新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）由嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2型（SARS-CoV-2）引起,。COVID-19最常見的并存疾病為高血壓、糖尿病及心血管疾病,，既往并存疾病與COVID-19的嚴(yán)重程度和死亡率有關(guān),。同時，COVID-19會導(dǎo)致心血管并發(fā)癥,，包括心肌損傷,、心力衰竭,、心律失常、心原性休克等,。

一,、COVID-19影響心血管系統(tǒng)的可能機制

（一）病毒直接攻擊還是心臟間接受損

2020年2月中國科學(xué)院病毒研究所石正麗團隊提出，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2（ACE2）是SARS-COV-2 進入細胞的受體,，COVID-19 患者常合并心血管系統(tǒng)受累,，而心臟是 ACE2高分布器官，因而有學(xué)者認為心血管受累為SARS-COV-2直接攻擊心臟引起,，然而支持這一觀點的證據(jù)并不充分,。

1.ACE2是SARS-COV-2 進入細胞的受體，證據(jù)尚不充分：病毒研究所對病毒展開測序研 究,，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 與引起重癥急性呼吸綜合征的冠狀病毒SARS-CoV序列同源性為79.6,，進而在細胞水平得出，與SARS-CoV類似,，ACE2可能也是SARS-CoV-2進入細胞的受體的結(jié)論,。

2.心血管病理改變不支持病毒直接攻擊：COVID-19的心血管病理改變主要表現(xiàn)為：①部分心肌細胞可見變性、壞死,，間質(zhì)充血,、水腫；②全身主要部位小血管可見內(nèi)皮細胞脫落,、內(nèi)膜或全層炎癥,；③可見血管內(nèi)混合血栓形成、血栓栓塞及相應(yīng)部位的梗死,，主要臟器微血管可見透明血栓形成,；④心臟SARS-Cov-2 核酸檢測陽性率低，偶見陽性,。這也進一步提示心臟受累并非主要由病毒直接攻擊引起。

綜上,，考慮COVID-19 的心血管受累并非由SARS-COV-2直接攻擊心臟引起,，可能多為繼發(fā)損傷。

（二）COVID-19患者心血管損傷表現(xiàn)及可能機制多項研究描述了COVID-19患者心血管損傷的臨床表現(xiàn),，主要包括心肌損傷,、心律失常、心力衰竭,、心原性休克等,。

1.心肌損傷：心肌損傷是COVID-19住院患者常見的并發(fā)癥，并與較差的預(yù)后相關(guān)，表現(xiàn)為肌鈣蛋白升高或心電圖/心動超聲檢查出現(xiàn)新的異常,，如出現(xiàn)急性冠脈綜合征,、心肌炎、應(yīng)激性心肌病等表現(xiàn),。在一項研究中,，對2 736例 COVID-19患者在入院 24 h內(nèi)檢測了心肌肌鈣蛋白I（cTnI），其中985例（36%）患者cTnI升高,，且與死亡風(fēng)險增加相關(guān)，而這些患者往往年齡較大,，合并有心血管疾病病史,。這種心肌損傷是否為病毒直接攻擊心臟引起是心血管領(lǐng)域爭論的焦點,。

美國一項基于32例 COVID-19死亡患者的尸檢結(jié)果顯示，死亡患者中常見合并癥包括高血壓（70%）,、冠心病（33%）,、慢性心力衰竭（20%），77% 的患者 cTnI升高,。廣泛血栓栓塞是重要的病理發(fā)現(xiàn),，其中 27 例（84%）患者存在血栓，多見于呼吸系統(tǒng)（n=25例,，78%）和心血管系統(tǒng)（n=8例,，25%）。心血管系統(tǒng)主要病理發(fā)現(xiàn)包括：心肌內(nèi)微血栓形成（19%）,、心臟擴大（93%）,、心肌肥厚（80%）/心肌間質(zhì)纖維化（67%）、中度動脈粥樣硬化（57%）,、急性心肌缺血（17%），未發(fā)現(xiàn)與病毒感染相關(guān)的心肌炎,，也未發(fā)現(xiàn)病毒包涵體。

上述尸檢結(jié)果表明,，COVID-19的心臟病理主要表現(xiàn)為慢性損傷模式,，說明COVID-19患者心血管損傷主要是原有心血管合并癥加重和心臟栓塞。

一項研究納入18例合并心電圖ST段抬高的COVID-19患者,，44%的患者診斷為急性冠狀動脈血栓形成導(dǎo)致的心肌梗死,，56%的患者冠狀動脈造影未發(fā)現(xiàn)明顯栓塞,。另一項基于40例COVID-19死亡患者尸檢的研究顯示，35%的患者發(fā)現(xiàn)心肌壞死,，而最常見的心肌壞死原因為心臟微血栓（64%）,，與 ST段抬高型心肌梗死（合并或不合并COVID-19）患者的冠狀動脈血栓及非 COVID-19 死亡患者的心外膜冠狀動脈血栓相比，這種心臟微血栓中纖維蛋白-Ⅱ及終末補體復(fù)合物C5b-9 含量更高,。

