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本文是《新冠致病病理》的第6篇,。如果您感染新冠后有如下癥狀或病癥： 微血管病、血栓,、糖尿病或高血糖,、高血壓、心臟病,、腎炎,、神經(jīng)功能障礙、免疫功能失調(diào)等等,，那么本文研究的病理和治療方案可能對您非常重要,。本系列專題初步計劃有如下板塊，未來隨著新的研究出現(xiàn),，作者會不斷追蹤更新本系列,。希望看已發(fā)布文章的朋友請觀看合集：點擊“正分子”頭像->“正分子主頁”->合集->新冠病理學->收藏
持續(xù)更新中…… 假設(shè)有一個大反派,，要盡可能隱秘地結(jié)束盡可能多人的生命，并且他只能選擇從人體中去除一樣蛋白質(zhì)以成這項任務(wù),。這種蛋白質(zhì)是什么,？ ——對了，就是今天的主角：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2,，（ ACE2能中選不是因為它對生命不可或缺，實際上構(gòu)成人體的大約10萬種蛋白質(zhì)沒有一樣是多余的,，缺少任何一種都可能導致生病,，甚至付出生命的代價,。 ACE2中選是因為它的減少在人群中很普遍并且會引發(fā)很多種常見疾病。ACE2的缺失會導致血管緊張素II（ANGII）的大量上調(diào),，這種激素和所有的衰老病理有關(guān),，而是在全身器官中發(fā)展出和衰老相關(guān)的各種病理和慢性疾病，比如炎癥和組織損傷,、氧化應(yīng)激毒性,、以及隨之而來的各種微血管疾病、癌癥,、神經(jīng)變性,、心臟病、猝死,、慢性腎功能障礙,、認知功能障礙、糖尿病和自身免疫等種種疾病,?！?】 從表面上看，受害者是得上了各種常見的慢性病,，衰老,、虛弱直至死亡，沒有任何作案痕跡,，簡直完美,。 很不幸，新冠病毒的攻陷人體的第一個關(guān)卡,，就是ACE2,。 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）,、血管緊張素和ACE2腎素-血管緊張素系統(tǒng)( RAS ) 是人體調(diào)節(jié)血壓,、體液和電解質(zhì)平衡以及全身血管阻力的激素系統(tǒng)。 當腎血流量減少時,，腎臟中的腎小球旁細胞將腎素原（已存在于血液中）轉(zhuǎn)化為腎素并將其直接分泌到循環(huán)中,。然后血漿腎素將肝臟釋放的血管緊張素原轉(zhuǎn)化為稱為血管緊張素 I的十肽。血管緊張素I是沒有活性的,。血管緊張素 I 隨后被存在于血管內(nèi)皮細胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE) 轉(zhuǎn)化為血管緊張素 II（一種八肽）,。血管緊張素 II 的壽命很短，約為 1 至 2 分鐘,。然后,，它被存在于許多組織中的紅細胞和血管內(nèi)壁的血管緊張素酶迅速降解為稱為血管緊張素 III的七肽。 血管緊張素 II 是一種有效的血管收縮肽,，作用于主要位于血管內(nèi)皮的1型血管緊張素II受體（AT1R）,，促進血管變窄,，從而導致血壓升高。血管緊張素 II 還刺激腎上腺皮質(zhì)激素醛固酮的分泌,。醛固酮導致腎小管增加鈉的重吸收,，從而導致水被重吸收到血液中，同時導致鉀的排泄（以維持電解質(zhì)平衡）,。這會增加體內(nèi) 細胞外液的體積,，從而增加血壓。