DS-8201繼續(xù)向神藥邁進，在HER2陽性不限癌種實體瘤的關(guān)鍵臨床試驗達到預(yù)設(shè)目標(biāo),。

可以說,，DS-8201的每一個突破，都會引爆一次全球藥企們的敏感神經(jīng),。

在國內(nèi),，ADC藥物也已成為藥企布局的熱門領(lǐng)域，大小藥企都在跑步入場,。

比如大藥企恒瑞醫(yī)藥,、科倫藥業(yè)、華東醫(yī)藥等,，以及康寧杰瑞,、加科思、映恩生物,、百利藥業(yè)等Biotech們,，管線中都少不了一款A(yù)DC產(chǎn)品,。

似乎，國內(nèi)創(chuàng)新藥失利已然突飛猛進,。ADC是一面鏡子,，不僅是因為數(shù)量，更是因為“質(zhì)量”,。

超高的客觀緩解率,、極為突出的安全性......這些海外大廠沒能突破的桎梏，已然成了國產(chǎn)ADC的“家常便飯”,。雖然,，這些數(shù)據(jù)可能只是來源于一期臨床，或者干脆是臨床前數(shù)據(jù),。

看起來,，國產(chǎn)ADC盛世已然來臨。但是,，真相真的如此嗎,？

/ 01 /抓住ADC那個大機會

就像當(dāng)年有野心的藥企不能沒有PD-1一樣，如今一家有野心的藥企也不能沒有ADC,。

眾多野心勃勃的Big pharma,、Biotech，一起涌向ADC賽道,。這也不難理解,，臨床用藥需求永無滿足之日，即使DS-8201已經(jīng)獲批進入中國,，國內(nèi)ADC玩家的機遇也會始終存在,。

無論HER2 ADC領(lǐng)域戰(zhàn)局如何，對于真正掌握ADC技術(shù)平臺的藥企來說,，一切都才剛剛開始,。因為藥企一旦掌握ADC制備過程中的核心技術(shù)，就可以搭建ADC技術(shù)平臺,，也便掌握了對于ADC藥物制備的無限可能,，進而拓寬管線。

那么,，問題來了,，在ADC賽道，出人頭地容易嗎,？不少藥企表示,，不難。

比如百利天恒,。在招股書中百利天恒提到,，自己的兩款A(yù)DC藥物效果已經(jīng)超越了大殺器DS-8201,。

百利天恒的自信，來自于EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1 ,。

與目前ADC常常使用微管蛋白抑制劑MMAE作為毒素不同,，BL-B01D1 采用拓撲異構(gòu)酶抑制劑Ed-04，DS-8201則采用拓撲異構(gòu)酶抑制劑Dxd,。

雖然靶點不同,，但兩者的適應(yīng)癥有重疊。BL-B01D1對未來的布局覆蓋非小細胞肺癌,、結(jié)直腸癌,、乳腺癌、胃癌,、食管癌,、肝膽胰癌、尿路上皮癌等領(lǐng)域,。也正因此，百利天恒的BL-B01D1與DS-8201進行了初步的比較,。

結(jié)果“喜人”,。百利天恒表示，基于更優(yōu)的設(shè)計,，在臨床前試驗中,，BL-B01D1體現(xiàn)出優(yōu)于DS-8201的療效。

不同靶點的比較或許不夠直觀,，百利天恒另一款HER2 ADC的效果或許更直觀,。

BL-M07D1是百利天恒研發(fā)的一款HER2 ADC藥物，采用Ed-04毒素以及Ac接頭,。百利天恒表示,，臨床前研究已經(jīng)顯示，即便在不同腫瘤模型中,，BL-M07D1效果都優(yōu)于DS-8201,。

看起來，從百利天恒的管線中隨便一款A(yù)DC藥物,，都能吊打DS-8201,。

當(dāng)然，沖擊Best in class 的也不止百利天恒,。比如,，同在科創(chuàng)板上市的邁威生物也曾表示，自己的Nectin-4 ADC藥物9MW2821采用定點偶聯(lián)技術(shù),、MMAE毒素,。在臨床前研究中,，9MW2821展示出了比已獲批上市的Padcev更好的療效、安全性,。

有野心是好的,，那么，國內(nèi)玩家的表現(xiàn),，真能如預(yù)想那般強悍嗎,？

/ 02 /更好的ADC，更大的挑戰(zhàn)

想法是美好的,，現(xiàn)實是殘酷的,。

不難發(fā)現(xiàn)，大部分國內(nèi)玩家的ADC公布的都是早期臨床數(shù)據(jù),。要知道,，早期臨床數(shù)據(jù)和后期臨床數(shù)據(jù)之間還是有著天壤之別的。ADC產(chǎn)品的早期臨床數(shù)據(jù)的優(yōu)秀表現(xiàn),，能否繼續(xù)延續(xù)到后期臨床中,，還是個未知數(shù)。

不要說早期臨床數(shù)據(jù),，就算ADC藥物三期臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)不錯,，最后也可能出現(xiàn)反轉(zhuǎn)。比如葛蘭素史克BCMA ADC藥物Blenrep,，此前通過一項三期臨床數(shù)據(jù)獲得加速批準(zhǔn),，但最終另一項三期臨床數(shù)據(jù)卻還是沒能到達終點，只能退市,。