研究顯示,，COVID-19 患者可出現(xiàn)過度炎癥反應(yīng)，白細胞介素-6,、12,、7和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子明顯升高，導(dǎo)致體內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡,，這有利于纖維蛋白形成而非纖維蛋白溶解,；此外，病毒激活補體替代途徑和凝集素途徑,，介導(dǎo)嚴(yán)重的微血管內(nèi)皮損傷,，促進微血栓形成，最終出現(xiàn)凝血功能障礙,，包括血小板減少,、D-二聚體水平升高等。這種凝血功能障礙是否符合彌散性血管內(nèi)凝血,，目前仍有爭議,，但其與局灶性心肌壞死、心功能不全及心肌損傷標(biāo)志物的增加明顯相關(guān),。

嚴(yán)重的病毒感染可引起全身性炎癥反應(yīng)綜合征,，增加原有斑塊破裂風(fēng)險，損傷血管內(nèi)皮導(dǎo)致血栓形成,，引起心肌梗死,。同時，低氧血癥,、血管痙攣/收縮導(dǎo)致心肌供氧減少,，而嚴(yán)重感染、敗血癥等又導(dǎo)致心肌需氧增加,，這種氧供需失衡可能導(dǎo)致既往合并冠心病的患者出現(xiàn)持續(xù)心肌缺血,，心肌損傷標(biāo)志物水平增加。SARS-CoV-2誘導(dǎo)的過度炎癥反應(yīng)形成細胞因子（炎癥）風(fēng)暴,，可以直接造成非缺血性心肌損傷,，如心肌炎、應(yīng)激性心肌病、心臟抑制,。

2. 心力衰竭和心原性休克：心力衰竭包括既往慢性心力衰竭急性發(fā)作和新發(fā)心力衰竭,。中國一項報告顯示，在191例 COVID-19住院患者中,，23%被報告并發(fā)心力衰竭,，而死亡患者中心力衰竭的比例遠高于存活患者（52% 比12%）。

以往冠狀病毒感染和流感流行的數(shù)據(jù)表明,，病毒感染可以加重先前存在的心力衰竭,。SARS-COV-2感染導(dǎo)致慢性心力衰竭患者急性加重的風(fēng)險很高，而上述誘發(fā)COVID-19 患者心肌損傷的原因都可能會導(dǎo)致慢性心力衰竭的急性失代償和新發(fā)的心力衰竭,。據(jù)報道,，15%~29%的COVID-19患者會合并急性腎損傷，這可能會導(dǎo)致容量超負荷，從而誘發(fā)慢性心力衰竭急性加重。炎癥風(fēng)暴本身也是急性心力衰竭及慢性心力衰竭急性發(fā)作的發(fā)病因素,。此外,，如前文所述，廣泛血栓栓塞是 COVID-19 患者最常見的病理表現(xiàn)，最多見于肺部，加之感染導(dǎo)致的彌漫性肺泡損傷，這些都可能引起急性右心衰竭,。

3.心律失常：一項納入 138 例 COVID-19 住院患者的研究發(fā)現(xiàn)，16.7% 的患者可出現(xiàn)心律失常,。在心肌損傷標(biāo)志物水平升高的患者中,，惡性心律失常明顯更常見，這表明有心肌損傷的患者更有可能出現(xiàn)心臟功能的損害和心律失常,。病毒感染后的缺氧,、代謝紊亂、神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活,、全身炎癥反應(yīng)等均能誘發(fā)心律失常,。另外，用于COVID-19治療的藥物也有可能誘發(fā)心律失常,，比如羥氯喹和阿奇霉素有極高的QT間期延長風(fēng)險,。

二、COVID-19影響下針對心血管系統(tǒng)疾病的治療對策

心血管疾病為COVID-19患者最常見的并存疾病,，既往心血管疾病患者罹患COVID-19 后,，病情往往更加嚴(yán)重，死亡風(fēng)險也更高,，同時COVID-19 也會誘發(fā)心血管合并癥,，因此如何應(yīng)對 COVID-19 影響下心血管疾病的管理顯得尤為重要,。

（一）有效監(jiān)測

COVID-19患者合并心血管系統(tǒng)受累時，更容易出現(xiàn)嚴(yán)重不良結(jié)局,，并面臨更高的死亡風(fēng)險。因此應(yīng)該對心血管損傷相關(guān)指標(biāo)進行動態(tài)監(jiān)測,，包括 N 末端 B 型利鈉肽前體（NT-proBNP）,、肌鈣蛋白、心電圖,、心臟超聲等,，以便進行早期干預(yù)。