這條驅(qū)動體系被稱為ACE-ANG-II-AT1R軸,，它像汽車的傳動軸一樣,，通過一級一級的聯(lián)動，最終將整個血壓升高【2】 高血壓藥物研發(fā)主要是針對RAS系統(tǒng)上的各個靶點展開,。通常會有抑制腎素,、抑制ACE、阻滯血管緊張素受體等思路,，高血壓病友常吃的普利類藥物就是ACE抑制劑,，沙坦類藥物就是ACE抑制劑，而克侖類藥物則是腎素抑制劑,?！?】  RAS系統(tǒng)和血壓調(diào)節(jié)的原理 雖然醫(yī)學界很早就發(fā)現(xiàn)了RAS系統(tǒng)調(diào)節(jié)血壓的秘密，但遲至2000年,，兩個獨立的小組才分別同時發(fā)現(xiàn)ACE2,。 ACE2是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）第一個被發(fā)現(xiàn)的旁系同源體，ACE2的基因位于人類基因組中的X染色體,，編碼的蛋白由805個氨基酸組成,，與ACE的氨基酸序列相似度為42%，是一個帶有鋅離子的金屬蛋白,。 ACE2 最大的作用是將血管緊張素I和血管緊張素II分別轉(zhuǎn)化為血管緊張素(1-9)和血管緊張素(1-7),。血管緊張素(1-7)則作用于MAS受體，它起到和AT1R受體相反的作用,，包括降低血壓,、刺激一氧化氮合成、抑制MAPK/ERK途徑與TGFβ途徑,、以及抑制活性氧物質(zhì)的生成,，因此在心血管組織中有舒張、降壓,、抗氧化與抗炎等功能,。這條驅(qū)動路徑被稱為ACE2-ANG-(1-7)-MAS軸【4】 可以看出，ACE-ANG-II-AT1R軸 和ACE2-ANG-(1-7)-MAS軸 是人體整個血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)的兩臂，這兩臂之間的平衡,，使得人體的血壓處于恰到好處的動態(tài)平衡中,，既可以根據(jù)環(huán)境變化和激素分泌進行血壓的動態(tài)調(diào)節(jié)，又不至于不受控制的失去平衡,。這種兩股作用互相拉扯和抵消在生理學上稱之為“拮抗”,。 如果ACE2減少甚至消失會怎樣？血液中的ANG-II會上升,，首先表現(xiàn)為高血壓,。過高的ANG-II不僅給人帶來高血壓，由于缺少了ANG-（1-7）的保護作用,，還會帶來微血管變性,、血栓、免疫功能失調(diào),、神經(jīng)變性,、肺磨玻璃樣變性、心臟變性,、動脈粥樣硬化,、腎損傷、胰島素分泌受損,、癌細胞變性等一系列臨床后果,。科學家通過在小鼠上敲除ACE2基因,，已經(jīng)觀察到了以上一系列病理變化,。【5】 事實上,，人一生中ACE2的數(shù)量在兒童時期是最高的,，隨著年齡增長而逐步減少；而一系列衰老引發(fā)的慢性病,，如糖尿病,、高血壓、動脈粥樣硬化,、心臟纖維化,、心力衰竭、慢性腎病,、神經(jīng)退化、癌癥等疾病患者中,，都觀察到了ACE2,、ANG-（1-7）的下降和ANG-II的增加，這或許可以間接證明，ACE2的缺失可以引發(fā)一系列衰老相關(guān)的病理【1】 新冠病毒通過結(jié)合ACE2入侵細胞現(xiàn)在,，科學界早已知道,，新冠病毒通過表面的刺突蛋白結(jié)合ACE2受體從而進入細胞。這個過程至少產(chǎn)生了雙重負面影響：首先,，新冠病毒借此入侵所有能夠表達ACE2的細胞,。肺只是其中之一而且是傳染的第一站；其次,，新冠病毒通過結(jié)合ACE減少了細胞表面的ACE2,，從而產(chǎn)生以上一系列致病影響。  