肺部細胞和組織造成破壞,，導致嚴重的ARDS和致命的免疫性病理損傷。因此,，深入研究COVID-19進展不同階段的免疫病理學變化,，明確NK細胞在清除SARS-CoV-2和造成組織免疫性病理損傷方面發(fā)揮的雙重作用，有助于進一步優(yōu)化基于NK細胞的臨床研究,、治療方案,，精準把握治療時機，提高臨床療效,。