導(dǎo)語：當(dāng)?shù)貢r(shí)間10月12日,，莫德納與默沙東聯(lián)合宣布，默沙東根據(jù)現(xiàn)有的合作和許可協(xié)議的條款,，行使了聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化個(gè)性化癌癥疫苗（PCV）mRNA-4157/V940的選擇權(quán),。目前，mRNA-4157/V940正在與默沙東的抗PD-1療法KEYTRUDA聯(lián)合進(jìn)行評估,，作為莫德納正在進(jìn)行的2期臨床試驗(yàn)中高危黑色素瘤患者的輔助治療,。根據(jù)協(xié)議，默沙東將向莫德納支付2.5億美元,。
黑色素瘤是最具侵襲性的皮膚癌,，生長迅速，死亡風(fēng)險(xiǎn)最高,，其僅占所有皮膚癌的1%左右,，但卻導(dǎo)致大多數(shù)與皮膚癌相關(guān)的死亡。由于黑色素瘤的生長速度迅速，治療時(shí)間延遲可能就意味著生與死的差異,。近年來,，黑色素瘤的發(fā)病率逐年增加，亟需有效的治療方案,。目前,，黑色素瘤的治療方式主要包括黑色素瘤手術(shù)、淋巴結(jié)切除術(shù),、轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù),、靶向癌癥治療、放射療法,、免疫療法。此次,，莫德納與默沙東聯(lián)合開發(fā)mRNA癌癥疫苗,，探索高危黑色素瘤患者的治療，再次豐富了黑色素瘤患者的治療方式,。
制藥兩巨頭強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,，癌癥疫苗研發(fā)曙光初現(xiàn)
莫德納是美國著名的mRNA疫苗制造商，其療法理念為使用mRNA讓患者體內(nèi)的細(xì)胞成為藥物療法的“體內(nèi)工廠”,，關(guān)注的醫(yī)療重點(diǎn)領(lǐng)域包括傳染性疾病,、免疫腫瘤學(xué)、個(gè)性化癌癥疫苗,、罕見病心血管疾病,、自身免疫性疾病。其中個(gè)性化癌癥疫苗旨在啟動(dòng)免疫系統(tǒng),，以便患者可以針對其腫瘤突變特征產(chǎn)生量身定制的抗腫瘤反應(yīng)來治療癌癥,。一旦注射到患者體內(nèi)，疫苗就有可能引導(dǎo)患者的細(xì)胞表達(dá)選定的新表位,，這可能有助于患者的免疫系統(tǒng)更準(zhǔn)確地識別并摧毀癌細(xì)胞,。
莫德納的在研癌癥疫苗mRNA-4157/V940旨在通過根據(jù)患者腫瘤的突變特征產(chǎn)生T細(xì)胞反應(yīng)來刺激免疫反應(yīng)。默沙東的KEYTRUDA是一種抗PD-1療法,，通過提高人體免疫系統(tǒng)幫助檢測和對抗腫瘤細(xì)胞的能力而發(fā)揮作用,。KEYTRUDA是一種人源化單克隆抗體，可阻斷PD-1與其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用,，從而激活可能影響腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞,。
圖1 個(gè)性化癌癥疫苗mRNA-4157的設(shè)計(jì)（圖源：[5]）
目前聯(lián)合療法正在進(jìn)行二期臨床試驗(yàn)，共招募了157名高危黑色素瘤患者,。完成手術(shù)切除后,，患者被隨機(jī)分配至mRNA-4157/V940（每三周9劑）和KEYTRUDA（每三周200mg）與單獨(dú)使用KEYTRUDA約一年，直至疾病復(fù)發(fā)或出現(xiàn)不可接受的毒性,。KEYTRUDA被選為試驗(yàn)中的比較藥物,，是因?yàn)樗歉呶：谏亓龌颊叩淖o(hù)理標(biāo)準(zhǔn),。該項(xiàng)試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是無復(fù)發(fā)生存期，次要終點(diǎn)包括無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期和總生存期,，兩家公司預(yù)計(jì)將在今年第四季度公布臨床數(shù)據(jù),。
根據(jù)2016年制定并于2018年修訂的協(xié)議，默沙東將向莫德納支付2.5億美元,，以行使包括mRNA-4157/V940在內(nèi)的個(gè)性化癌癥疫苗的選擇權(quán),，并將合作開發(fā)和商業(yè)化癌癥疫苗。這筆款項(xiàng)將由默沙東在2022年第三季度支出,，并計(jì)入其非公認(rèn)會計(jì)準(zhǔn)則業(yè)績,，在這一合作下，默沙東和莫德納將平等分擔(dān)成本和利潤,。受此消息影響,，莫德納和默沙東的股價(jià)均有所上漲。
針對此次合作,，莫德納總裁醫(yī)學(xué)博士Stephen Hoge表示：“自2016年以來,，我們一直在與默沙東就PCV開展合作，并共同推進(jìn)mRNA-4157作為與KEYTRUDA聯(lián)合使用的研究性個(gè)性化癌癥治療,，取得了重大進(jìn)展,。隨著本季度PCV數(shù)據(jù)的預(yù)期，我們對mRNA技術(shù)作為癌癥管理新治療范式的影響感到興奮,。繼續(xù)與默沙東建立戰(zhàn)略聯(lián)盟是一個(gè)重要的里程碑,，因?yàn)槲覀儗⒃诙鄠€(gè)治療領(lǐng)域開展有前景的臨床項(xiàng)目中繼續(xù)發(fā)展我們的mRNA平臺?！?/p>
默沙東研究實(shí)驗(yàn)室高級副總裁兼全球臨床開發(fā)負(fù)責(zé)人,、首席醫(yī)學(xué)官埃利亞夫·巴爾博士表示：“默沙東在免疫腫瘤學(xué)方面的專業(yè)知識與莫德納開創(chuàng)性的mRNA技術(shù)相結(jié)合，這一長期合作產(chǎn)生了一種新的定制疫苗方法,。我們期待與莫德納在聯(lián)合KEYTRUDA推進(jìn)mRNA-4157/V940上的合作,。”
