近期，在轉(zhuǎn)移性胰腺癌中進行的QUILT 88研究的隊列新鮮出爐,，最新結(jié)果表明,，接受低劑量放化療、N-803和PDL1 t-haNK治療的新型免疫治療聯(lián)合方案治療后,，三線轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存期延長了一倍,！已知PDL1 t-haNK是一種新型的癌癥疫苗，它通過附著在以前與癌細胞結(jié)合的單克隆抗體上,，以介導抗體依賴性細胞毒性(ADCC),，促進癌細胞的清除。那么,，癌癥疫苗到底是何方神圣,？它又與傳統(tǒng)的新冠疫苗有何區(qū)別？今天來跟隨小編一起解開這些問題的謎底,。

癌癥疫苗的前生今世

疫苗的出現(xiàn)為預(yù)防和治療傳染病帶來了新的機會,。最早的疫苗可以追溯到1796年，當時愛德華·詹納發(fā)現(xiàn)牛痘疫苗可以預(yù)防天花感染,。隨著疫苗的發(fā)展,，它后來被用于治療更多的疾病，如癌癥,。第一個基于腫瘤細胞和腫瘤裂解物的癌癥疫苗于1980年開發(fā)出來,。20世紀90年代初，第一個人類腫瘤抗原黑色素瘤相關(guān)抗原1被鑒定出來,，開啟了將腫瘤抗原用于癌癥疫苗的新篇章,。2010年，一種以樹突狀細胞為基礎(chǔ)的疫苗成功用于治療前列腺癌,，證明了癌癥疫苗的可行性,，并在癌癥疫苗領(lǐng)域創(chuàng)造了巨大的興奮。新型冠狀病毒肺炎的暴發(fā)推動了疫苗技術(shù)的發(fā)展,，也使癌癥疫苗重新成為公眾關(guān)注的焦點,。理論上，該疫苗可以激發(fā)特異性細胞免疫和體液免疫反應(yīng),，阻止腫瘤生長,，最終消滅腫瘤細胞。目前大多數(shù)腫瘤疫苗仍處于臨床前和臨床研究階段,。需要開發(fā)更多的特異性抗原和疫苗開發(fā)平臺,。

癌癥疫苗是傳統(tǒng)疫苗嗎？

腫瘤疫苗的治療目的是通過腫瘤抗原特異性的細胞免疫應(yīng)答殺死腫瘤細胞，這使得腫瘤疫苗有別于傳統(tǒng)疫苗,。目前只有兩種fda批準的預(yù)防性疫苗用于預(yù)防病毒(乙型肝炎病毒和人乳頭瘤病毒)引起的惡性腫瘤,。此外，與使用外源抗原的傳統(tǒng)疫苗不同,，腫瘤抗原是內(nèi)源性的,，免疫原性低。腫瘤抗原往往難以引起有效的免疫應(yīng)答,。此外,，傳統(tǒng)疫苗可誘導體液免疫。

癌癥疫苗的作用機制如何,？

抗原選擇是腫瘤疫苗設(shè)計的關(guān)鍵環(huán)節(jié),。T淋巴細胞識別的腫瘤抗原是腫瘤疫苗有效性的核心理想的腫瘤疫苗抗原應(yīng)具有高度免疫原性，明確表達于所有癌細胞(而非正常細胞),，并且是癌細胞存活所必需的抗原,。

抗原提呈細胞(APCs)在腫瘤抗原誘導的免疫激活中起重要作用。樹突狀細胞是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要橋梁,。樹突狀細胞是最初的抗原提呈者,，能夠攝取抗原并交叉提呈到MHC I分子上。未成熟dc通過吞噬和微胞飲作用識別和捕獲抗原的能力很強,。

癌癥疫苗治療的障礙是什么,？

對癌癥疫苗的耐藥性來自內(nèi)在因素，包括支持腫瘤免疫控制的信號通路突變,、腫瘤抗原表達下調(diào)或丟失,、抗原處理途徑改變或HLA表達丟失。以上均可能導致T細胞對腫瘤細胞識別能力下降,。腫瘤抗原的耗竭是一種潛在的免疫逃逸機制,，尤其是對于抗原耗竭不能決定腫瘤細胞存活的腫瘤細胞。

