 “多吃點(diǎn)魚，聰明,！” 不知道小時(shí)候的你,，是不是經(jīng)常聽家里長輩這樣的“勸導(dǎo)”？ 現(xiàn)在,，科學(xué)家來告訴你,，多吃魚，確實(shí)對(duì)人體有好處,。  團(tuán)隊(duì)照片 在人類的生長發(fā)育中,，需要大量的營養(yǎng)物質(zhì)，有的能在體內(nèi)合成,，而有的則需要體外補(bǔ)給,。Omega-3脂肪酸就是一類人體不能合成、但卻對(duì)身體十分有益的營養(yǎng)物質(zhì),，臨床研究表明服用該類脂肪酸能夠健腦強(qiáng)腦,、調(diào)節(jié)血壓,、減少炎癥甚至降脂等健康功效。而魚類特別是深海魚類則含有豐富的Omega-3脂肪酸,。 既然有利于人體健康,，Omega-3脂肪酸自然也成了科學(xué)家關(guān)注的對(duì)象,。神奇之處就在于,，很多其它類型的脂肪酸攝入過多會(huì)導(dǎo)致肥胖、糖尿病,、高血壓等等代謝類疾病，而Omega-3脂肪酸與它們的差別是非常細(xì)微的,，可謂失之毫厘差之千里,。那么，揭示不同脂肪酸作用差異背后的根本機(jī)制成為一個(gè)重要的科學(xué)難題,。 近日,，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院和良渚實(shí)驗(yàn)室的張巖教授團(tuán)隊(duì)與山東大學(xué)孫金鵬教授,、馮世慶教授和于曉教授團(tuán)隊(duì)，通過3年聯(lián)合攻關(guān),，成功從原子分辨率水平解析了4種不同類型的脂肪酸和人工合成激動(dòng)劑TUG891分別刺激Omega-3魚油受體形成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu),，詳細(xì)闡述了Omega-3魚油受體識(shí)別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸的模式，進(jìn)而揭示了不同脂肪酸引發(fā)Omega-3魚油受體產(chǎn)生下游特定信號(hào)譜圖的機(jī)制,。 這一成果于北京時(shí)間3月3日,，在線發(fā)表在國際頂級(jí)期刊《科學(xué)》。 “盲盒”等待打開 在人體中,，游離脂肪酸是關(guān)鍵的能量來源,，也是調(diào)節(jié)許多代謝過程的重要信號(hào)分子。脂肪酸分為飽和脂肪酸與不飽和脂肪酸,，又因含雙鍵的不同分為單不飽和脂肪酸（含1個(gè)雙鍵）和多不飽和脂肪酸（含1個(gè)以上的雙鍵）,。 魚油中的Omega-3脂肪酸就是一種多不飽和脂肪酸，包括二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA)等小分子,。由于ω-3脂肪酸在促進(jìn)健康和降低疾病風(fēng)險(xiǎn)方面的有益作用,，科學(xué)家們一直在研究它的結(jié)構(gòu)功能和作用機(jī)理。 之前的研究發(fā)現(xiàn),，Omega-3脂肪酸要想在人體里發(fā)揮作用,，需要一個(gè)幫手——Omega-3魚油受體。Omega-3魚油受體（GPR120，F(xiàn)FAR4）屬于人體中最龐大的膜蛋白家族G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）家族,，具有促進(jìn)胰島素敏化,、刺激GLP-1分泌和控制脂肪生成等多種作用。它可以識(shí)別Omega-3脂肪酸在內(nèi)的多種飽和與不飽和長鏈脂肪酸,。受體被激活后可以與多種下游效應(yīng)物偶聯(lián),，包括多種G蛋白（Gs, Gi, Gq）和β阻遏蛋白（β-arrestin）等，再引發(fā)相應(yīng)的細(xì)胞響應(yīng)和生理作用,。但不同的脂肪酸激活Omega-3魚油受體的效果并不同，其中只有某些不飽和脂肪酸是對(duì)人體是有益的,。 因?yàn)镚PCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物結(jié)構(gòu)非常不穩(wěn)定,，而且長鏈脂肪酸分子非常相似，長久以來很難被捕捉,，更不用說如何辨別,，科學(xué)家們一直沒有摸清楚不同脂肪酸觸發(fā)不同激活效應(yīng)的原理。也就是說,，作為鑰匙的長鏈脂肪酸在打開Omega-3魚油受體這把鎖時(shí),，如同開一個(gè)“盲盒”，我們不知道接下去會(huì)觸發(fā)什么樣的反應(yīng),。要打開“盲盒”,，就要有“火眼金睛”和“金剛鉆”。