對于具有發(fā)生心肌損傷高危因素的患者來說,，這種監(jiān)測更為關(guān)鍵,。這些危險因素包括：（1）人口學(xué)特征：如男性、高齡,；（2）既往合并慢性腎臟病,、心血管疾病（如高血壓,、冠狀動脈疾病,、心房纖顫）；（3）臨床表現(xiàn)：如癥狀發(fā)作至入院時間較短,、住院期間頻繁發(fā)生心動過速,、出現(xiàn)低/高血壓；（4）實驗室檢查：如白細胞計數(shù),、超敏 C 反應(yīng)蛋白,、D-二聚體升高及血紅蛋白下降。

有效的臨床評估及連續(xù)的心血管相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測也是區(qū)分 COVID-19患者出現(xiàn)心肌損傷類型的關(guān)鍵,，尤其心臟超聲出現(xiàn)局部心室壁運動改變時,，可能提示典型的急性心肌梗死。對于由冠狀動脈血栓形成引起的真正的急性心肌梗死（即Ⅰ型心肌梗死）,，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療仍是首選方案,，但對轉(zhuǎn)移困難或部分平躺困難而無法進行介入治療的患者，應(yīng)盡早考慮溶栓治療,；而由氧的供需失衡導(dǎo)致的繼發(fā)性肌鈣蛋白升高或心電圖 ST段抬高的患者（即Ⅱ型心肌梗死）,，保守治療可能是更合理的選擇。

（二）RASSi應(yīng)用的安全性

腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）是心血管系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng),，血管緊張素原在腎素 作用下生成血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）,，AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）的作用下生成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ可作用于血管緊張素受體1（AT1R）發(fā)揮其縮血管,、升壓,、促炎,、纖維化、水鈉潴留等作用,，即 ACE/AngⅡ/AT1R 軸的損傷作用,；另一方面，AngⅡ又會被 ACE2 降解為血管擴張肽（Ang1-7）,，后者通過 Mas 受體發(fā)揮抑制 RAAS 的作用,，即 ACE2/Ang1-7/Mas軸的保護作用。

由于最初提出ACE2 是SARS-Cov-2 進入細胞的受體,，考慮到心血管疾病是COVID-19患者最常見的合并癥,，并影響疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后，而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（ARB）是廣泛應(yīng)用于心血管疾病的治療藥物,，因此 ,，針對ACEI/ARB與COVID-19 是敵是友引起了廣泛討論。目前有兩種假設(shè)：

① ACEI/ARB加重COVID-19患者的病情進展,。

SARS-CoV-2通過與 ACE2結(jié)合進入細胞,，ACEI/ARB可以增加ACE2 的豐度，有助于SARS-CoV-2 結(jié)合和侵入,；

②ACEI/ARB減輕COVID-19患者的病情進展,。ACEI 減少 AngⅡ的產(chǎn)生，ARB阻斷AngⅡ與 AT1R的結(jié)合,，從而減輕肺損傷,；ACEI/ARB提高ACE2豐度，ACE2/Ang1-7/Mas 軸的激活增加,，減輕機體損傷,。

上述假設(shè)的前提條件是：ACE2是SARS-Cov-2 進入細胞的受體，ACEI/ARB可以增加ACE2的豐度,，而目前證據(jù)均不足,。僅在一些動物模型中顯示，ACEI/ARB可以上調(diào)心臟和腎臟組織中ACE2 的表達和活性,。在一些臨床觀察性研究中 ,，關(guān)于ACEI/ARB是否增加心血管病患者COVID-19的發(fā)病率和病死率也出現(xiàn)了矛盾的結(jié)論。

關(guān)于這個問題,，首項多中心隨機臨床試驗 BRACE CORONA研究,，將500例既往服用 ACEI/ARB的COVID-19患者隨機分為 ACEI/ARB繼續(xù)使用組和暫停組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間患者隨訪30 d 時的存活率,、全因死亡率及出院情況差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,。

總之，無論是理論還是循證醫(yī)學(xué)研究都表明RAASi 對人體ACE2的作用并不確定,，目前尚無證據(jù)證實 RAASi對合并心血管疾病的COVID-19患者有利或有害,，指南指導(dǎo)的藥物治療仍然是這類心血管疾病患者的基礎(chǔ)治療,，不應(yīng)盲目中斷，也不應(yīng)在無RAASi用藥史的COVID-19 患者中使用RAASi藥物來試圖預(yù)防或減輕SARS-Cov-2感染,。歐洲心臟病學(xué)會（ESC）,、歐洲高血壓學(xué)會（ESH）、美國心力衰竭學(xué)會（HFSA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）以及國際高血壓學(xué)會（ISH）等國際學(xué)術(shù)機構(gòu)也先后發(fā)表聲明稱：目前尚無臨床或科學(xué)證據(jù)支持對COVID-19患者改變或停用 ACEI/ARB類藥物,。