生物制藥行業(yè)兩大巨頭強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合,，相信未來這款個(gè)性化癌癥疫苗可以取得不錯(cuò)的治療成果,，造福廣大患者。
癌癥疫苗取得長足進(jìn)展,，抗癌領(lǐng)域的夢想有望實(shí)現(xiàn)
癌癥疫苗主要可以分為預(yù)防性癌癥疫苗,、治療性癌癥疫苗、個(gè)性化新生抗原疫苗,。子宮頸癌以及部分種類的肝細(xì)胞癌是由病毒所誘發(fā),，對抗這些病毒的疫苗比如人乳頭瘤病毒和乙肝疫苗就可以防治這些癌癥，這些疫苗就是預(yù)防性癌癥疫苗。治療性癌癥疫苗又分為抗原癌癥疫苗,、全細(xì)胞癌癥疫苗,、樹狀細(xì)胞癌癥疫苗、DNA癌癥疫苗等,，主要通過增強(qiáng)患者的免疫系統(tǒng)強(qiáng)化其對癌細(xì)胞的攻擊力,，從而起到摧毀癌細(xì)胞的作用。目前,，癌癥疫苗正朝向乳腺癌,、肺癌、結(jié)腸癌,、皮膚癌,、腎癌等發(fā)展。
在mRNA藥物排名前十的適應(yīng)癥中,，腫瘤免疫治療僅次于新冠病毒排名第二,。4月，荷蘭癌癥研究所的醫(yī)學(xué)博士John Haanen展示了BioNTech正在進(jìn)行的基于mRNA的癌癥疫苗首次人體試驗(yàn)數(shù)據(jù),，該試驗(yàn)評估了BNT211在晚期實(shí)體瘤患者中的療效。
BNT211包括兩種藥物產(chǎn)品,，一種針對癌胚抗原CLDN6的自體CAR-T細(xì)胞療法和一種編碼CLDN的CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增RNA疫苗,，它基于BioNTech的mRNA-lipoplex技術(shù)，以提高過繼轉(zhuǎn)移細(xì)胞的持久性和功能性,。適應(yīng)癥包括睪丸癌,、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌,、輸卵管癌,、肉瘤和胃癌。
試驗(yàn)結(jié)果表明,，14名可評估患者中有6名顯示部分緩解,，5名患者病情穩(wěn)定、靶病灶縮小,。除了展示整體靶向功效外,，也驗(yàn)證了mRNA技術(shù)在傳染病領(lǐng)域之外的應(yīng)用可行性。
在2022年美國臨床學(xué)會年會上,，MSK癌癥中心的Vinod Balachandran博士分享了BioNTech公司基于mRNA的個(gè)體化新生抗原特異性癌癥疫苗BNT122與PD-L1抗體Atezolizumab和mFOLFIRINOX 化療聯(lián)用,，在接受手術(shù)切除治療胰腺癌患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的安全性和耐受性研究成果。
圖2 BNT122在各類癌癥中的研究階段（圖源：BioNTech官網(wǎng)）
試驗(yàn)結(jié)果表明,，從16名接受BNT122治療的患者中讀取的數(shù)據(jù)顯示,，BNT122與atezolizumab聯(lián)用具有良好的耐受性，且該治療在50%的患者中誘導(dǎo)了新的新抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)?；谶@些數(shù)據(jù),，BioNTech 和 Genentech 正在計(jì)劃一項(xiàng)隨機(jī)研究，以進(jìn)一步評估BNT122聯(lián)合atezolizumab和化療對切除胰腺導(dǎo)管腺癌患者的療效和安全性,。
BioNTech和Regeneron Pharmaceuticals正在合作開發(fā)一種用于晚期黑色素瘤的 mRNA 疫苗 BNT111,，該疫苗處于II期。去年年底,，F(xiàn)DA 根據(jù)“現(xiàn)有的臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示BNT111有可能克服目前治療無法手術(shù)的耐藥晚期黑色素瘤的局限性”,，授予疫苗快速通道稱號。
圖3 BNT111正處于臨床Ⅱ期階段（圖源：BioNTech官網(wǎng)）
此外,，對莫德納來說,，除了mRNA-4157/V940，其還擁有KRAS疫苗（mRNA-5671）,、檢查點(diǎn)疫苗（mRNA-4359）以及癌癥治療領(lǐng)域的其他疫苗,。
圖4 莫德納正處在研發(fā)階段的mRNA癌癥疫苗（圖源：莫德納官網(wǎng)）
相信隨著研發(fā)的進(jìn)一步深入,，癌癥疫苗定會成功造福廣大癌癥患者！
撰文|木子久
排版|文競擇
End
參考資料：
[1]https://investors./news/news-details/2022/Merck-and-Moderna-Announce-Exercise-of-Option-by-Merck-for-Joint-Development-and-Commercialization-of-Investigational-Personalized-Cancer-Vaccine/default.aspx
[2]https://www.163.com/dy/article/HJHTKQ3705349C3E.html
[3]https://investors./news-releases/news-release-details/biontech-presents-positive-preliminary-phase-12-data-first-class/
[4]https://investors./news-releases/news-release-details/positive-phase-1-data-mrna-based-individualized-neoantigen
[5]https://s29./435878511/files/doc_presentations/2022/09/Moderna-Final-R-D-Day-Slides_PDF-(09.08.22).pdf
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