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▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯 HPV疫苗可以有效預(yù)防絕大多數(shù)與HPV（人類乳頭瘤病毒）感染相關(guān)的癌癥，比如頭頸癌,、肛門癌,、陰莖癌和宮頸癌，但它只對(duì)提前注射疫苗的人有效果,，而上述癌癥的既有患者在依賴現(xiàn)有療法的同時(shí),，恐怕只能寄希望于治療性疫苗的研發(fā)。最近,，發(fā)表在《科學(xué)》雜志子刊Science Translational Medicine上的一項(xiàng)研究結(jié)果似乎預(yù)示著這種治療性的疫苗有望成為現(xiàn)實(shí),。  巴西圣保羅大學(xué)（University of S?o Paulo）和賓夕法尼亞大學(xué)（University of Pennsylvania）的研究人員研制了三種mRNA疫苗并在小鼠身上進(jìn)行了測(cè)試，這些疫苗旨在增強(qiáng)免疫系統(tǒng),，使其攻擊由HPV感染所產(chǎn)生的癌細(xì)胞,。實(shí)驗(yàn)表明,，三種mRNA疫苗中的任何一種都能夠清除小鼠的腫瘤，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束前,，絕大多數(shù)小鼠保持著無(wú)癌癥的狀態(tài),。 這不是科學(xué)家們第一次嘗試研發(fā)對(duì)抗HPV相關(guān)癌癥的疫苗。在2021年,，BioNTech公司和賽諾菲（Sanofi）便合作開發(fā)了一種mRNA疫苗,，顯著縮小腫瘤并且延長(zhǎng)了小鼠的生存期。BioNTech公司目前正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn),，以測(cè)試旗下治療性mRNA疫苗BNT113與帕博利珠單抗聯(lián)合治療HPV16陽(yáng)性的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的效果,。BNT113是一款編碼HPV16致癌蛋白E6和E7的治療性mRNA疫苗，通過(guò)激發(fā)機(jī)體針對(duì)HPV16蛋白的免疫反應(yīng)來(lái)發(fā)揮抗癌效果,。 在這篇文章中,，研究人員測(cè)試的三種疫苗都使用了可編碼產(chǎn)生gDE7蛋白組分的mRNA分子。gDE7蛋白是一種融合蛋白,，由兩種不同的蛋白質(zhì)融合產(chǎn)生,，其第一種組分蛋白是gD，它來(lái)自皰疹病毒,，可以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)第二種蛋白組分——HPV病毒E7蛋白的免疫反應(yīng),。當(dāng)HPV感染宿主后，病毒的E7和E6的蛋白可以破壞關(guān)鍵抑癌基因的功能,，幫助病毒將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞,。對(duì)于疫苗的靶點(diǎn)選擇，研究人員指出,，由于E6/E7蛋白是HPV相關(guān)癌癥所必需的,，所以它們是非常好的靶點(diǎn)，這也意味著這類癌癥的癌細(xì)胞應(yīng)該更難對(duì)靶向E6或E7的mRNA疫苗產(chǎn)生耐藥性,。 研究人員選擇了脂質(zhì)納米顆粒（LNP）作為mRNA疫苗遞送的載體,。當(dāng)這些脂質(zhì)顆粒將mRNA傳遞給細(xì)胞，并在細(xì)胞內(nèi)表達(dá)產(chǎn)生gDE7蛋白后,，細(xì)胞會(huì)將這些蛋白切碎成抗原,，并將其呈遞給免疫系統(tǒng)，以產(chǎn)生響應(yīng)的抗體和白細(xì)胞,。至此,，這些免疫細(xì)胞的效應(yīng)分子和效應(yīng)細(xì)胞將開始追捕并摧毀體內(nèi)含有這些抗原的癌細(xì)胞。 在這篇研究中,，研究人員測(cè)試的三種mRNA疫苗在技術(shù)上略有不同,。其中一種通過(guò)修飾堿基對(duì)的方式來(lái)增加疫苗產(chǎn)生的蛋白量，另一種使用了一種叫做自擴(kuò)增RNA（self-amplifying RNA）的技術(shù)來(lái)提高蛋白產(chǎn)量，第三種疫苗則不對(duì)mRNA進(jìn)行任何二次修飾,。研究人員想通過(guò)比較三種不同的RNA修飾策略,，測(cè)試在編碼相同抗原的情況下，基于不同修飾策略的mRNA疫苗在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中的表現(xiàn),。 科學(xué)家們首先將HPV相關(guān)腫瘤移植到小鼠體內(nèi),，然后，這些小鼠分別接種三種mRNA疫苗中的任意一種,。三個(gè)月后,，一些老鼠被移植了另一個(gè)腫瘤。 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí),，研究人員發(fā)現(xiàn),，所有接種了修飾堿基對(duì)的mRNA疫苗或經(jīng)過(guò)自擴(kuò)增RNA技術(shù)修飾的疫苗的小鼠都存活到了研究結(jié)束，80%接種了未經(jīng)修飾的mRNA疫苗的小鼠存活了下來(lái),，接受DNA或蛋白疫苗的小鼠都沒(méi)有在第二次腫瘤植入中存活下來(lái),。 此外，研究人員還發(fā)現(xiàn),，mRNA疫苗能夠誘導(dǎo)高水平的T細(xì)胞,，這些T細(xì)胞能夠識(shí)別HPV的E7蛋白并摧毀攜帶該蛋白的癌細(xì)胞。研究人員指出,，這些T細(xì)胞仍可能造成實(shí)驗(yàn)中再次植入腫瘤的小鼠的癌癥消退,，這表明mRNA疫苗能夠產(chǎn)生針對(duì)癌癥的免疫記憶。 該團(tuán)隊(duì)表示,，他們的下一步計(jì)劃是將這些疫苗推進(jìn)至人體試驗(yàn)階段,。人類和小鼠的體內(nèi)環(huán)境存在很大的區(qū)別，因此任何技術(shù)或療法最終都需要在人類身上進(jìn)行概念驗(yàn)證,，這是判斷它們是否能在臨床上推進(jìn)的關(guān)鍵依據(jù),。研究人員對(duì)于這一計(jì)劃持謹(jǐn)慎且樂(lè)觀態(tài)度，他們認(rèn)為這些mRNA疫苗在本研究中展示出的免疫原性和治療效果數(shù)據(jù)足以支持它們的臨床研究,。
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