走路,、吃飯,、思考……人的肌肉、新陳代謝和神經(jīng)物質(zhì)傳遞等一切功能的行使,，都要?dú)w功于一種微小但非常強(qiáng)大的分子：mRNA,。想必你最近已聽(tīng)說(shuō)過(guò)很多次了。

在新冠大流行中,，世界首批面世的疫苗是基于mRNA技術(shù)開(kāi)發(fā)的,，而采用這種工藝的疫苗此前從未授權(quán)在人類(lèi)中使用過(guò)。mRNA疫苗一經(jīng)推出,，全世界各大媒體爭(zhēng)相報(bào)道,，但這種關(guān)注在某種意義上掩蓋了此種技術(shù)更廣泛的醫(yī)學(xué)意義。

要了解這種意義,，我們需要首先了解mRNA疫苗的工作原理,。以新冠疫苗為例，mRNA疫苗通過(guò)將取自新冠病毒基因組的RNA序列注射到人體,，跳過(guò)實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)蛋白質(zhì)的過(guò)程,，直接在人體內(nèi)產(chǎn)生所需的病毒蛋白，刺激免疫反應(yīng),，阻止新冠感染,。通常來(lái)說(shuō)，mRNA疫苗發(fā)揮作用的步驟為：將含有編碼抗原蛋白的mRNA注射到人體內(nèi),、mRNA進(jìn)入細(xì)胞,、翻譯抗原蛋白、抗原蛋白被呈遞至細(xì)胞表面或被分泌到細(xì)胞外引發(fā)免疫反應(yīng),。

mRNA疫苗作用機(jī)制,，wiki

與傳統(tǒng)疫苗相比，mRNA疫苗有很多優(yōu)勢(shì),。2018年,，來(lái)自美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)部的研究人員在一篇發(fā)表在《自然》（Nature）上的文章中對(duì)此進(jìn)行了細(xì)致總結(jié)。首先,，安全性：由于mRNA是非感染性,、非整合性的,，不存在潛在的感染或插入突變風(fēng)險(xiǎn)。此外,，mRNA可被正常細(xì)胞代謝過(guò)程降解,，其體內(nèi)半衰期可通過(guò)使用各種修飾和遞送方法進(jìn)行調(diào)節(jié)。mRNA固有的免疫原性可以調(diào)低,，來(lái)進(jìn)一步提高安全性,。其次，療效：各種修飾使mRNA更加穩(wěn)定,，可高度平移,。通過(guò)將mRNA配制成載體分子，可以實(shí)現(xiàn)高效的體內(nèi)遞送,，使其在細(xì)胞質(zhì)中快速吸收和表達(dá),。mRNA是最小的遺傳載體，因此,，可以避免抗載體免疫,，并且可以重復(fù)接種。最后,，生產(chǎn)：mRNA疫苗具有快速,、廉價(jià)和可規(guī)模化生產(chǎn)的潛力,，主要是由于體外轉(zhuǎn)錄反應(yīng)的高產(chǎn)率,。

也就是說(shuō)，除了不含任何真實(shí)病毒的部分,，mRNA疫苗還具有高度的靈活性,，并且開(kāi)發(fā)和制造速度相對(duì)較快。更強(qiáng)的靈活性意味著,，與傳統(tǒng)的疫苗平臺(tái)不同,，科學(xué)家可以相對(duì)容易和快速地調(diào)整制造過(guò)程。因此,，當(dāng)病毒發(fā)生變異使有效性降低時(shí),，實(shí)驗(yàn)室可以迅速通過(guò)變異病毒RNA制備出一條新的mRNA鏈。如果未來(lái)發(fā)生比新冠更具殺傷力的流行病,，那么就有希望通過(guò)這種技術(shù)在幾周內(nèi)生產(chǎn)出相應(yīng)疫苗,。

在過(guò)去的十年里，重大的技術(shù)創(chuàng)新和研究投資使mRNA成為疫苗開(kāi)發(fā)和蛋白質(zhì)替代療法領(lǐng)域內(nèi)一種有前途的治療工具,。幾十年來(lái)，科學(xué)家們一直在試驗(yàn)這種技術(shù),，并在一些疾病中進(jìn)行了早期臨床試驗(yàn),，包括狂犬病,、寨卡病毒和巨細(xì)胞病毒（CMV）。毫無(wú)疑問(wèn),，期間克服了許多困難,，包括有限的免疫反應(yīng)、意外炎癥和mRNA的不穩(wěn)定性等,。