人體組織中的ACE2表達 已知ACE2在人體多個組織器官中都有高表達,，最高的是小腸,，然后是結(jié)腸、十二指腸,、腎,、睪丸、膀胱,、心臟,、甲狀腺、脂肪組織,、附睪,、輸精管、乳房,、胰腺,、直腸、卵巢,、食管,、肝臟、精囊,、唾液腺,、胎盤、血管內(nèi)皮等組織器官,。這就意味著,，新冠病毒可以籍由這些器官表達的ACE2入侵，從而引發(fā)該器官的炎癥,。 實際上,，已經(jīng)有很多臨床和尸檢報告觀察到了病毒對以上器官的侵犯和病理變性。而這些器官的炎癥和功能失調(diào)又會導致進一步的全身性病理,。這一點我們將在后面的新冠病理系列中展開講述,。 而新冠病毒更缺德的一面是,，病毒結(jié)合ACE2會使得細胞膜上的ACE2降解或者脫落，而ACE2的減少本身就會導致RAS系統(tǒng)失衡,，從而觸發(fā)一系列病理,。【6】 比這更更缺德的是,，新冠病毒還能夠誘導免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗ACE2抗體,，利用人體自身的錯誤免疫反應(yīng)，進一步掃蕩剩下的ACE2,。 2022年5月發(fā)表的一篇題為《嚴重 COVID-19 中的 IgM 抗 ACE2 自身抗體激活補體并擾亂血管內(nèi)皮功能》論文顯示,，在66名重度COVID-19患者中的18名（27.2%）體內(nèi)檢出抗 ACE2 IgM（非 IgG）自身抗體；52名中度患者中的2名（3.8%）產(chǎn)生了ACE2自身抗體,?！?】 ACE2 自身抗體意味著什么呢? 意味著人體自身的免疫系統(tǒng)將開始攻擊ACE2蛋白，以及表達ACE2蛋白的人體細胞,。有興趣的讀者,，可以閱讀作者的前文《打疫苗后更容易感染? 新鮮出爐的重磅論文或許能解釋原因》了解有關(guān)抗體、抗原的知識,。 ACE2 減少帶來的新冠急性期病癥和后遺癥肺損傷2005年的《自然》發(fā)表的一篇對2003年非典研究的論文,，就明確指出，Sars-Cov病毒降低ACE2表達,，在肺損傷中起到關(guān)鍵作用,。【8】 2020年另一篇研究COVID-19的論文指出,，患者的血漿血管緊張素 II 水平升高,，這與肺損傷程度和總病毒載量相關(guān)。SARS-CoV-2 與 ACE2 的結(jié)合可能會減弱 ACE2 的活性,，增加血管緊張素 II 介導的肺血管收縮,，以及炎癥和氧化器官損傷，最終發(fā)展為急性肺損傷和呼吸窘迫,。 ACE2 活性降低會導致血管收縮,、促凝血、促炎和促氧化效應(yīng)增強,?！?】這些會老百姓導致俗稱的“大白肺”。 炎癥,、凝血病和多器官衰竭細胞膜結(jié)合的 ACE2 耗盡導致未對抗的 Ang II 導致局部微循環(huán)和缺氧,，以及活性氧的產(chǎn)生和內(nèi)皮損傷、糖萼降解和彌散性凝血?。ˋbassi 等人,，2020a ）,。這可能會進一步損害具有前饋回路的區(qū)域微循環(huán),，導致包括心臟,、肺和腎臟在內(nèi)的器官衰竭?！?】 心血管損傷ACE2 代謝血管緊張素 II 以產(chǎn)生血管緊張素 (1–7),，從而激活血管中的內(nèi)皮一氧化氮合酶 (eNOS)。eNOS 主要負責一氧化氮的產(chǎn)生,，一氧化氮在血管舒張中起重要作用,。隨著病毒復制，細胞表面 ACE2 的表達也被下調(diào),，這降低了一氧化氮和其在脈管系統(tǒng)中的血管舒張作用,。