腫瘤疫苗的外源性耐藥可能是由免疫微環(huán)境中的免疫抑制細胞引起的,，包括髓源性抑制細胞(MDSCs),、腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)、T調(diào)節(jié)細胞(Tregs),、腫瘤N2中性粒細胞和腫瘤相關(guān)成纖維細胞(CAFs),。免疫抑制性細胞通過上調(diào)免疫抑制性受體的表達和分泌免疫抑制性細胞因子干擾T細胞的活化和增殖。此外,，免疫抑制細胞可抑制DC功能,，促進腫瘤耐藥。

癌癥疫苗的類型有哪些,？

癌癥疫苗可分為四類:細胞疫苗,、肽疫苗、病毒疫苗和核酸疫苗。細胞疫苗是癌癥疫苗最初的形式,。以細胞為基礎(chǔ)的癌癥疫苗通常由全細胞或細胞片段制備,，幾乎包含腫瘤抗原，從而誘導更廣泛的抗原免疫應(yīng)答,。DC疫苗是細胞疫苗的重要分支,。基于DC的個體化新抗原腫瘤疫苗在臨床中顯示出良好的抗腫瘤效果,。然而，繁瑣的工藝和昂貴的成本限制了DC疫苗的發(fā)展,。病毒具有天然的免疫原性,，其遺傳物質(zhì)可被改造成含有編碼腫瘤抗原的序列。腺病毒等多種重組病毒可作為載體感染免疫細胞,。工程病毒疫苗可將腫瘤抗原大量提呈到免疫系統(tǒng)中,，產(chǎn)生抗腫瘤免疫。此外,，還可使用溶瘤病毒作為載體,。除提供腫瘤抗原外，病毒本身還可以溶解腫瘤,，釋放腫瘤抗原,，進一步提高疫苗的有效性，產(chǎn)生長期的免疫記憶,。然而,，基于病毒載體的疫苗生產(chǎn)工藝復(fù)雜。

基于癌癥疫苗臨床應(yīng)用有哪些,？

近年來,，以細胞為基礎(chǔ)的腫瘤疫苗的臨床試驗主要包括兩類:工程化腫瘤細胞疫苗和DC疫苗。一種工程腫瘤細胞疫苗的代表是GVAX疫苗,，該疫苗通過GM-CSF的表達,，通過調(diào)節(jié)DCs、NK細胞等多種免疫細胞的活性,，提高抗腫瘤效果,。在臨床試驗中，其有效性已在不同的癌癥中得到證實,。目前,，GVAX疫苗正在與其他藥物聯(lián)合進行臨床試驗，以進一步提高抗腫瘤效果,。GVAX聯(lián)合CRS-207,、PD-1或Urelumab的臨床試驗正在進行中。腫瘤疫苗與ICs阻斷劑的聯(lián)合應(yīng)用已成為治療腫瘤的有效策略。PD-1/CTLA-4與GVAX疫苗聯(lián)合應(yīng)用后,，CD8/Treg比值和IFN-γ - tnf -α CD8腫瘤浸潤淋巴細胞顯著升高,。此外，將整個癌細胞修飾為腫瘤干細胞樣細胞的基因修飾也被應(yīng)用于全癌細胞疫苗中,。AGI-101H是一種基因修飾的黑色素瘤干細胞樣疫苗,，已被證明可以治療黑色素瘤患者。在兩項2期研究中,，黑色素瘤患者似乎從AGI-101H治療中獲益,。接種疫苗提高了它們的長期存活率。

DC疫苗的臨床試驗已顯示出許多積極的結(jié)果,。例如,，一項對腫瘤裂解物、負載顆粒的樹突狀細胞疫苗進行的ⅱb期試驗表明,，在治療黑色素瘤的每次治療分析中,，與疫苗組(62.9%)相比，安慰劑組(34.8%)的無病生存率顯著增加,。此外,，DC疫苗目前被認為是突破膠質(zhì)瘤治療瓶頸的有效途徑之一。一項評估DC疫苗對膠質(zhì)母細胞瘤有效性的III期臨床試驗已經(jīng)顯示出有前景的結(jié)果,。