（三）免疫調(diào)節(jié)

細胞因子風(fēng)暴與COVID-19的嚴(yán)重程度,，是參與肺外臟器損傷的主要因素。糖皮質(zhì)激素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,，在中國被廣泛用于COVID-19患者的治療，特別是繼發(fā)性急性呼吸窘迫綜合征患者的治療,。國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的最新COVID-19 診療方案中推薦應(yīng)用全身糖皮質(zhì)激素治療,，而小劑量糖皮質(zhì)激素治療可能并不會延遲COVID-19患者的病毒清除。

如前所述,，補體通路的激活及白細胞介素-6 等細胞因子的過度釋放促進了微血栓形成,，導(dǎo)致心肌損傷。在實驗?zāi)Ｐ椭?，抑制補體通路似乎對SARS-CoV及 SARS-CoV-2 感染有治療作用,。目前，白細胞介素-6抑制劑,、補體C3阻斷劑等正在COVID-19 患者中進行臨床試驗,。既往有關(guān)他汀類藥物與流感的研究表明，他汀可以減少CD147的表達,、優(yōu)化脂筏功能,、減少內(nèi)皮細胞激活、抑制促血栓形成通路 ,、增強抗血栓作用,、參與免疫調(diào)節(jié)，提示他汀在SARS-CoV-2感染中可能發(fā)揮重要的內(nèi)皮保護作用,，而有關(guān)他汀類藥物的COVID-19臨床試驗也已開展,。

（四）抗凝治療

廣泛血栓栓塞是COVID-19患者的重要病理表現(xiàn)，也是導(dǎo)致心肌損傷的主要原因之一,，因此抗凝治療是合理的,。有回顧性研究表明預(yù)防性和治療性抗凝可能會降低COVID-19患者的死亡率，而相比于預(yù)防劑量,，治療劑量可能與更好的生存率相關(guān),。一項多平臺合作的大型前瞻性隨機對 照試驗公布了中期研究結(jié)果，該試驗對COVID-19 患者進行了預(yù)防劑量和治療劑量的低分子肝素治療,，比較了14 d內(nèi)或出院前的療效,，發(fā)現(xiàn)治療劑量的肝素可縮短中度癥狀患者臟器支持治療的持續(xù)時間,，而大出血發(fā)生率低于2%；此外,，該試驗還為我們提供了一個重要理念,，即抗凝治療的目標(biāo)不僅是預(yù)防血栓栓塞，還包括阻止器官功能障礙的發(fā)展,，最終研究結(jié)果值得期待,。目前有專家建議低風(fēng)險的無癥狀或僅有輕微癥狀的患者無需抗凝；輕癥及重癥患者可給予預(yù)防劑量肝素抗凝,，但重癥患者懷疑合并肺栓塞或外周血栓時,，給予治療劑量；中度癥狀的患者可給予治療劑量肝素抗凝,。

在另一項正在進行的大型臨床試驗中,，將已知有冠狀動脈疾病、高血壓或其他危險因素的 COVID-19患者隨機分為標(biāo)準(zhǔn)治療組和加用低劑量利伐沙班（2.5 mg,，2 次/d）的雙重抗血小板治療組,，比較全因死亡率、肌鈣蛋白變化,、出院率及機械通氣率,，以明確口服抗凝劑是否能使這些患者獲益。

（五）機械支持治療

機械通氣,、體外膜肺氧合,、主動脈內(nèi)球囊反搏、連續(xù)性腎替代治療,、血液凈化治療（血漿置換,、吸附、灌流,、血液/血漿濾過等）可用于重癥,、危重癥患者的救治。

總之,，COVID-19的高度傳播性導(dǎo)致了一場全球大流行疾病,，感染人數(shù)達到創(chuàng)紀(jì)錄水平，死亡率也遠遠超過以往與冠狀病毒相關(guān)的其他疫情,。心血管系統(tǒng)損傷在COVID-19中很常見,，往往也預(yù)示著更差的預(yù)后。目前心血管損傷的機制尚不完全明確,，需要更多的研究進一步闡明,。

針對心血管系統(tǒng)的治療需要綜合考慮諸多因素，包括 ACEI/ARB的使用,、抗凝,、免疫抑制/調(diào)節(jié)和血流動力學(xué)支持等,，相信隨著更多臨床經(jīng)驗的積累和更多相關(guān)研究的完成，COVID-19患者的治療會更完善,、更精準(zhǔn),。