動脈的長期收縮會導致功能障礙和炎癥增加，從而導致嚴重的心血管損傷,?！?0】 在年輕患者的手指或腳趾上觀察到的類似凍瘡的皮膚損傷，被稱為“COVID 腳趾”,。這些疼痛,、紅腫病變通常是由于長時間暴露在寒冷或潮濕的溫度下引起的。然而,，Covid-19流行期間有許多新病例,，這表明是由于 COVID-19 感染導微血管系統(tǒng)受損，而離心臟較遠的腳趾部位由于本身循環(huán)就較差,，影響更大而表現(xiàn)出可見的病變,。【11】  凍瘡樣的“Covid 腳趾” 腎損傷ACE2 在腎臟上皮細胞中高度表達,。 腎細胞表面的ACE2 的丟失或內(nèi)化可導致鈉重吸收增加,、血容量增加，從而增加血壓和腎臟損傷,。有關(guān)腎功能的早期數(shù)據(jù)顯示,，因 COVID-19 入院的患者尿液中的蛋白質(zhì)（蛋白尿）和尿液中的血液（血尿）增加。與輕度 COVID-19 臨床并發(fā)癥患者相比,，具有嚴重 COVID-19 臨床病程的患者表現(xiàn)出更高的循環(huán)腎素,、ANG II 和醛固酮 (58 )。此外,，近 36.6% 的 SARS-CoV-2 感染患者發(fā)生急性腎損傷 (AKI),。【10】 腸胃道損傷已知ACE2在腸道中的表達是最高的,。腸上皮細胞中 ACE2 的缺乏與腸道微生物群組成改變,、膳食氨基酸吸收不良,、腸屏障功能障礙和結(jié)腸炎易感性增加有關(guān)，因此表明其作為腸道炎癥調(diào)節(jié)劑的潛在作用,。胃腸道屏障完整性的喪失和腸道生態(tài)失調(diào)與腸道感染的易感性增加密切相關(guān),；據(jù)推測，由于 SARS-CoV-2 感染導致 ACE2 丟失可能導致胃腸道不適,、腹瀉和其他與 COVID-19 相關(guān)的胃腸道癥狀,。【10】 胰腺損傷糖尿病 (DM) 已被認為是 COVID-19 的一種獨特合并癥,。在一項針對 1,099 名確診 COVID-19 患者的研究中,，與非重癥患者相比，173 名重癥患者的 DM 發(fā)生率更高,。一項針對 39 名患者的小型研究表明,，COVID-19 可能會增加誘發(fā)性糖尿病的發(fā)病率。此外,，一項包含 72,314 例 COVID-19 病例的更大規(guī)模研究顯示,，DM 患者的死亡率更高。 在胰腺中,，ACE2 主要在β 細胞——胰島素產(chǎn)生的部位表達,。曾經(jīng)觀察到肥胖小鼠缺乏 ACE2 會降低 β 細胞質(zhì)量和增殖，同時胰島面積顯著減少,。因此,，ACE2 的缺失與胰島素分泌減少和葡萄糖耐量改變有關(guān)。 新冠病毒可能使用 ACE2 進入胰島細胞,，因此可能損害胰島,，這可能導致急性胰島素依賴性糖尿病?！?0】 腦和神經(jīng)損傷ACE2 在腦內(nèi)的表達特別發(fā)生在神經(jīng)膠質(zhì)細胞,、神經(jīng)元和脊髓液中。觀察到小鼠中 ACE2 的缺失與認知功能的惡化有關(guān),，這是通過增強活性氧的產(chǎn)生和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的減少引起的,，大腦中的 ACE2 還負責壓力反射調(diào)節(jié)，當 ACE2 被抑制或局部缺失時,，會檢測到壓力反射敏感性降低,。 這些發(fā)現(xiàn)證實了將 ACE2 缺乏癥與神經(jīng)源性高血壓聯(lián)系起來的研究——由于神經(jīng)驅(qū)動的交感神經(jīng)和內(nèi)分泌機制失調(diào)導致血壓升高。 