在不久的將來,，人類或許會使用疫苗來治療癌癥這一古老而棘手的疾病,。2023年2月22日，莫德納與默沙東宣布,，其腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157,，與PD-1抗體聯(lián)合輔助治療高危黑色素瘤，獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的突破性療法認(rèn)證,，這是全球首個獲此認(rèn)證的mRNA腫瘤疫苗,。

今年1月,，英國政府宣布與德國公司BioNTech合作，一同測試用于治療癌癥和其他疾病的mRNA疫苗技術(shù),。這一項目的目標(biāo),，是2030年前，在超過一萬名英國患者中開展個性化的mRNA療法試驗,，該項目最早將會于今年秋季開始,。莫德納和BioNTech，恰好是新冠疫情中因mRNA新冠疫苗而名聲大噪的兩家生物科技公司,。 

目前,，全球有幾十項臨床試驗與mRNA腫瘤疫苗有關(guān)。除了涉及黑色素瘤外,，還包括胰腺癌,、結(jié)直腸癌等，一些試驗與其他腫瘤免疫類藥物聯(lián)合使用,，而目前還沒有一款獲FDA正式批準(zhǔn),。

“腫瘤疫苗終于取得進步?！卑ㄅ聿┥缭趦?nèi)的媒體寫道,。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究員孔娜在接受《中國新聞周刊》采訪時表示，“這是癌癥免疫治療領(lǐng)域一個里程碑式的進步,?！蹦录{的突破意味著可以加速這類療法的臨床研究和監(jiān)管審批，也更加確證了mRNA腫瘤疫苗作為個性化癌癥治療工具的潛力,。

多位受訪對象指出,，當(dāng)更多資金進入之后，腫瘤疫苗有望成為繼PD-1后,，腫瘤治療領(lǐng)域的又一明星賽道,。不過，真正走向使用前,，這種醫(yī)學(xué)技術(shù)還有很多科學(xué)與產(chǎn)業(yè)方面的挑戰(zhàn),。

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做癌癥疫苗，才是莫德納的“老本行”

20世紀(jì)70年代,，匈牙利科學(xué)家卡塔林·卡里科率先開展了早期mRNA研究,，從那時到2020年12月14日美國首次批準(zhǔn)使用mRNA疫苗，已過去40多年,。

過去30多年以來,，癌癥疾病領(lǐng)域的研究人員一直在開發(fā)被稱為個性化疫苗的治療方法。實際上，利用mRNA的魔力對付癌癥,，是一項持續(xù)已久的低調(diào),、坎坷的征程。新冠疫苗之前,，包括莫德納在內(nèi)的多家公司主要的研發(fā)重心都是基于mRNA平臺的癌癥疫苗,。

其核心原理非常簡單：世界上最強大的藥廠可能就在我們的體內(nèi)。mRNA（信使核糖核酸）本質(zhì)上是一種代碼,，類似于計算機的0和1,，它告訴細(xì)胞要制造哪些蛋白質(zhì)。有了經(jīng)過設(shè)計的mRNA,，從理論上講,，就能控制這一過程并創(chuàng)造出任何想要的蛋白質(zhì)——比如免疫接種的抗體、逆轉(zhuǎn)罕見疾病的酶,，或修復(fù)受損心臟組織的生長因子,。

孔娜告訴《中國新聞周刊》，從上世紀(jì)90年代開始,，科學(xué)家們開始嘗試將mRNA技術(shù)用于疾病治療,，其重要的嘗試有兩大方向：mRNA免疫療法和蛋白替代療法。前者包括預(yù)防性疫苗和治療性疫苗,，后者通過機體編碼正常的目標(biāo)蛋白恢復(fù)機體本身缺失或突變的某種蛋白功能,。

相比之下，目前為止,，mRNA疫苗的研發(fā)進展更快,。孔娜解釋,，這主要是由于蛋白替代療法需要的劑量比疫苗高了幾個量級,，這對于工業(yè)合成,、成本控制都是很大挑戰(zhàn),。這種大劑量之下，會給人體帶來怎樣的副反應(yīng)也需要更進一步的研究,；蛋白替代療法需要靜脈注射,，對于遞送系統(tǒng)的要求要遠高于mRNA疫苗類產(chǎn)品。 

2008年,，從事免疫治療研究的烏格·沙欣夫婦看到了mRNA巨大的潛力,，在德國成立了一家新公司BioNTech，是英文“生物制藥新技術(shù)”的縮寫,。2010年,，麻省理工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程教授羅伯特·蘭格、劍橋風(fēng)險投資公司Flagship創(chuàng)始人努巴·阿費揚等人成立了莫德納公司，這是一個結(jié)合了Modified（修飾）與RNA的新詞,。