更何況,，一些國內(nèi)藥企的早期臨床的超高緩解率，依靠的還是單臂臨床試驗,。要知道,，與公認的金標(biāo)準(zhǔn)隨機對照臨床試驗相比，單臂臨床試驗的結(jié)果用于評估新藥的獲益與風(fēng)險具有一定的不確定性,。

任何時候,，能將亮眼的早期臨床數(shù)據(jù)維持到最后的，只有極少數(shù)玩家,。

當(dāng)然,，創(chuàng)新藥研發(fā)失敗本就是很平常的事情，更何況,，無論是從研發(fā)難度還是從產(chǎn)業(yè)化難度來說,，ADC給藥企帶來的挑戰(zhàn)都是巨大的。

眾所周知,，ADC的結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜,，由連接子,、毒素、抗體三部分構(gòu)成,。其中,，每一部分的選擇都需要仔細的考量。

具體來說,，需要選擇靶向腫瘤細胞表面且具有特異性高水平表達的靶點,，連接子需要考慮穩(wěn)定性和釋放效率的平衡，偶聯(lián)技術(shù)在將抗體和小毒素連接到一起的過程中,，涉及多種化學(xué)反應(yīng),、抗體修飾與改造等相關(guān)技術(shù)。

在多方面因素制約下,，藥企即便照著ADC的圖紙也不一定能做出me too藥物,，這一點在曾經(jīng)的第二代ADC藥物T-DM1身上已經(jīng)得到過證實。

比如百奧泰,，其研發(fā)的BAT8001是國內(nèi)首個進入臨床三期的HER2 ADC藥物,，從其結(jié)構(gòu)來看，基本可以視為羅氏T-DM1的me too產(chǎn)品,。但即便靶點已非常成熟,，也有產(chǎn)品可以借鑒，百奧泰依然沒能研發(fā)成功,。這足以說明一切。

回到第三代ADC藥物DS-8201來說,，目前大部分國內(nèi)玩家對于第三代ADC尚未做出真正的革命性創(chuàng)新,，更多是在跟隨DS-8201結(jié)構(gòu)，并進行微調(diào),。

比如,，恒瑞的HER2-ADC管線SHR-A1811，與DS-8201有近乎一致的連接子和毒素,。不過在DAR（藥物抗體比）上,，DS-8201為8，SHR-A1811為5.5,。

恒瑞的這一改動,，意在提高SHR-A1811的安全性，但DAR降低的同時,，藥物的效果或許也會降低,。

當(dāng)然，也不能小看微創(chuàng)新,，有時候一個小改動也能產(chǎn)生巨大的差異化,。只不過,，安全性與有效性的平衡并不容易，如果僅靠微創(chuàng)新,，能否真正做出一款更好的ADC藥物,，還未可知。

退一步來說,，即便是國內(nèi)玩家ADC藥物研發(fā)成功,，后續(xù)ADC生產(chǎn)仍然具備挑戰(zhàn)。ADC藥物本身的復(fù)雜性導(dǎo)致,，其對研發(fā),、制備和生產(chǎn)工藝都有著極高的要求。

對于藥企來說,，生產(chǎn)ADC需要同時兼?zhèn)渖镏苿?、小分子開發(fā)生產(chǎn)、生物偶聯(lián)的研發(fā)生產(chǎn)能力,，這就需要多領(lǐng)域?qū)＜议_展合作,。

或許你會說，生產(chǎn)問題可以通過CDMO來解決,。但這也決定了,，依靠CDMO模式難以產(chǎn)生自己的核心競爭力，內(nèi)卷不可避免,。

這就是ADC藥物的現(xiàn)狀：研發(fā)難,，生產(chǎn)也難。

/ 03 /誰來為ADC的未來買單,？

藥企在新藥研發(fā)方面的嘗試與努力,，向來都是值得鮮花與掌聲的。只不過,，新藥研發(fā)是需要坐冷板凳的,，沒有三五年出不來結(jié)果。

而如今,，在唯快不破的創(chuàng)新藥研發(fā)導(dǎo)向下,，人人都在追求最快上岸。結(jié)果也可想而知,，創(chuàng)新藥研發(fā)慢工不一定能出細活,，但欲速一定不達。

說白了,，放衛(wèi)星容易,，但要想實現(xiàn)計劃并不簡單。

幾乎可以確定，未來面對同質(zhì)化的ADC藥物,，行業(yè)洗牌會是必然事件,。

在大浪淘沙之下，能夠留到最后的ADC藥物或許只有兩種：

一種是效果一般但有大藥企強大的銷售能力撐腰,，日子也還能過得去,；另一種是效果超強，這樣的ADC無論是出自大藥企還是Biotech手里,，日子都不會差,。

對于那些不屬于上述兩種類型的ADC而言，如何立足將是生死攸關(guān)的問題,。而最終,，那些無法立足的ADC都會隨風(fēng)消逝。

當(dāng)然,，與這些ADC一同消失的,，還有十?dāng)?shù)億真金白銀的研發(fā)費用。那么,，一個問題隨之出現(xiàn),，誰來為ADC的失敗買單？

泡沫破裂后,，總有人要負重前行,。