大腦內(nèi)的神經(jīng)元已被證明是 SARS-CoV 的目標,。對 ACE2 轉(zhuǎn)基因小鼠進行的體內(nèi)研究表明,，SARS-CoV 通過嗅球進入大腦，使感染迅速傳播到整個大腦,。這導致大量神經(jīng)元感染導致小鼠死亡,。 對感染 SARS-CoV-2 的患者進行分析表明,，該病毒對腦組織具有深遠影響。死于 COVID-19 的死者尸檢表明腦組織水腫和部分神經(jīng)元變性,。一項由 214 名 COVID-19 患者組成的研究表明,，約 36% 的患者表現(xiàn)出不同類型的神經(jīng)血管癥狀，這些癥狀被歸類為中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,、周圍神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和肌肉骨骼癥狀,。北京一家醫(yī)院報告了一例由 SARS-CoV-2 引起的病毒性腦炎病例,。該病毒在腦脊液中被發(fā)現(xiàn),，表明該病毒具有影響神經(jīng)系統(tǒng)的能力?！?0】 免疫抑制和免疫失調(diào)ACE和ACE2 以多種機制廣泛參與人體免疫系統(tǒng),。已知作為高血壓治療藥物的ACE抑制劑會抑制人體免疫功能。ACE2的長期耗竭,，不可避免的會誘導人體免疫功能失調(diào),，造成免疫力低下、自身免疫等疾病,?！?2】 癌癥腎素-血管緊張素系統(tǒng) (RAS) 的上調(diào)起著重要的致癌作用。最近的流行病學研究表明,，全身 RAS 功能上調(diào)的高血壓患者隨后發(fā)生癌癥且預后不良的風險顯著增加,，而且 RAS 抑制劑可減少腫瘤的發(fā)展、進展和轉(zhuǎn)移,?！?3】 如何應(yīng)對首先，還是作者啰嗦了無數(shù)遍的：防重復感染,、防重癥,。感染咱就不說了，就說說重癥吧,。你幾乎可以把新冠急性癥狀的嚴重程度和病毒載量劃上等號,，癥狀越重，載量越高,。而載量越高,，意味著身體中被結(jié)合降解掉的ACE2越多。自然引發(fā)的相應(yīng)病癥也就越嚴重,。至于如何防感染,、防重癥，作者在之前的系列文章中多有表述,，有興趣的讀者請收藏翻閱,，這里不再贅述,。 去年刊登在《自然》上一篇論文發(fā)現(xiàn)，一種非專利藥物熊去氧膽酸,，可以下調(diào)ACE2,，從而減少新冠病毒感染?！?4】所以有一些擔心新冠感染的朋友友買了熊去氧膽酸日常服用,。考慮到ACE2 有如此重要的生理功能,，作者認為,，日常服用熊去氧膽酸這樣的ACE2抑制劑以期避免感染，實際上是自傷八百,，殺敵一千的做法,，建議讀者慎用。 事實上,，已經(jīng)有很多論文表達了對ACE2抑制策略的擔憂,，比如青島大學醫(yī)學院發(fā)表的一篇通訊，就明確建議直接下調(diào)人體ACE2的策略需要慎重權(quán)衡,，并建議采用可溶性重組ACE2作為誘餌受體,，來結(jié)合新冠病毒，從而降低病毒入侵人體細胞的機會,?！?5】 另外一篇發(fā)表在《免疫學前沿》的論文顯示，在高度暴露但未感染的受試者中,，ACE2 的血清水平明顯更高,，感染后癥狀較輕的患者ACE2水平也更高?！?6】這似乎也說明通過ACE2抑制劑下調(diào)ACE2表達規(guī)避感染并不可行,。 事實上，ACE2 兒童的含量比成年人高,，成年人比老年人高,；健康人含量比糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)病患者高,。