轉(zhuǎn)向新冠疫苗前,，莫德納已在癌癥和傳染病疫苗方面開展了十多年的研究。在人們的概念中,，疫苗一般是用于傳染病預(yù)防：通過生產(chǎn)和接種病原體的特征蛋白或處理過的病原體,，讓免疫系統(tǒng)提前認(rèn)識和記憶它們，以達到預(yù)防效果,。人們感到困惑的是,，為何會將疫苗應(yīng)用于治療？又為何是腫瘤,？

有一些癌癥,，由致癌病毒所引起，比如人類乳頭狀瘤病毒（HPV）引起的宮頸癌,，這種癌癥已有了預(yù)防性疫苗,。但更多腫瘤并不是由于外來病原體，包括病毒或者細(xì)菌所致,。

腫瘤是人體細(xì)胞發(fā)生了基因突變后,、不受控制瘋長的一群細(xì)胞。隨著對腫瘤認(rèn)識的日益加深,，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),，癌細(xì)胞突變后，會產(chǎn)生獨特表達的新抗原,。因此,，自然而然地，一種類似于開發(fā)流感疫苗的思路也被用于對付癌癥,。 

“腫瘤病人異質(zhì)性非常高,。”孔娜說,，正如每個人的基因都不同,，每個癌癥病人腫瘤突變情況也是完全不一樣的，如果能個性化針對突變設(shè)計藥物,，就可以真正實現(xiàn)精準(zhǔn)治療,。

在莫德納的這項最新研究中，科學(xué)家編碼了包含最多34種新抗原的合成mRNA分子,，這些新抗原根據(jù)每位患者腫瘤獨特的DNA序列突變特征,，通過生物信息學(xué)算法所設(shè)計而成。當(dāng)疫苗注射入體內(nèi),，mRNA分子所攜帶的新抗原序列會被翻譯成蛋白質(zhì),，并通過體內(nèi)抗原呈遞，吸引T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞從而發(fā)揮作用。 

莫德納此次公布的是一項II期臨床試驗的結(jié)果,。試驗共157位患者入組,，與PD-1藥物帕博利珠單抗（簡稱“K”藥）單藥治療相比，癌癥疫苗與K藥聯(lián)合使用后,，在進行腫瘤完全切除后的III,、IV期黑色素瘤患者中，組合療法可降低患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險達44%,。安全性方面,，與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件在接受聯(lián)合治療的患者中發(fā)生了14.4%，在單獨接受K藥治療的患者中發(fā)生了10%,。

黑色素瘤是一種皮膚癌,。過去幾十年中，黑色素瘤的發(fā)病率一直在上升,，2020年全世界新確診的黑色素瘤患者達到32.5萬,，III、IV期黑色素瘤患者的5年存活率分別為60.3%與16.2%,。

mRNA-4157II期結(jié)果于2022年12月公告之后,，美國國立衛(wèi)生研究院前院長弗朗西斯·柯林斯接受《華盛頓郵報》采訪時表示：“利用mRNA技術(shù)開發(fā)癌癥疫苗，可能是此次疫情后的重大醫(yī)學(xué)進步之一,?！彼f，癌癥疫苗有很多潛力,，但它們并沒有真正發(fā)揮作用?，F(xiàn)在有了mRNA，可以更快做到這一點,。

不過,，據(jù)美國行業(yè)媒體報道，從獲得腫瘤樣本到對病患進行治療,，該個性化疫苗仍需花費約45天的時間制作,，兩家公司仍繼續(xù)嘗試縮短此過程。

“腫瘤免疫治療新時代”

腫瘤新抗原疫苗在8 ~10年前已經(jīng)有過一波熱潮,，但是之前的研發(fā)基本都失敗了,，而且全球范圍內(nèi),，還有幾家公司破產(chǎn),，全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學(xué)藥學(xué)院首任院長丁勝在接受《中國新聞周刊》采訪時指出,，這種技術(shù)路線沒有大家想象的那么簡單,。

同創(chuàng)偉業(yè)投資副總裁、生物醫(yī)藥領(lǐng)域投資人龐宇軒告訴《中國新聞周刊》，國內(nèi)對于腫瘤新抗原疫苗的關(guān)注經(jīng)歷過兩個主要的高潮,，分別是2014年和2017年,。在兩個時間點，美國Neon,、德國BioNTech等公司的早期積極數(shù)據(jù)在高水平期刊發(fā)表,，引起了國內(nèi)資本市場對腫瘤新抗原的關(guān)注，特別是在2017~2018年左右,，海外公司有了更多臨床數(shù)據(jù),，促使國內(nèi)誕生了一批致力于研發(fā)腫瘤疫苗的公司。