例如,，在遇到不穩(wěn)定性問(wèn)題時(shí)，科學(xué)家通過(guò)將脆弱的mRNA鏈封閉在脂質(zhì)納米粒子中解決了這一問(wèn)題,。一個(gè)微小的脂肪外層,，可在注射后足夠長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保護(hù)mRNA，使其能夠向細(xì)胞傳遞信息,。但脂肪外殼對(duì)溫度很敏感,，這就是為什么mRNA疫苗儲(chǔ)存條件苛刻，需要在-20℃或-80℃儲(chǔ)存,。

mRNA疫苗的主要遞送方法

mRNA vaccines — a new era in vaccinology.https:///10.1038/nrd.2017.243

所以,，新冠mRNA疫苗并不是在1年左右的時(shí)間里創(chuàng)造出來(lái)的，而是幾十年基礎(chǔ)科學(xué)研究的結(jié)果,。人體所有的事情都是用蛋白質(zhì)來(lái)完成的,，包括指甲生長(zhǎng)、形成指紋和聲音,，而mRNA是攜帶蛋白質(zhì)生產(chǎn)指令的強(qiáng)大工具,。在遇到新冠之前，除了利用mRNA技術(shù)對(duì)抗病毒感染（包括HIV）外,，科學(xué)家們也在試圖用它來(lái)對(duì)抗包括癌癥在內(nèi)的許多其他疾病,。

許多從事這一領(lǐng)域工作的科學(xué)家認(rèn)為個(gè)性化免疫療法治療癌癥大有可為。由于癌癥是高度多樣化的復(fù)雜疾病,，在每個(gè)病例中的表現(xiàn)都不一樣,，因此科學(xué)家們一直在努力尋找更有效的個(gè)性化治療方法——例如，通過(guò)使用癌癥患者腫瘤的DNA制成的mRNA來(lái)定制抗腫瘤疫苗,。

早期的臨床結(jié)果證明了該技術(shù)的前景,。首次在黑色素瘤人類(lèi)患者中應(yīng)用這一概念后，德國(guó)BioNTech的研究人員在2017年曾報(bào)告說(shuō),，13名晚期黑色素瘤患者接受了根據(jù)基因特征量身定制的個(gè)性化免疫療法后,，所有患者都出現(xiàn)了針對(duì)多種疫苗新表位的T細(xì)胞反應(yīng)。疫苗誘導(dǎo)的T細(xì)胞浸潤(rùn)和新表位對(duì)自體腫瘤細(xì)胞的特異性殺傷在兩名患者接種后切除的轉(zhuǎn)移瘤中顯示出來(lái),。疫苗接種開(kāi)始后,，轉(zhuǎn)移事件的累積發(fā)生率高度顯著降低，從而獲得了持續(xù)的無(wú)進(jìn)展生存期,。

https:///10.1038/nature23003

美國(guó)Moderna公司也在該領(lǐng)域走在世界前列,。2020年11月,，Moderna官網(wǎng)公布了抗腫瘤疫苗mRNA-4157與pembrolizumab組合的1期劑量擴(kuò)展隊(duì)列中期數(shù)據(jù)，指出其聯(lián)合用藥能夠縮小多種晚期實(shí)體腫瘤病灶,。在10例HPV（-）的頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者中,，總緩解率為50％，4名患者疾病穩(wěn)定,，疾病控制率可達(dá)90%,。且mRNA-4157的耐受性良好，不良事件通常是低級(jí)且可逆的,。據(jù)此,，Moderna決定擴(kuò)大當(dāng)前隊(duì)列的規(guī)模。

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同時(shí),，該公司還在嘗試用mRNA技術(shù)修復(fù)受損的冠狀動(dòng)脈血管,。目前公布的I期臨床試驗(yàn)表明，mRNA技術(shù)可成功刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）,，促進(jìn)血管生長(zhǎng),。

其他科學(xué)家也正在研究mRNA療法，以對(duì)抗其他疾病,，包括囊性纖維化,、肌肉萎縮癥、骨關(guān)節(jié)炎,、阿爾茨海默癥和帕金森病以及自身免疫性疾病,。

目前，mRNA疫苗正在基礎(chǔ)和臨床研究中突飛猛進(jìn),。僅在過(guò)去的兩年中,，就見(jiàn)證了數(shù)十個(gè)臨床前和臨床報(bào)告的發(fā)布，并顯示出可期前景,。未來(lái)重要的研究方向?qū)⑹潜容^和闡明由各種mRNA疫苗平臺(tái)激活的免疫途徑,，以這些機(jī)制為基礎(chǔ)改進(jìn)當(dāng)前方法，并針對(duì)其他疾病靶標(biāo)開(kāi)展新的臨床試驗(yàn),。

來(lái)源：梅斯醫(yī)學(xué)綜合報(bào)道

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