而臨床數(shù)據(jù)證明,，兒童感染新冠后的重癥和死亡幾乎沒有，成年人要低于老年人,，健康人要低于基礎(chǔ)病患者,。一項對中韓兩國的數(shù)據(jù)薈萃分析表明，ICU患者中本身有高血壓（占比28%）、二型糖尿?。ㄕ急?7%）,、心血管疾病（8%）的患者高得不成比例,。并且與無癥狀患者相比,，入駐ICU的患者收縮壓更高?！?7】 造成這種差別的重要原因之一,，很有可能是由于老年人、基礎(chǔ)病患者中本身就比較低的ACE2 進一步被病毒耗竭之后,，引發(fā)RAS的進一步偏倚,，從而加重了這些基礎(chǔ)病的病情。因此,，對于新冠病毒,，重心應(yīng)該不是防感染而是防重癥、防止ACE2耗竭帶來的并發(fā)癥,，尤其是對于老年人、基礎(chǔ)病患者,，更應(yīng)如此,。 那么，如何在感染時,，以及康復之后防止ACE2下降帶來的各種并發(fā)癥和后遺癥呢,？ 首先，如果您是高血壓,、糖尿病,、心臟病等基礎(chǔ)病患者，同時還在吃ACE抑制劑,、AT受體阻滯劑等治療藥物,，請繼續(xù)。阻斷 ACE-Ang II-AT 1 受體軸 可能會使天平偏向 ACE2-Ang(1–7)-Mas 軸,，可能有助于加速 COVID-19 患者的呼吸恢復,。【17】 美國心力衰竭學會,、美國心臟病學會和美國心臟協(xié)會都發(fā)表聲明表明,，沒有明確的證據(jù)表明使用 ACE 抑制劑或 AT1 受體阻滯劑是有害還是有益，并且患者應(yīng)繼續(xù)照常服藥,?！?8】 有很多本來身體各項指標正常的人，感染之后發(fā)現(xiàn)血壓升高,，血糖升高,，腎功能指標也異常了,。這也算是新冠后遺癥之一，其中最有可能的機理,，就是ACE2下調(diào)后帶來的各項代謝指標異常,。 如果您感染新冠之前血壓、血糖等指標正常,，而感染后異常升高,，先不用急于馬上服用降壓降糖藥物。ACE2是可以逐漸恢復的,，這意味著新冠康復后,，受損的指標也可能緩慢恢復。 有許多常見的化合物可以增加 ACE2 受體的表達,，包括維生素 C,、二甲雙胍、白藜蘆醇,、維生素 B3 ,、阿司匹林、維生素 D,。另外,，禁食也可以增加ACE2表達。一般認為,，ACE2的表達受SIRT1通路的影響,，而以上這些藥物和補充劑，都是能夠影響SIRT通路的,?！?9】 再一次，我們看到了很多熟悉的名字,，現(xiàn)在您知道該怎么辦了吧,？如果出現(xiàn)了高血壓、高血糖這些癥狀,，您不妨也可以試試短期的禁食,，沒準有驚喜哦！ 目前比較流行的是5-2禁食或者16-8禁食,，前者是一周七天內(nèi),，有兩天完全禁食，5天正常吃飯,；后者是一天24小時內(nèi),，將所有吃飯的時間都壓縮在8小時以內(nèi)，確保有16個小時處于禁食狀態(tài)（通俗的說，減掉一個早餐或者晚餐就能達到）,。 如果讀者有符合上文中的新冠后遺癥的癥狀,，希望本文能夠?qū)δ兴鶐椭Ｈ绻磉呌羞@樣的朋友,，希望您抬手之勞轉(zhuǎn)發(fā)一下,，或許能幫到TA。 后新冠時代,，我們每一個人都是自己健康的第一責任人,。【正分子】致力于后新冠時代的疾病科普,，傳播新冠及后遺癥的病理和防治,，營養(yǎng),，慢性病,，抗衰老,，醫(yī)學的謊言和真相,，歡迎您關(guān)注。 參考文獻
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