2017年7月,，《自然》雜志接連發(fā)表了兩篇論文,。在美國和德國，兩個研究小組報道了相似的醫(yī)學(xué)進展：來自美國哈佛大學(xué)丹娜法伯癌癥研究所和BioNTech的團隊,，均報告了他們在小規(guī)模臨床試驗中看到的腫瘤疫苗令人驚喜的效果,。

美國研究團隊在6名黑色素瘤患者身上試驗了個性化腫瘤疫苗。根據(jù)每位病人的突變基因,，他們制作了含有20個蛋白片段的疫苗,，在隨訪的2年期間，4名病人未出現(xiàn)復(fù)發(fā),。由BioNTech創(chuàng)始人烏格·沙欣帶領(lǐng)的團隊的研究納入13名黑色素瘤患者,，使用的疫苗包含了編碼每個病人體內(nèi)10個突變蛋白的RNA；其中8名患者在注射疫苗時無可見腫瘤,，一年后仍然保持無腫瘤狀態(tài),。

“我們即將進入腫瘤免疫治療新時代?！碑?dāng)時,，烏格·沙欣信心滿滿地表示。這位專攻腫瘤免疫及腫瘤基因組學(xué)的科學(xué)家,，多年來帶領(lǐng)BioNTech大力押注mRNA癌癥療法,。

腫瘤疫苗領(lǐng)域的生物科技公司中生康元創(chuàng)始人程旭東對《中國新聞周刊》分析說，這一領(lǐng)域直到近幾年才取得一些質(zhì)的突破和飛躍,，首先得益于基礎(chǔ)研究的進步?，F(xiàn)代免疫學(xué)、腫瘤基因組學(xué)等科學(xué)的發(fā)展,，使得腫瘤抗原的選擇從盲目,、定性進入到精準(zhǔn)、定量,，這也帶來了腫瘤新抗原的發(fā)現(xiàn),；另一方面,，工業(yè)界對于mRNA的合成、遞送等技術(shù)的提升,，下一代測序和生物信息學(xué)工具的支持等,，支持了腫瘤新抗原疫苗的突飛猛進。

PD-1/PD-L1,、CAR-T等藥物的研發(fā),，將腫瘤治療帶入免疫治療時代，也加深了領(lǐng)域的學(xué)者們對腫瘤免疫學(xué)的認(rèn)知 ,。莫德納臨床開發(fā)高級主管羅伯特·米漢指出,，免疫療法和mRNA癌癥疫苗的研究間有很多協(xié)同作用。腫瘤疫苗建立在PD-1藥物成功的基礎(chǔ)上,，這個過程擴展了科學(xué)家對生物學(xué)的根本性認(rèn)識,。

此次mRNA-4157選擇連用的是腫瘤免疫治療中的PD-1藥物“K藥”，這款廣譜抗癌藥,，如今已被批準(zhǔn)至少用于16種不同的腫瘤治療中,。多位科學(xué)家指出，二者結(jié)合能夠更好讓免疫系統(tǒng)對腫瘤響應(yīng),，進一步放大腫瘤免疫治療的效果,，解決抗PD類藥物的耐藥性等問題。 

莫德納與默沙東計劃今年啟動三期臨床,，并快速將這個組合療法擴展至其他瘤種,，包括非小細(xì)胞肺癌。莫德納首席執(zhí)行官斯蒂芬·班塞爾在去年年底接受媒體采訪時表示,，將會探索該腫瘤疫苗在其他癌種中的效果,，他相信，“在K藥起效的癌癥中,，這種療法都應(yīng)該是有用的,。”

除了mRNA技術(shù),，治療性的腫瘤疫苗版圖里,，還有其他路徑，包括多肽疫苗,、DC疫苗等,，它們的底層原理是相似的。腫瘤療法中,，癌癥的傳統(tǒng)化療,、放療，靶向藥療法,、免疫療法等,，都不是完全互相取代的關(guān)系,，當(dāng)前已有很多更有效的組合療法,，最后人類很可能用多種組合的方式來戰(zhàn)勝癌癥,，丁勝表示。

資本和信心涌入之后

不過,，多位受訪學(xué)者指出,，也要客觀看待這次臨床試驗進展，從科學(xué)上來說,，這些數(shù)據(jù)本身并沒有特別令人驚艷,。一方面，黑色素瘤本身就是在免疫療法中更有可能響應(yīng)的癌種,，與其他腫瘤不一樣,，黑色素瘤是出了名的高突變性癌種，業(yè)內(nèi)也將其稱為“熱腫瘤”,，因此PD-1這樣的免疫抑制劑藥物對治療黑色素瘤效果也比較好,。

