碳碳雙鍵和單鍵廣泛存在于自然界中,。碳碳雙鍵與單鍵相比,，雙鍵的鍵長更短、鍵能更大并有 sp2 雜化,，這形成了π鍵并使得所有原子排列在同一平面上,，而π平面的存在使雙鍵的結(jié)構(gòu)比柔和的單鍵更加剛性。同時,，具有雙鍵的分子與單鍵相比會顯示出不同的生物學(xué)功能,。

雙鍵在自然界中普遍存在，脂肪酸就是一個很好的例子,。脂肪酸不僅是動物的重要膳食來源和細胞的重要結(jié)構(gòu)成分,，它還具有調(diào)控受體信號傳導(dǎo)、基因表達以及在各種生理條件下調(diào)節(jié)全身能量穩(wěn)態(tài)的功能,。

含有碳碳雙鍵的脂肪酸被稱為不飽和脂肪酸,，雙鍵所在位置的不同也使得不飽和脂肪酸的形式不同，決定了不飽和脂肪酸的多樣性,。根據(jù)雙鍵距離脂肪酸C端的位置,，不飽和脂肪酸又分為ω-3，ω-6,，ω-9脂肪酸,。不飽和脂肪酸相對于飽和脂肪酸對生理功能的實現(xiàn)貢獻更大。例如,，魚油中的主要成分就是三種ω-3脂肪酸,，二十二碳六烯酸（DHA）, 二十碳五烯酸（EPA）和α-亞麻酸（ALA）。其中,，DHA是構(gòu)成胎兒腦組織的重要成分之一,，對于腦細胞的發(fā)育起重要作用；EPA可以幫助降低體內(nèi)膽固醇和甘油三酯的含量,，起到促進飽和脂肪酸代謝以及疏導(dǎo)清理心臟血管的作用,，但是飽和脂肪酸的攝入會增加心血管疾病的患病風(fēng)險。

能夠被脂肪酸及其衍生物激活的受體稱為脂肪酸受體,。GPR120（FFAR4）是脂肪酸受體家族成員之一,，可識別長鏈脂肪酸，包括魚油成分中的ω-3脂肪酸,、亞油酸（LA）以及油酸（OA）等常見脂肪酸,。GPR120被激活后可以偶聯(lián)多個下游的不同效應(yīng)器分子，包括Gq,、Gs,、Gi 和 β-arrestin。

前期研究表明,，GPR120可通過其下游Gq信號通路促進GLP1的分泌,，進而促進胰島素分泌，達到降血糖的目的,；通過Gi信號通路促進胰島素以及抑制胃饑餓素的釋放,；纖毛中的GPR120可以通過其下游Gs信號通路控制脂肪的形成；還可通過介導(dǎo)β-arrestin2信號通路發(fā)揮抗炎作用,。盡管GPR120識別不同脂肪酸在包括抗炎作用,、提高胰島素敏感性、促進GLP-1的分泌,、控制脂肪的形成以及骨的分化等生理過程中作用被廣泛研究,。

但是GPR120是如何識別脂肪酸特定位置的雙鍵，又是通過怎樣的機制識別單雙鍵并將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至下游不同效應(yīng)器,，這些關(guān)鍵科學(xué)問題并不清楚,。探究脂肪酸受體如何識別不同的不飽和脂肪酸類型，并產(chǎn)生具體的信號功能,，成為亟需解決的脂肪酸信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝的重要科學(xué)問題,。

2023年3月2日，山東大學(xué)于曉-孫金鵬教授研究團隊,，聯(lián)合浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院,、良渚實驗室張巖研究員團隊以及山東大學(xué)第二醫(yī)院馮世慶教授團隊，在 Science 期刊在線發(fā)表了題為：Unsaturated bond recognition leads to biased signal in a fatty acid receptor（雙鍵的識別引起脂肪酸受體偏好性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)）的研究論文,。

研究團隊利用冷凍電鏡解析了在4種脂肪酸配體（EPA,、LA,、9-HSA、OA）和小分子激動劑TUG891激活下的GPR120-Gi/Giq復(fù)合物高分辨率三維結(jié)構(gòu),。

這項發(fā)現(xiàn)揭開了GPR120芳香氨基酸選擇性識別不飽和脂肪酸不同位置的雙鍵來響應(yīng)下游不同效應(yīng)器發(fā)揮眾多功能的神秘面紗,，具有里程碑的意義，為推動開發(fā)精準靶向GPR120的新型高效不飽和脂肪酸類藥物提供了理論依據(jù)和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),，同時為糖尿病,、肥胖以及炎癥等疾病的藥物開發(fā)和治療帶來新的曙光。

研究團隊通過系統(tǒng)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn),，這些脂肪酸,，尤其是不同位置具有雙鍵的脂肪酸對GPR120下游各信號通路具有不同的偏好性，且只有ω-3脂肪酸具有Gs活力,。

進一步分析提出了GPR120的芳香族氨基酸識別不飽和脂肪酸雙鍵的機制,，并使用了生物化學(xué)與計算生物學(xué)等多種方法進行了詳細的探究。尤其是通過比對GPR120結(jié)合不同脂肪酸分子的復(fù)合物結(jié)構(gòu),，發(fā)現(xiàn)GPR120的配體口袋內(nèi)共有9個芳香族氨基酸參與了不同位置雙鍵的特異性識別,。

通過對比GPR120偶聯(lián)不同G蛋白亞型復(fù)合物結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了影響GPR120下游信號通路偏好性的氨基酸以及潛在的途徑,，揭示了GPR120 的芳香氨基酸可以與不飽和脂肪酸雙鍵形成π:π相互作用并通過識別不飽和脂肪酸特定位置的雙鍵將特異信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至不同下游信號通路從而發(fā)揮不同的生理功能,。

此外，研究還發(fā)現(xiàn)TUG891選擇性識別GPR120的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)以及GPR120的疾病相關(guān)SNP位點的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ),。

GPR120-Gi/Giq復(fù)合體及配體電子密度

浙江大學(xué)毛春友研究員,、博士研究生秦嬌，山東大學(xué)肖鵬教授,、博士研究生陶曉娜,、張超和山東大學(xué)齊魯醫(yī)院博士后賀慶濤博士為本文共同第一作者；山東大學(xué)孫金鵬教授,、浙江大學(xué)張巖教授,、山東大學(xué)于曉教授和山東大學(xué)第二醫(yī)院馮世慶教授為文章共同通訊作者。賀慶濤博士由山東大學(xué)的孫金鵬教授,，馮世慶教授和于曉教授共同指導(dǎo),。