基于病毒的癌癥疫苗已被用于抗腫瘤,，特別是腺相關(guān)病毒。在臨床前和臨床試驗中,，提供taa或攜帶免疫刺激基因的基于腺病毒的疫苗已顯示出誘導強大的抗腫瘤免疫,。VRP-HER2是一種編碼HER2的基于病毒載體的疫苗，在臨床前和臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結(jié)果,。VRP-HER2疫苗接種后,，hHER2 +乳腺癌小鼠模型顯示腫瘤進展得到改善。臨床試驗也發(fā)現(xiàn)VRP-HER2對乳腺癌有類似的益處,?；颊邿o進展時間的延長與her2特異性免疫反應(yīng)密切相關(guān)。Nadofaragene firadenovec是一種編碼人IFN-α的非復(fù)制型腺病毒載體疫苗,，在非肌層浸潤性膀胱癌的治療中顯示出良好的潛力,。臨床試驗檢驗了Nadofaragene firadenovec對bcg無效的非肌層浸潤性膀胱癌的有效性，結(jié)果顯示53.4%的患者在第一劑給藥后達到完全緩解,。

同時表達抗ctla4抗體和GM-CSF的溶瘤病毒疫苗BT-001值得重點研究,。它已經(jīng)進行了臨床試驗。另一種名為T-VEC的溶瘤病毒疫苗被用于一項2期研究,。IIIB-IVM1a期患者的客觀/完全緩解率為32%/18%,，總體人群為28%/14%(112例參與者),。T-VEC激活全身免疫活性，改變腫瘤微環(huán)境,，可能增強其他免疫治療藥物聯(lián)合治療的效果,。

目前，多種基于多肽的癌癥疫苗已被用于治療多種癌癥,，包括肺癌,、黑色素瘤、胰腺癌,、食管癌,、頭頸部鱗狀細胞癌。臨床試驗中的基于肽的癌癥疫苗通常包含多個靶點或表位,，以激活識別不同靶點的T細胞,，從而最大限度地減少因抗原丟失導致的腫瘤免疫逃逸。IMU-131是一種通過HER2胞外區(qū)B細胞表位與白喉毒素融合的多肽,。一項已發(fā)表的ⅰ期臨床試驗結(jié)果顯示，IMU-131可誘導her2特異性抗體和細胞應(yīng)答,。另一種靶向HER2的多肽疫苗NeuVax是進入3期臨床試驗的癌癥疫苗之一,。不幸的是，最近公布的一項III期臨床試驗結(jié)果表明,，單獨使用NeuVax對乳腺癌沒有顯著效果,。

DSP-788是波士頓生物醫(yī)學公司開發(fā)的另一種癌癥多肽疫苗。DSP-7888含有誘導腎母細胞瘤基因1 (WT1)特異性ctl和輔助T細胞的多肽,。因此,，它可以合乎邏輯地攻擊各種血液系統(tǒng)腫瘤和實體腫瘤中表達wt1的癌細胞。DSP-7888在復(fù)發(fā)或晚期惡性腫瘤患者中耐受性良好,，且無劑量限制性毒性,。目前已有3項I/II期臨床試驗評價了DSP-7888單藥治療的安全性和有效性，臨床數(shù)據(jù)尚未發(fā)表,。SurVaxM是另一種很有前景的抗膠質(zhì)母細胞瘤肽疫苗,，可顯著延長膠質(zhì)母細胞瘤患者的生存期。此外,，新抗原個性化疫苗是近年來的研究熱點,。

在過去的十年中，多種DNA癌癥疫苗進行了臨床前和臨床研究,。然而,，只有少數(shù)臨床試驗發(fā)表了結(jié)果。臨床試驗中的大多數(shù)DNA疫苗最初都是基于taa,。這一趨勢已經(jīng)改變,，DNA疫苗以編碼新抗原的個性化疫苗為主,。DNA疫苗主要用于宮頸癌的研究。VGX-3100是一種針對HPV的DNA疫苗,，目前正在兩項III期臨床試驗中評估其安全性和有效性,。VGX-3100是繼新型冠狀病毒(COVID-19)疫苗“ZycoV-D”之后，世界上第一個有望上市的DNA藥物,。