張巖教授團(tuán)隊(duì)一直專注細(xì)胞跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制研究和精準(zhǔn)調(diào)控手段設(shè)計(jì),，發(fā)展并奠定了基于冷凍電鏡的GPCR結(jié)構(gòu)藥理學(xué),，國際首次獲得了GPCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的高分辨率冷凍電鏡三維結(jié)構(gòu)，從原子層面解析生命接收信息,、處理信息和編譯信息的過程,。 Omega-3魚油受體里面究竟藏著什么奧秘呢？ A,Omega-3魚油受體信號(hào)傳導(dǎo)及相關(guān)功能的概述,；B,不同飽和程度的脂肪酸和合成激動(dòng)劑TUG891的化學(xué)結(jié)構(gòu),。 不同的鑰匙開同一把鎖 要解開這個(gè)謎團(tuán)，就必須先回答清楚一系列問題,。 Omega-3魚油受體如何識(shí)別不同的飽和,、不飽和脂肪酸以及合成化合物？雙鍵在自然界上普遍存在,，哺乳動(dòng)物是否有一個(gè)既定的系統(tǒng)識(shí)別這些雙鍵修飾,？如果存在的話，單鍵和雙鍵的區(qū)別如此細(xì)微,，如何精細(xì)調(diào)控受體蛋白,，并轉(zhuǎn)化為特定的生物信號(hào)傳導(dǎo)？ 為此，張巖教授團(tuán)隊(duì)和合作者對(duì)Omega-3魚油受體開展了研究,。團(tuán)隊(duì)選取了5種不同的脂肪酸及合成化合物作為配體,，以O(shè)mega-3魚油受體識(shí)別不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸及其與Omega-3魚油受體偏向性信號(hào)的聯(lián)系，作為研究的切入點(diǎn),。  A-B, ω-3魚油受體-Gi/Giq冷凍電鏡結(jié)構(gòu),；C, 多種不同配體的電鏡密度；D, Omega-3魚油受體（綠色）的配體結(jié)合口袋與其他脂肪酸受體（黃色）配體結(jié)構(gòu)口袋的比較,。 在良渚實(shí)驗(yàn)室冷凍電鏡設(shè)施的幫助下,，不斷優(yōu)化樣品制備和計(jì)算方法，克服重重阻礙,，“看清楚”魚油分子不同類型的配體之后,，科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，不同雙鍵修飾的不飽和脂肪酸都能打開Omega-3魚油受體,，導(dǎo)致不同結(jié)果的奧秘就在于單鍵和多鍵如不同鑰匙的齒紋,，在鎖芯中打開方式是不同的，因此雖然打開的是同一把鎖,，但走進(jìn)的卻是不同的世界,。 來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院的論文第一作者毛春友博士說：“Omega-3魚油受體響應(yīng)不同配體的信號(hào)刺激時(shí)，可以介導(dǎo)多種下游效應(yīng)G蛋白的信號(hào)通路,，而不同G蛋白在介導(dǎo)受體下游的不同功能中起關(guān)鍵作用,。”研究人員發(fā)現(xiàn)不同的不飽和脂肪酸,，有不同的雙鍵排布組合,，與Omega-3魚油受體中芳基氨基酸的特定組合產(chǎn)生π: π相互作用，或者與其它氨基酸產(chǎn)生特定疏水作用,，這對(duì)確定下游信號(hào)傳導(dǎo)譜圖方面起重要作用,。  Omega-3魚油受體中參與識(shí)別脂肪酸雙鍵的芳香族殘基分布和功能研究 分道揚(yáng)鑣的秘密 不同鑰匙開同一把鎖，打開了截然不同的世界,，后續(xù)是如何發(fā)展的呢,？研究團(tuán)隊(duì)通過結(jié)構(gòu)分析、分子動(dòng)力學(xué)模擬和突變篩選,，進(jìn)一步揭示了連接配體口袋中配體識(shí)別與不同效應(yīng)G蛋白募集相關(guān)的構(gòu)象變化的傳遞路徑,。 張巖表示，每個(gè)信號(hào)的編譯處理是不同的,，接收到不同的信號(hào)時(shí)便會(huì)發(fā)出不同的指令,，走向不同的道路。為此研究團(tuán)隊(duì)通過功能性實(shí)驗(yàn),，證明了Omega-3脂肪酸之所以有益,，是因?yàn)樵黾恿艘粭l指令,，讓原本可能朝著其他方向走去的信號(hào)“轉(zhuǎn)身”通往了有益于代謝的道路。 目前在市場上促進(jìn)兒童智力發(fā)育,、幫助中老年降血脂降膽固醇和預(yù)防心血管疾病等已經(jīng)開發(fā)了相應(yīng)的含有Omega-3脂肪酸的保健產(chǎn)品,。而未來，浙大團(tuán)隊(duì)將充分調(diào)動(dòng)學(xué)科交叉的優(yōu)勢,，開展更優(yōu)“鑰匙”的設(shè)計(jì),。“我們團(tuán)隊(duì)也將繼續(xù)解密調(diào)控生命健康的秘密武器,，希望不久的將來有更多更好的'魚油’和'鑰匙’”,，助力打開通往長壽健康快樂的大門?！睆垘r說,。 （來源：潮新聞） |
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