2017年，當(dāng)腫瘤疫苗接連報道了積極數(shù)據(jù)時,，《自然》雜志寫道,，個性化腫瘤疫苗仍面臨不少挑戰(zhàn)。如果針對多個腫瘤基因突變,，疫苗將能更好發(fā)揮作用,，因為研究人員在設(shè)計疫苗時選擇較多，但其他一些腫瘤細(xì)胞的基因突變相對比較少,，設(shè)計疫苗就會比較困難,。

過去mRNA腫瘤疫苗的研發(fā)，對于治療免疫抑制嚴(yán)重的腫瘤類型,，比如說胰腺癌,、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等很少觸及，面對這些“更難啃的骨頭”,，mRNA技術(shù)有效性如何,，還需要看臨床試驗的結(jié)果。

另一方面,，程旭東指出,，該腫瘤疫苗的免疫原性也是比較弱的，分組的20個患者中,，疫苗激活的抗原特異性T細(xì)胞數(shù)量只比單純使用PD-1的試驗組平均高了三倍,，并不是特別明顯?！拔艺J(rèn)為在短期內(nèi),，mRNA治療性疫苗要取得巨大突破,，還是比較艱難的，還需要等待一段時間,?！?/p>

取得突破性療法認(rèn)證，并不意味著療法的有效性獲FDA審批通過,，丁勝強調(diào),，它只是對那些很前沿的、展現(xiàn)出了前景的療法的一種鼓勵,，后續(xù)在臨床試驗支持,、審批等方面給予一些快速通道。但與此同時,，在被認(rèn)證為“突破性療法”而后又宣告臨床試驗失敗的藥物非常多,。龐宇軒也表示，最近幾年,，F(xiàn)DA就撤銷了十幾項這樣的認(rèn)定,。

2018年，回國兩年后,，程旭東創(chuàng)辦了中生康元生物科技公司,。在他看來，在具體的臨床試驗數(shù)據(jù)之外,，莫德納公司腫瘤個性化疫苗的最新進展,，對于領(lǐng)域的發(fā)展有著比較深遠的意義。

程旭東分析說,，新冠疫苗在新冠大流行中的成功,，讓莫德納有了足夠財力去重新支撐其研發(fā)管線的進展——該公司2022年的營收已經(jīng)接近200億美元，行業(yè)領(lǐng)頭羊的進展會帶動這個領(lǐng)域不斷向前發(fā)展,；此外,，經(jīng)歷了新冠疫情的驗證后，mRNA技術(shù)平臺不僅得到更多關(guān)注和資本涌入,，而且,，市場大規(guī)模的新冠疫苗使用也帶動了整個產(chǎn)業(yè)的成熟，這也會推動腫瘤疫苗的進步,。

程旭東相信,，“腫瘤疫苗很有可能會繼PD-1之后，成為腫瘤治療領(lǐng)域又一個明星賽道,?！苯鼇恚猩翟目鼓[瘤DC疫苗剛獲批進入新藥臨床試驗階段；國內(nèi)比較知名的mRNA技術(shù)平臺公司斯微生物也宣布,，其mRNA腫瘤疫苗治療肝癌術(shù)后患者的臨床研究在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院啟動,。在學(xué)術(shù)刊物上，相關(guān)的臨床試驗結(jié)果也在不斷地發(fā)布,。

丁勝指出,，在莫德納等公司的臨床研究傳來好消息后，一定會刺激一些曾經(jīng)放棄的,、正在觀望的資本和公司加入進來,，甚至?xí)硪欢ǖ难邪l(fā)泡沫,。

另一個巨大挑戰(zhàn)是,，在K藥的基礎(chǔ)上進行個性化治療的成本可能非常高，K藥本身定價約為每年18.5萬美元,。盡管莫德納等公司尚未披露有關(guān)其腫瘤疫苗的價格,。不過，有科學(xué)家在2020年指出,，為每個人制作這類疫苗,，可能需要花費10萬美元。

“mRNA技術(shù)是很大的平臺性技術(shù),，可以針對不同適應(yīng)癥開發(fā)各種療法,，但同時mRNA也只是各種藥物形式的一種，它會不會比其他技術(shù)平臺有更好臨床療效,，還需要后續(xù)臨床試驗來進行嚴(yán)謹(jǐn)論證,。”生物醫(yī)藥領(lǐng)域投資人龐宇軒表示,。