GX-188E是另一種融合多個表位的宮頸癌DNA疫苗,。GX-188E具有特異性靶向激活樹突狀細胞的能力。在一項GX-188E治療宮頸癌的II期試驗中,，52例接受GX-188E治療的患者中,，67%在36周后病變縮小。GX-188E聯(lián)合治療的臨床試驗顯示出良好的應(yīng)用前景,。GX-188E聯(lián)合PD-1抗體Pembrolizumab治療晚期宮頸癌顯示出顯著的總反應(yīng)率為42%,。與單獨使用帕博利珠單抗相比，治療效果明顯提高,。此外,，針對多發(fā)性骨髓瘤的個性化DNA疫苗的I期臨床試驗結(jié)果令人鼓舞。中位隨訪85.6個月后,，總生存率為64%,。DNA癌癥疫苗在治療多發(fā)性前列腺癌和乳腺癌的初步臨床試驗中也顯示出安全性和耐受性。

幾種基于IVT mRNA的腫瘤疫苗在臨床試驗中顯示出良好的效果,。mRNA疫苗已被用于治療侵襲性和轉(zhuǎn)移性實體瘤,，如結(jié)直腸癌、黑色素瘤和非小細胞肺癌,。mRNA編碼的抗原可分為3類:免疫刺激劑,、TAAs和腫瘤新抗原。編碼免疫刺激物的mRNA疫苗多為原位癌疫苗,。免疫刺激劑不是編碼抗原,，而是通過瘤內(nèi)注射誘導腫瘤細胞死亡并釋放腫瘤抗原。免疫刺激劑常與其他疫苗或免疫療法一起使用,。

TriMix mRNA由三個mRNA組成,，分別編碼CD70、CD40L和組成型TLR4,。最近發(fā)表的兩項II期臨床試驗表明,，TriMix和腫瘤相關(guān)抗原mRNA疫苗在ⅲ期或ⅳ期黑色素瘤患者中產(chǎn)生了強烈的CD8 T細胞應(yīng)答，顯示出良好的腫瘤應(yīng)答率,。免疫刺激劑mRNA疫苗的另一代表是mRNA-252,。mRNA-252，由Moderna開發(fā)用于治療淋巴瘤,。此外,，編碼多種taa的mRNA疫苗混合物已在數(shù)項臨床試驗中用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤,。

編碼新抗原的mRNA疫苗已成為個體化疫苗的領(lǐng)導者。個性化mRNA癌癥疫苗的安全性和耐受性已在臨床試驗中得到證實,。例如,，Moderna開發(fā)了mRNA-4157，這是一種包裹在LNPs中的個體化新抗原癌癥疫苗,，可編碼多達34個新抗原,。mRNA-4157單獨或聯(lián)合帕博利珠單抗在不可切除實體瘤患者的ⅰ期試驗中顯示出良好的抗腫瘤療效。此外,，BNT122是BioNTech基于mRNA個性化癌癥疫苗平臺開發(fā)的新抗原癌癥疫苗,。BNT122編碼多達20種患者特異性新抗原。之前的1a/1b期試驗評估了BNT122單藥治療或聯(lián)合抗pd - l1抗體Atezolizumab治療實體瘤患者的效果,。實驗數(shù)據(jù)表明BNT122在臨床中誘導了新抗原特異性T細胞反應(yīng)和客觀反應(yīng),。

總結(jié)和期望

癌癥疫苗的研發(fā)是治療實體瘤的重要突破。隨著對免疫機制的深入了解和測序技術(shù)的發(fā)展,，個體化的腫瘤疫苗有望快速發(fā)展,。然而，消除表達特定新抗原的腫瘤細胞會導致腫瘤細胞在沒有新抗原的情況下生長,。針對單一疫苗中的多個新抗原可能是減少免疫逃逸,、有效清除腫瘤的一個方向。目前只有少數(shù)新抗原能夠誘導有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答,，因此高效的新抗原需要進一步預(yù)測和鑒定。

此外,，癌癥疫苗的治療性試驗對象主要是傳統(tǒng)治療方法失敗并進展的腫瘤患者,。理論上，腫瘤疫苗療法更適合免疫系統(tǒng)完整,、腫瘤負荷較小,、復(fù)發(fā)風險較大的患者。因此,，未來癌癥疫苗的臨床試驗應(yīng)充分考慮患者的免疫系統(tǒng)功能和腫瘤負荷,。所以，未來在識別新抗原,、開發(fā)聯(lián)合治療,、優(yōu)化疫苗平臺等方面仍有許多工作要做。